wat elke arts moet weten over auto-immune hemolytische anemie:
auto-immune hemolytische anemie (AIHA) is een zeldzame aandoening met een incidentie van 0,8 per 100.000 per jaar en een prevalentie van 17 per 100.000. De mediane leeftijd bij presentatie is in het midden van de jaren 50 en 60% van de patiënten zijn vrouwen.
primaire AIHA komt minder vaak voor dan secundaire AIHA en kan worden geïnduceerd door “warme” of “koude” auto-antilichamen.
bij secundaire AIHA is de diagnose en behandeling van de onderliggende ziekte essentieel voor een succesvolle behandeling van de hemolyse.
Evans syndroom wordt gedefinieerd door de aanwezigheid van meer dan twee immuungemedieerde cytopenieën, vaker anemie en trombocytopenie; deze kunnen gelijktijdig of opeenvolgend optreden. De mediane leeftijd bij presentatie en geslachtsverdeling van het Evans-syndroom bij volwassenen is vergelijkbaar met AIHA.
Dit hoofdstuk zal voornamelijk gericht zijn op warme AIHA. Er zijn geen gepubliceerde richtlijnen voor AIHA en er zijn geen gerandomiseerde gecontroleerde studies of gestandaardiseerde responscriteria om een geschikte therapie te definiëren. Dit maakt aanbevelingen voor de behandeling moeilijk.
welke kenmerken van de presentatie zullen mij leiden naar mogelijke oorzaken en volgende behandelingsstappen:
afhankelijk van de scherpte of ernst van de hemolyse kunnen patiënten variëren van in wezen asymptomatisch tot ernstig gehandicapt zijn. Het niveau van nood moet het tempo van de behandeling bepalen. Patiënten met AIHA vertonen meestal acute kortademigheid, dyspnoe bij inspanning, hartkloppingen, duizeligheid, progressieve zwakte of vermoeidheid. Bij lichamelijk onderzoek, conjunctivale, buccale en / of nagelbed bleekheid kan worden gezien, afhankelijk van de mate van bloedarmoede. Af en toe kan conjunctivale of gegeneraliseerde icterus worden gezien. Patiënten zijn meestal tachycardie, tachypneic, en kunnen hypotensief zijn. De milt kan matig vergroot zijn.
bij patiënten met Evans-syndroom die gelijktijdig trombocytopenie vertonen, kunnen abnormale bloedingen of blauwe plekken worden waargenomen. In 30% van de gevallen van het Evans-syndroom kan trombocytopenie voorafgaan aan AIHA, en in 10% kan AIHA voorafgaan aan trombocytopenie. In 50% van de gevallen, Evans syndroom is secundair aan lupus, antifosfolipidensyndroom, Sjögren ‘ s syndroom, CVID( common variable immunodeficiency), immunoglobuline (Ig) een deficiëntie, lymfomen, CLL, MGUS (monoklonale gammopathie van Onbepaalde betekenis), of hepatitis C-infectie.
welke laboratoriumonderzoeken moet u bestellen om de diagnose te helpen Stellen en hoe moet u de resultaten interpreteren?
de eerste stap is het bevestigen van de aanwezigheid van bloedarmoede en hemolyse, wat kan worden bereikt door het controleren van een volledig bloedbeeld, reticulocytentelling, LDH (lactaatdehydrogenase niveau), bilirubine (totaal en direct, de meeste laboratoria bieden geen indirecte bilirubine niveaus) en haptoglobine. Een diagnose van hemolytische anemie wordt gesuggereerd door een combinatie van verhoogde LDH en niet-detecteerbare haptoglobine niveaus (90% specifiek voor hemolyse), in de context van een laag hemoglobinegehalte. Het aantal reticulocyten is gewoonlijk verhoogd, en een verhoogd MCV (gemiddeld corpusculair volume) (groter dan 100 fl) kan worden gezien, als gevolg van de grotere grootte van reticulocyten in vergelijking met rijpe rode bloedcellen.
het evalueren van een perifeer bloeduitstrijkje is nuttig; AIHA wordt gesuggereerd door de aanwezigheid van microsferocyten (figuur 1), die kleiner zijn dan normale RBC ‘ s en de centrale bleekheid missen. Andere kenmerkende bevindingen op het uitstrijkje omvatten polychromasia, macrocytose, en kernachtige rode bloedcellen.
zodra een diagnose van hemolyse is gesteld, moet een directe Coombs-test (ook bekend als directe antilichaamtest of dat) de diagnose van AIHA bevestigen. De directe Coombs-test wordt gerapporteerd als IgG+, C3 + of IgG / C3+. IgG + Coombs wordt geassocieerd met warme IgG autoantilichamen. IgG / C3 + wordt gezien met warme IgG autoantibodies die aanvulling kunnen bevestigen. Als Coombs alleen C3+ is, moet een koude agglutinine worden gezocht, omdat dit kan wijzen op een koude agglutinineziekte. Indirecte Coombs test is meestal niet nodig in de work-up.
als een patiënt zich presenteert met Evans-syndroom met gelijktijdige trombocytopenie, dient een onderzoek te worden uitgevoerd dat vergelijkbaar is met ITP (idiopathische trombocytopenische purpura), inclusief HIV-ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay), HCV (hepatitis C-virus) en HBV (hepatitis B-virus) serologische tests, SPEP (serum protein electrofoese) met immunofixatie, kwantificering van immunoglobulinen, antinucleaire antilichamen en Helicobacter pylori-antigeen in stoelgang of ureumademtest.
welke aandoeningen kunnen worden verward met auto-immune hemolytische anemie?
-
Cold agglutinine disease
– Cold agglutinine disease wordt geassocieerd met cold IgM autoantilichamen. Deze voorwaarde zou moeten worden geëvalueerd aangezien de therapie sterk van warme AIHA verschilt.
-
DIC (gedissemineerde intravasculaire coagulatie) en TTP (trombotische trombocytopenische purpura)
– DIC (gedissemineerde intravasculaire coagulatie) en TTP (trombotische trombocytopenische purpura) worden gewoonlijk geassocieerd met de aanwezigheid van schistocyten of gefragmenteerde RBC ‘ s (rode bloedcellen) in het perifere bloeduitstrijkje (Figuur 2). DIC zal ook optreden met verlaagde fibrinogeenspiegels en verlengde INR (international normalized ratio) en APTT (geactiveerde partiële tromboplastinetijd). TTP kan optreden bij nierdisfunctie en koorts
-
geneesmiddelgeïnduceerde hemolyse
– geneesmiddelgeïnduceerde hemolyse komt vaak voor en de lijst van geneesmiddelen van elke patiënt met AIHA moet zorgvuldig worden herzien. Cefalosporinen, penicillinen en NSAID ‘ s (niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen) behoren tot de meest voorkomende boosdoeners. Geneesmiddelen die hemolyse veroorzaken, moeten onmiddellijk worden gestopt met
-
congenitale hemolytische processen
– congenitale hemolytische processen zijn zelden acuut; G6PD-deficiëntie (glucose-6-fosfaatdehydrogenase) kan echter worden versneld door het gebruik van trimethoprim / sulfamethoxazol of dapson, of de inname van favabonen.
– bij patiënten met Evans-syndroom wordt een minimale work-up aanbevolen om lymfomen, CLL (chronische lymfoïde leukemie), APS (antifosfolipidensyndroom) en andere immunodeficiënties te evalueren.
welke aandoeningen kunnen ten grondslag liggen aan auto-immune hemolytische anemie:
AIHA kan de eerste manifestatie zijn van andere systemische processen zoals lymfoom, CLL, sle (systemische lupus erythematosus) en APS (antifosfolipide antilichaam syndroom).
Wanneer moet u agressievere tests uitvoeren:
een beenmergbiopsie kan nodig zijn als er geen reticulocytose wordt gezien in de context van aanhoudende hemolyse, als koude agglutinineziekte wordt vermoed, of lymfoom of CLL deel uitmaken van de differentiële diagnose.
welke beeldvormingsstudies (indien van toepassing) zullen nuttig zijn?
CT (computertomografie) scans kunnen van waarde zijn bij een kleine subgroep van patiënten bij wie de diagnose lymfoom of andere maligniteiten wordt gesteld. CT-scans of abdominale echografie kan ook splenomegalie detecteren.
welke therapieën moet u onmiddellijk starten en onder welke omstandigheden – zelfs als de oorzaak niet geïdentificeerd is?
patiënten met AIHA vormen meestal een uitdaging voor bloedbanken omdat ze reageren tegen meerdere zelfantigenen, waardoor matching soms moeilijk is. Echter, als de patiënt hemodynamisch instabiel is, type O-negatieve packed rode bloedcellen moeten worden getransfundeerd.
als de patiënt stabiel is, moet onmiddellijk met prednison worden begonnen met een dosis van 1 mg/kg PO per dag. Het doel van de behandeling met steroïden is om de hemoglobine te brengen tot niveaus hoger dan 10g/dl, die tussen een paar dagen en 2 tot 3 weken moet worden verkregen. Zodra een hemoglobine hoger dan 10g / dl wordt bereikt, kan de dosis prednison worden verlaagd tot 20 mg PO dagelijks binnen een paar weken, gevolgd door een tragere taper (5 mg PO daling elke maand) met zorgvuldige controle voor een paar maanden. Als een hemoglobine hoger dan 10g/dl niet wordt bereikt in 3 weken, tweede lijn behandelingen nodig zijn.
splenectomie en rituximab zijn tweedelijnsbehandelingen met bewezen werkzaamheid op korte termijn. Buiten de tweede lijn is er anekdotische ervaring met IVIG (intraveneus immunoglobuline), danazol, azathioprine, mycofenolaatmofetil, cyclosporine, cyclofosfamide en alemtuzumab.
De aanpak voor patiënten met Evans-syndroom moet vergelijkbaar zijn met patiënten met AIHA, met steroïden voor eerstelijnsbehandeling, gevolgd door rituximab of splenectomie.
welke andere therapieën zijn nuttig voor het verminderen van complicaties?
tijdens behandeling met steroïden dienen patiënten foliumzuur, bisfosfonaten, vitamine D en calcium te krijgen. Het is ook raadzaam om Pneumocystis jirovecci profylaxe te overwegen. De Glucose moet worden gecontroleerd op steroïdgerelateerde diabetes en zo nodig moet een behandeling met insuline worden ingesteld.
voor splenectomie kunnen immunisaties voor pneumokokken, Haemophilus influenzae type B en meningokokken 4 tot 6 weken vóór of 2 weken na de operatie worden toegediend. Patiënten dienen jaarlijks een seizoensinfluenzavaccinatie te krijgen. Het sterftecijfer voor laparoscopische splenectomie is 0,5%.
voor rituximab moeten hepatitis B-titers vóór de behandeling worden gecontroleerd.
wat moet u de patiënt en de familie vertellen over de prognose?
het initiële responspercentage op steroïden is 80% m, maar de kans op volledige remissie na het stoppen met steroïden wordt geschat op ongeveer 20%. Vijftig procent van de responders zal waarschijnlijk behoefte hebben aan langdurige doses prednison groter dan 15 mg/dag, die worden geassocieerd met bijwerkingen, die tweedelijnsbehandelingen vereisen.
patiënten met Evans-syndroom ervaren ook een responspercentage van 80% met steroïden, maar ongeveer 75% van de initiële responders zal een soort tweedelijnsbehandeling nodig hebben.
“wat als” scenario ‘ s.
-
de Gelijktijdige of opeenvolgende trombocytopenie en/of neutropenie kan vertegenwoordigen Evans syndroom
-
Lymfadenopathie kunnen wijzen op de aanwezigheid van chronische lymfatische leukemie of andere lymphoproliferative stoornis
-
Een malar rash en/of artritis zou kunnen suggereren systemische lupus erythematosus
-
Een geschiedenis van chronische sinorespiratory infecties kunnen wijzen gewone variabele immunodeficiëntie
-
Reticulocyte telt
– Deze kan normaal of verlaagd als er sprake is van gelijktijdige foliumzuur, cobalamine, en/of ijzertekort, of de patiënt heeft onderliggende parvovirus B19 infectie, bloedarmoede van chronische ziekte, of myelodysplasie.
-
ongeveer 1 tot 5% van de AIHA– patiënten zal een negatieve Coombs-test hebben
– dergelijke patiënten dragen gewoonlijk een antilichaam met een lage affiniteit, dat lager is dan het detectieniveau van een standaard Coombs-test, of kunnen IgA-of IgM-antilichamen hebben, die niet worden gedetecteerd door standaard Coombs. In dergelijke gevallen kan een meer gevoelige Coombs test (ook bekend als mini Coombs of super Coombs) worden besteld.
Pathofysiologie
vernietiging van rode bloedcellen in AIHA kan extravasculaire of intravasculaire zijn, hoewel de eerste vaker voorkomt bij warme auto-antilichamen. Warme IgG autoantilichamen hechten aan rode bloedcel oppervlakte antigenen. Nochtans, is de etiologie van de antilichaamproductie in de meeste gevallen onbekend. IgG-met een laag bedekte rode bloedcellen worden gedeeltelijk opgenomen door de macrofagen van de milt door een proces dat door immunoadherence wordt vergemakkelijkt. Deze gedeeltelijke inname laat microsferocyten achter, de karakteristieke cellen van AIHA (figuur 1). Microsferocyten, die de vervormbaarheid hebben verminderd in vergelijking met normale rode bloedcellen, worden gevangen in de milt sinusoïden en verwijderd uit de circulatie.
bij patiënten met het Evans-syndroom wordt aangenomen dat het mechanisme van vernietiging van erytrocyten vergelijkbaar is met dat van AIHA. Bovendien moet het mechanisme van de vernietiging van bloedplaatjes vergelijkbaar zijn met ITP.
welke andere klinische manifestaties kunnen mij helpen bij de diagnose van auto-immune hemolytische anemie?
Het is belangrijk om vragen te stellen over recente luchtweginfecties of virale ziekten, omdat in enkele gevallen AIHA kan worden veroorzaakt door een infectie met Mycoplasma pneumoniae, Epstein-Barr virus en andere infectieuze agentia.
welke andere aanvullende laboratoriumonderzoeken kunnen worden besteld?
Immunoglobulinespiegels kunnen worden gecontroleerd om te beoordelen op gemeenschappelijke variabele immunodeficiëntie of een plasmaceldyscrasie.
serumeiwitelektroforese en immunofixatie dienen te worden uitgevoerd als een plasmaceldyscrasie wordt vermoed.
lupus anticoagulans en anticardiolipine antilichamen kunnen worden gecontroleerd om antifosfolipiden syndroom te beoordelen, voornamelijk bij patiënten met een voorgeschiedenis van diepe Vene, trombose, longembolie of zwangerschapsverlies.
perifere bloedstroom cytometrie kan worden besteld als een patiënt lymfocytose vertoont.
Wat is het bewijs?
Lechner, K, Jager, U. “hoe behandel ik auto-immune hemolytische anemieën bij volwassenen”. Bloed. vol. 116. 2010. 1831-1838.
Eaton, WW, Rose, NR, Kalaydijan, A, Pedersen, MG, Mortensen, PB. “Epidemiology of autoimmune diseases in Denmark”. J Auto-Immuun. vol. 29. 2007. blz. 1-9. Michel, m, Chanet, V, Dechartres, A. “The spectrum of Evans syndrome in adults: new insight into the disease based on the analysis of 68 cases”. Bloed. vol. 114. 2009. PP. 3167-3172.
Gehrs, BC, Friedberg, RC. “Autoimmune hemolytic anemia”. Am J Hematol. vol. 69. 2002. PP. 258-271.
King, KE, Ness, PM. “Treatment of autoimmune hemolytic anemia”. Semin Haematol. vol. 42. 2005. PP. 131-136.
Coon, WW. “Splenectomie in de behandeling van hemolytische anemie”. Arch sur. vol. 120. 1985. PP. 625-628.
Shanafelt, TD, Madueme, Hl, Wolf, RC, Teffer, A. “Rituximab for immune cytopenia in adults: idiopathic thrombocytopenic purpura, autoimmune hemolytic anemia and Evans syndrome”. Mayo Clin Proc. vol. 78. 2003. pp. 1340-1346.
Garratty, G. ” Immune hemolytic anemia associated with negative routine serology”. Semin Haematol. vol. 42. 2005. pp. 156-164.
Dhaliwal, G, Cornett, PA, Tierney, LM. “Hemolytic anemia”. Am Fam Physician. vol. 69. 2004. pp. 2599-2606.