deze meta-analyse omvatte alle gepubliceerde studies van CoQ10 in the treatment of hypertension en vond een bloeddrukverlagend effect in alle studies. Er was ook een vergelijkbare consistentie in afwezigheid van ernstige bijwerkingen van de behandeling. In negen onderzoeken werd geen antihypertensieve medicatie gebruikt of werd deze 2 weken voor aanvang van de CoQ10-behandeling stopgezet. In drie studies werd CoQ10 gegeven als aanvulling op de bestaande antihypertensiva en in één van deze studies kon meer dan 50% van de patiënten stoppen met het gebruik van ten minste één van hun antihypertensiva tijdens het onderzoek.
de prospectieve gerandomiseerde studies en de cross-over studie toonden vergelijkbare resultaten. Onder de behandelde patiënten varieerde de daling van de systolische bloeddruk van 11 mm Hg in het crossover-onderzoek tot 17 mm Hg in de groep van gerandomiseerde onderzoeken (Tabel 3). Een daling van 8 mm Hg in de diastolische bloeddruk werd waargenomen bij de behandelde patiënten in zowel het crossover-onderzoek als in de gerandomiseerde onderzoeken (Tabel 3).
de open label observationele studies, waarvan de grootste studie19 109 patiënten omvatte, waren voor-en na studies zonder een placebo-controlegroep en omvatten de vroegste studies die dateren uit 1975. Al deze studies toonden significante dalingen van de bloeddruk variërend van 10 tot 21 mm Hg systolisch en van 7 tot 16 mm Hg diastolisch die in grootte vergelijkbaar waren met de gerandomiseerde studies. Deze vertegenwoordigen geloofwaardige therapeutische effecten aangezien de placebogroep in de gerandomiseerde studies een daling van de systolische bloeddruk van slechts 1-4 mm Hg systolisch en 0-3 mm Hg diastolisch vertoonde.
CoQ10 dosering
De in de hier gerapporteerde onderzoeken gebruikte Doses varieerden van 34 mg/dag in de vroege onderzoeken tot 225 mg / dag in de latere onderzoeken. In de grootste studie werd gezegd dat controle van de bloeddruk geleidelijk over een aantal maanden tot stand kwam en dat er verschillende doses nodig waren bij verschillende patiënten (75-360 mg/dag) om een therapeutische bloedspiegel van CoQ10 te bereiken (>2,0 µg/ml).Dit is een veel voorkomende ervaring voor degenen die CoQ10-therapie gebruiken voor verschillende therapeutische doeleinden. Het is altijd wenselijk om de CoQ10-spiegels in het bloed te controleren om de dosering te sturen, aangezien de uitgangswaarden variabel zijn, de absorptie van CoQ10 varieert met de gebruikte bereiding24 en er ook variabiliteit in de respons van de patiënt bestaat.
een andere factor die de CoQ10-therapie in het huidige tijdperk compliceert, is het wijdverbreide gebruik van statines om het serumcholesterol te verlagen. Statines remmen niet alleen de synthese van cholesterol maar ook van CoQ10 omdat beide stoffen de mevalonaat synthetische route delen die begint met acetyl-CoA en eindigt met cholesterol, CoQ10 en dolichol. Het is aangetoond dat statinetherapie de CoQ10-spiegels in plasma verlaagt,6 maar dit effect is niet aangetoond in weefsel. Nochtans is experimenteel aangetoond dat lipideoplosbare statines zoals simvastatine myocardadenosine trifosfaat25 verminderen, hoogstwaarschijnlijk als gevolg van verminderde CoQ10-gemedieerde oxidatieve fosforylering. Daarom kunnen hogere doses CoQ10 nodig zijn bij patiënten die gelijktijdig met een statine worden behandeld.
bijwerkingen
in deze 12 studies waren, zoals in de meeste studies met natuurlijk voorkomende vitamine-achtige stoffen zoals CoQ10, de bijwerkingen niet zorgwekkend, omdat ze in vier studies werden gemeld als afwezig,15, 23 ongeveer 13% 22 of niet anders dan placebo.De overige acht onderzoeken leverden geen commentaar, wat erop wijst dat de bijwerkingen van CoQ10-therapie niet significant waren. De lage incidentie van bijwerkingen komt overeen met de gepubliceerde studies van CoQ10-therapie voor hartfalen, waarbij de gemelde bijwerkingen minimaal waren. In een studie met 3500 patiënten die gedurende maximaal zeven jaar CoQ10 kregen, waren de bijwerkingen gering en traden ze bij slechts 0,8% op.
Studiebeperkingen
verschillen in uitsluitingscriteria, leeftijd, behandelingsduur en gebruik van gelijktijdige therapie
in de onderzoeken die in de meta-analyse zijn opgenomen, waren er verschillen tussen patiëntenpopulaties met betrekking tot leeftijd, onderliggende ziekte en comorbiditeiten. De meeste patiëntenpopulaties werden beschreven als met hypertensie of essentiële hypertensie, één met geïsoleerde systolische hypertensie, 22 een andere borderline hypertensie16 en nog een andere hypertensie en coronaire hartziekte.21 in de recentere studies werden strengere uitsluitingscriteria toegepast op hun selectieprocessen dan in de eerste studies. Variaties in de leeftijd van de deelnemers aan de verschillende studies (spreiding van gemiddelden van 48-68 jaar) kunnen de interpretatie van de resultaten waarschijnlijk beïnvloeden. Het gebruik van andere antihypertensieve therapie was ook variabel: in vijf studies was er geen reeds bestaande therapie, in vier studies stopte de therapie en in drie studies werd de therapie voortgezet.
verschillen in de behandelingsduur werden ook waargenomen in de open-label studiegegevens, waarbij Langsjoen ‘ s studie van 199419 over 13 maanden contrasteerde met het gemiddelde van 2-4 maanden voor de andere open-label studies.4, 13, 14, 15, 16, 17, 18 Echter, we zagen het klinisch relevante combineren van deze resultaten statistisch gezien de omvang van het effect vergelijkbaar was tussen de studies (geen significante heterogeniteit in de totale gewogen gemiddelde verschil voor de systolische of diastolische bloeddruk waargenomen in de meta-analyse, met alle heterogeniteit χ2 berekeningen resulteert in de P-waarden van meer dan 0.05) en de weging van de grote Langsjoen studie geen scheeftrekking van de resultaten. Ondanks deze verschillen in samenstelling tussen de verschillende studiepopulaties en in behandelingsduur was het hypotensieve effect verrassend uniform, wat wijst op een consistente en voorspelbare hypotensieve werking.
geen beoordeling van ernstige cardiale voorvallen
deze studies omvatten niet de beoordeling van ernstige cardiale voorvallen zoals overlijden, hartaanval en beroerte, en waren meestal onvoldoende in staat om deze belangrijke eindpunten te detecteren. Voor antihypertensieve therapie in het algemeen loopt de omvang van de vermindering van het cardiovasculaire risico echter parallel aan de omvang van de verlaging van de bloeddruk.Daarom is het redelijk om te concluderen dat de bloeddrukverlaging die met CoQ10 wordt waargenomen in de onderzoeken die in deze meta-analyse zijn opgenomen, moet leiden tot betekenisvolle verlagingen van belangrijke cardiovasculaire voorvallen bij toepassing in een relevante patiëntenpopulatie, in de veronderstelling dat dit bloeddrukverlagende effect kan worden gehandhaafd gedurende langere perioden met een niet-nadelig veiligheidsprofiel.
oudere onderzoeken voldoen niet aan de moderne normen
veel van de onderzoeken zijn lang geleden (één 30 jaar geleden) uitgevoerd en sommige, met name de open-label onderzoeken, voldoen niet aan de normen van moderne klinische onderzoeken. Het is duidelijk dat in open-label studies, de waarnemer (van de bloeddruk) zou niet worden verblind voor de behandeling ontvangen, vandaar bias kan optreden. In sommige van deze oudere onderzoeken,4, 13, 14 en 15, zijn er variaties in de duur van de behandeling en in de gebruikte dosering (Tabel 2). In twee van de vroegste onderzoeken werden minder dan 10 patiënten geïncludeerd.4, 13 in vele proeven, werd de weerslag van bijwerkingen niet specifiek gegeven, hoewel het duidelijk is dat de bijwerkingen niet van zorg waren.
in ongecontroleerde observationele studies bestaat de reële mogelijkheid van’ regressie naar het gemiddelde’, in het bijzonder wanneer patiënten worden opgenomen in een studie op basis van waarden die boven een bepaalde cut-off waarde voor de bloeddruk liggen. Daarom moet bij de interpretatie van dit soort proeven grote voorzichtigheid worden betracht.
publicatiebias
deze meta-analyse heeft mogelijk te lijden onder het nadeel van alle meta-analyses, dat van publicatiebias die de rapportage van positieve studies en de niet-rapportage van negatieve (of neutrale) studies bevordert. Deze meta-analyse komt echter overeen met de aanbeveling om de literatuur zorgvuldig te doorzoeken om zo de publicatievooringenomenheid tot een minimum te beperken.8, 9 wij geloven dat deze resultaten de best mogelijke samenvatting zijn van alle momenteel beschikbare informatie over het effect van CoQ10 op de bloeddruk.
werkingsmechanisme
een toename in oxidatieve stress is goed gedocumenteerd bij hypertensieve toestanden.In bloedvaten veroorzaakt oxidatieve stress een toename van de productie van het superoxide− radicaal (O2• -) dat op zijn beurt snel reageert met endotheliaal stikstofmonoxide (NO) om peroxynitriet te vormen, waardoor de NO-beschikbaarheid wordt verminderd.Deze vermindering tast het vermogen van endotheel aan om geen-gemedieerde ontspanning van de onderliggende gladde spieren te induceren met als gevolg vasoconstrictie en verhoogde bloeddruk. Co-enzym Q10 is een krachtige kettingbrekende lipide-oplosbare antioxidant met de mogelijkheid om deze vasoconstrictie en dus lagere bloeddruk tegen te gaan.
de primaire werking van CoQ10 bij klinische hypertensie is vasodilatatie, via een direct effect op het endotheel en de gladde spieren van de bloedvaten.Bij patiënten met diabetes of dyslipidemie hebben we aangetoond dat CoQ10 de endotheliale functie verbetert en de bloeddruk verlaagt.30 onderzoekers van hypertensieve patiënten behandeld met CoQ10 zagen een verminderde perifere weerstand samen met een verlaagde bloeddruk en een onveranderd hartminuutvolume.Er moet echter worden opgemerkt dat CoQ10 bij normale dieren of mensen geen direct vasodilaterend of hypotensief effect heeft. Dit bevestigt dat het hypotensieve effect van CoQ10 specifiek is voor de toestand van verhoogde oxidatieve stress die optreedt bij hypertensieve patiënten.van
CoQ10 is ook aangetoond dat het zich richt op de expressie van meerdere genen, met name die betrokken zijn bij celsignalisatie en intermediair metabolisme.31 CoQ10 speelt een rol in energiedissipatie door de uncoupler proteã nen.Daarom kunnen genregulatie en controle van de metabole flux veel van de cardiovasculaire en andere acties van CoQ10 verklaren.
klinische implicaties
co-enzym Q10 kan bij hypertensieve patiënten de systolische bloeddruk met maximaal 17 mmHg en de diastolische druk met maximaal 10 mmHg verlagen zonder significante bijwerkingen. CoQ10 lijkt effectief als hypotensief middel op zichzelf of in combinatie met conventionele antihypertensieve medicatie. Wij geloven dat er nu een overtuigend argument is voor het uitvoeren van een hoogwaardige prospectieve gerandomiseerde proef van CoQ10 om de resultaten van deze meta-analyse te valideren. In het huidige tijdperk zou het onethisch zijn om een placebogecontroleerde studie bij hypertensieve patiënten uit te voeren. De ideale studie zou er een zijn die CoQ10 vergelijkt met een angiotensin converting enzyme (ACE) remmer of diureticum zoals in de anbp2 studie om non-inferioriteit van CoQ10 aan te tonen. Twee soorten proeven zouden nuttig zijn. Het meer conventionele type zou één met het primaire eindpunt van dood en belangrijke cardiale gebeurtenissen zoals beroerte zijn. Een dergelijk onderzoek zou enkele duizenden patiënten moeten omvatten voor voldoende statistische macht. Het tweede type studie zou een zijn met eindpunten zoals adequaatheid van bloeddrukcontrole, verbetering van de hartfunctie, verbetering van inspanningstolerantie en kwaliteit van leven, evenals prevalentie van bijwerkingen. Een dergelijke proef kan slechts enkele honderden patiënten omvatten.
totdat de resultaten van dergelijke onderzoeken beschikbaar zijn, lijkt het aanvaardbaar om CoQ10 toe te voegen aan conventionele antihypertensieve therapie, met name bij patiënten die last hebben van niet te verdragen bijwerkingen van conventionele antihypertensieve therapie. CoQ10 kan ook een bijzondere therapeutische rol spelen bij hypertensieve patiënten met consistent verhoogde oxidatieve stressniveaus, zoals bij diabetes of nierfalen.
