angiogenese als therapeutisch doeldit
angiogenese kan een doel zijn voor de bestrijding van ziekten zoals hartaandoeningen die gekenmerkt worden door een slechte vascularisatie of een abnormale vasculatuur. Toepassing van specifieke verbindingen die de vorming van nieuwe bloedvaten in het lichaam kunnen remmen of induceren, kan dergelijke ziekten helpen bestrijden. De aanwezigheid van bloedvaten waar er geen zou moeten zijn, kan de mechanische eigenschappen van een weefsel beïnvloeden, waardoor de kans op falen toeneemt. De afwezigheid van bloedvaten in een herstellend of anderszins metabolisch actief weefsel kan herstel of andere essentiële functies remmen. Verschillende ziekten, zoals ischemische chronische wonden, zijn het gevolg van falen of onvoldoende bloedvatvorming en kunnen worden behandeld door een lokale uitzetting van bloedvaten, waardoor nieuwe voedingsstoffen naar de site, waardoor reparatie. Andere ziekten, zoals leeftijdsgebonden maculadegeneratie, kunnen worden veroorzaakt door een lokale uitbreiding van bloedvaten, interfereren met normale fysiologische processen.
de moderne klinische toepassing van het principe van angiogenese kan worden onderverdeeld in twee hoofdgebieden: anti-angiogene therapieën, waarmee angiogeen onderzoek begon, en pro-angiogene therapieën. Terwijl anti-angiogenic therapieën worden aangewend om kanker en malignancies te bestrijden, die een overvloed van zuurstof en voedingsstoffen vereisen om te verspreiden, worden pro-angiogenic therapieën onderzocht als opties om hart-en vaatziekten, de belangrijkste doodsoorzaak in de westerse wereld te behandelen. Een van de eerste toepassingen van pro-angiogenic methodes in mensen was een Duitse proef gebruikend fibroblastgroeifactor 1 (FGF-1) voor de behandeling van coronaire hartziekte.
wat het werkingsmechanisme betreft, kunnen pro-angiogene methoden worden onderscheiden in drie hoofdcategorieën: gentherapie, gericht op genen die van belang zijn voor amplificatie of remming; eiwitvervangingstherapie, die voornamelijk angiogene groeifactoren manipuleert zoals FGF-1 of vasculaire endotheliale groeifactor, VEGF; en celgebaseerde therapieën, waarbij specifieke celtypen worden geïmplanteerd.
Er zijn nog steeds ernstige, onopgeloste problemen in verband met gentherapie. De moeilijkheden omvatten efficiënte integratie van de therapeutische genen in het genoom van doelcellen, die het risico van een ongewenste immune reactie, potentiële giftigheid, immunogeniciteit, ontstekingsreacties, en oncogenese met betrekking tot de virale vectoren verminderen die in het implanteren van genen en de zuivere ingewikkeldheid van de genetische basis van angiogenese worden gebruikt. De meest voorkomende aandoeningen bij mensen, zoals hart-en vaatziekten, hoge bloeddruk, diabetes en de ziekte van Alzheimer, worden het meest waarschijnlijk veroorzaakt door de gecombineerde effecten van variaties in vele genen, en, dus, het injecteren van een enkel gen kan niet significant gunstig in dergelijke ziekten.
daarentegen maakt pro-angiogene eiwittherapie gebruik van welomschreven, nauwkeurig gestructureerde eiwitten, met vooraf gedefinieerde optimale doses van het individuele eiwit voor ziektetoestanden en met bekende biologische effecten. Aan de andere kant, een obstakel van eiwittherapie is de wijze van levering. De mondelinge, intraveneuze, intra-arterial, of intramusculaire routes van eiwittoediening zijn niet altijd zo efficiënt, aangezien de therapeutische proteã ne kan worden gemetaboliseerd of alvorens het het doelweefsel kan ingaan. De op cellen gebaseerde pro-angiogenic therapieën zijn nog vroege stadia van onderzoek, met vele open vragen betreffende beste celtypes en te gebruiken dosering.
Tumor angiogenesisEdit
kankercellen zijn cellen die hun vermogen om op een gecontroleerde manier te delen hebben verloren. Een kwaadaardige tumor bestaat uit een populatie van snel delende en groeiende kankercellen die geleidelijk mutaties opbouwt. Tumoren hebben echter een speciale bloedtoevoer nodig om de zuurstof en andere essentiële voedingsstoffen te leveren die ze nodig hebben om verder te groeien dan een bepaalde grootte (over het algemeen 1-2 mm3).
tumoren induceren bloedvatgroei (angiogenese) door verschillende groeifactoren (bijv. VEGF) en eiwitten af te scheiden. De de groeifactoren zoals bFGF en VEGF kunnen capillaire groei in de tumor veroorzaken, die sommige onderzoekers levering vereiste voedingsstoffen vermoeden, die voor tumoruitbreiding toestaan. In tegenstelling tot normale bloedvaten, tumor bloedvaten verwijd met een onregelmatige vorm. Andere artsen geloven angiogenese echt dient als afvalweg, het wegnemen van de biologische eindproducten afgescheiden door snel delen van kankercellen. In beide gevallen, is de angiogenese een noodzakelijke en vereiste stap voor overgang van een kleine onschadelijke cluster van cellen, vaak gezegd om over de grootte van de metaalbal aan het eind van een bal-punt pen, aan een grote tumor te zijn. De angiogenese wordt ook vereist voor de verspreiding van een tumor, of metastase. De enige kankercellen kunnen van een gevestigde stevige tumor breken, het bloedvat ingaan, en naar een verre plaats worden gedragen, waar zij kunnen implanteren en de groei van een secundaire tumor beginnen. Het bewijs suggereert nu dat het bloedvat in een bepaalde vaste tumor in feite mozaïekvaten kan zijn, samengesteld uit endotheelcellen en tumorcellen. Deze mosaicity staat voor substantieel het vergieten van tumorcellen in de vasculature toe, misschien bijdragend tot het verschijnen van het doorgeven van tumorcellen in het perifere bloed van patiënten met malignancies. De daaropvolgende groei van dergelijke metastasen zal ook een toevoer van nutriënten en zuurstof en een afvalverwijderingsroute vereisen.
endotheelcellen worden lang beschouwd als genetisch stabieler dan kankercellen. Deze genomic stabiliteit verleent een voordeel aan het richten van endothelial cellen gebruikend antiangiogenic therapie, in vergelijking met chemotherapie gericht op kankercellen, die snel muteren en drugweerstand tegen behandeling verwerven. Om deze reden, worden de endothelial cellen verondersteld om een ideaal doel voor therapie te zijn die tegen hen wordt gericht.
vorming van tumorbloedvatendit
het mechanisme van bloedvatvorming door angiogenese wordt geïnitieerd door de spontane deling van tumorcellen als gevolg van een mutatie. De Angiogenic stimulators worden dan vrijgegeven door de tumorcellen. Deze reizen dan naar reeds gevestigde, nabijgelegen bloedvaten en activeert hun endotheelcelreceptoren. Dit veroorzaakt een versie van proteolytische enzymen uit de vasculatuur. Deze enzymen richten zich op een bepaald punt op het bloedvat en veroorzaken een porie te vormen. Dit is het punt waar het nieuwe bloedvat zal groeien. De reden waarom tumorcellen een bloedtoevoer nodig hebben is omdat ze niet meer dan 2-3 millimeter in diameter kunnen groeien zonder een vastgestelde bloedtoevoer die gelijk is aan ongeveer 50-100 cellen.
angiogenese voor cardiovasculaire ziektedit
angiogenese vertegenwoordigt een uitstekend therapeutisch doel voor de behandeling van cardiovasculaire aandoeningen. Het is een krachtig, fysiologisch proces dat ten grondslag ligt aan de natuurlijke manier waarop ons lichaam reageert op een verminderde bloedtoevoer naar vitale organen, namelijk de productie van nieuwe collaterale vaten om de ischemische belediging te overwinnen. Een groot aantal preklinische studies is uitgevoerd met eiwit -, gen-en celgebaseerde therapieën in diermodellen van cardiale ischemie, evenals modellen van perifere arterieziekte. Reproduceerbare en geloofwaardige successen in deze vroege dierstudies leidden tot groot enthousiasme dat deze nieuwe therapeutische aanpak snel kon worden vertaald naar een klinisch voordeel voor miljoenen patiënten in de westerse wereld die lijden aan deze aandoeningen. Een decennium van klinisch testen zowel gen-als eiwit-gebaseerde therapieën ontworpen om angiogenese in onderperfused weefsels en organen te stimuleren, Echter, heeft geleid van één teleurstelling aan een andere. Hoewel al deze preclinical uitlezingen, die grote belofte voor de overgang van angiogenesetherapie van dieren aan mensen boden, op één of andere manier waren, opgenomen in vroege stadium klinische proeven, heeft FDA, tot op heden (2007), erop aangedrongen dat het primaire eindpunt voor goedkeuring van een angiogenic agent een verbetering in oefeningsprestaties van behandelde patiënten moet zijn.
deze mislukkingen suggereerden dat dit ofwel de verkeerde moleculaire doelwitten zijn om neovascularisatie te induceren, dat ze alleen effectief kunnen worden gebruikt als ze correct zijn geformuleerd en toegediend, of dat hun presentatie in de context van de totale cellulaire micro-omgeving een vitale rol kan spelen in hun nut. Het kan noodzakelijk zijn om deze proteã nen op een manier te presenteren die natuurlijke signalerende gebeurtenissen, met inbegrip van de concentratie, ruimtelijke en tijdelijke profielen, en hun gelijktijdige of opeenvolgende presentatie met andere aangewezen factoren nabootst.
ExerciseEdit
angiogenese wordt over het algemeen geassocieerd met aërobe oefening en uithoudingsvermogen oefening. Terwijl arteriogenesis netwerkveranderingen veroorzaakt die voor een grote verhoging van de hoeveelheid totale stroom in een netwerk toestaan, veroorzaakt de angiogenese veranderingen die voor grotere voedende levering over een lange periode van tijd toestaan. Haarvaten zijn ontworpen om maximale nutriëntenafgifteefficiëntie te bieden, zodat een toename van het aantal haarvaten het netwerk in staat stelt om meer nutriënten in dezelfde hoeveelheid tijd te leveren. Een groter aantal haarvaten zorgt ook voor een grotere uitwisseling van zuurstof in het netwerk. Dit is van vitaal belang voor duurtraining, omdat het een persoon in staat stelt om te blijven trainen voor een langere periode van tijd. Nochtans, suggereert geen experimenteel bewijsmateriaal dat verhoogde capillariteit in uithoudingsvermogen oefening wordt vereist om de maximale zuurstoflevering te verhogen.
Maculadegeneratiedit
overexpressie van VEGF veroorzaakt een verhoogde permeabiliteit in bloedvaten naast het stimuleren van angiogenese. Bij natte maculadegeneratie veroorzaakt VEGF proliferatie van haarvaten in het netvlies. Aangezien de verhoging van angiogenese ook oedeem veroorzaakt, lekken bloed en andere retinale vloeistoffen in het netvlies, veroorzakend verlies van visie. Anti-angiogenic drugs gericht op de VEGF wegen worden nu met succes gebruikt om dit type van macula degeneratie
Weefselmanipulatieconstructies te behandelen edit
angiogenese van vaten van het gastheerlichaam in een geïmplanteerde weefselmanipulatieconstructies is essentieel. Een succesvolle integratie is vaak afhankelijk van een grondige vascularisatie van de constructie omdat het zuurstof en voedingsstoffen levert en necrose in de centrale gebieden van het implantaat voorkomt. Van PDGF is aangetoond dat het de vascularisatie in collageen-glycosaminoglycaansteigers stabiliseert.