coronaire zekerheden

belangrijke risicofactoren voor hart-en vaatziekten (CVD) zijn geïdentificeerd, maar ze kunnen niet verklaren waarom sommige patiënten met atherosclerose symptomatisch worden en recidiverende symptomatische ziekte hebben, en andere niet. Afgezien van de omvang van coronaire atherosclerose (onder andere), is de gevoeligheid van organen voor episodes van ischemie waarschijnlijk van belang. Een orgaan kan minder gevoelig zijn voor episoden van ischemie indien voorzien van voldoende bloedstroom door goed ontwikkelde collaterale vaten. Helaas lijken sommige organen of zelfs sommige individuen geen goed ontwikkelde collaterale vaten te hebben, als ze al ontwikkeld zijn. Op dit moment is niet duidelijk waarom er verschillen zijn tussen individuen in hun vermogen om een voldoende onderpandcirculatie te ontwikkelen. Het potentieel van individuen om coronaire collaterale circulatie te ontwikkelen is tot nu toe grotendeels verwaarloosd, maar kan een belangrijke rol spelen bij het bepalen van de kwetsbaarheid van het hart.

in dit artikel stellen we voor waarom coronaire zekerheden belangrijk zijn en waarom dit individuele potentieel om zekerheden te ontwikkelen als een bijkomende indicator van hartkwaal moet worden beschouwd. Ook bekijken we determinanten die een rol spelen in collaterale coronaire bloedtoevoer.

coronaire collaterale circulatie: huidige kennis

coronaire collateralen, of “natuurlijke bypasses” zijn anastomotische verbindingen zonder een tussenliggende capillaire bed tussen delen van dezelfde coronaire arterie en tussen verschillende coronaire arteriën (figuur 1).1 collaterale circulatie biedt mogelijk een belangrijke alternatieve bron van bloedtoevoer wanneer het oorspronkelijke bloedvat niet voldoende bloed levert.2 tijdige vergroting van zekerheden kan zelfs transmuraal myocardinfarct (MI) en overlijden bij symptomatische patiënten voorkomen.3 al in 1956 demonstreerden Baroldi et al4 de aanwezigheid bij de geboorte van meestal kurkentrekkervormige collateralen in normale menselijke harten, met een lumendiameter van 20 tot 350 µm en lengtes variërend van 1 of 2 cm tot 4 of 5 cm. In harten met typische bevindingen van coronaire ziekte bij autopsie, werd het aantal coronaire zekerheden verhoogd, met name in gevallen met een geschiedenis van langzaam evolueerde coronaire obstructie.4 avasculaire gebieden werden gevonden bij acute myocardinfarcten. Baroldi et al4 suggereerden dat functionele coronaire collaterale circulatie het gevolg is van hypertrofische evolutie van bloedvaten, aanwezig in normale harten. In 1964 toonden Fulton et al5 aan dat hoe langer de geschiedenis van angina pectoris, hoe groter het aantal coronaire zekerheden van groot kaliber bij postmortem onderzoek. Toen de metingen van de lumendiameter werden omgezet in capaciteit voor bloedstroom, was het functionele belang van een paar grote kanalen overweldigend in vergelijking met een groot aantal kleine kanalen. Sindsdien, is veel onderzoek uitgevoerd met het doel om de mechanismen van collaterale vaatgroei te begrijpen: vasculogenesis, angiogenesis, en arteriogenesis.6-12vasculogenese verwijst naar de eerste gebeurtenissen in vasculaire groei, waarbij endotheliale cel voorlopers (angioblasten) migreren naar discrete locaties, differentiëren in situ, en assembleren in vaste endotheliale koorden, later vormen een plexus met endocardiale buizen.10 de term angiogenese werd vroeger gebruikt om de vorming van nieuwe haarvaten te beschrijven door uit reeds bestaande postcapillaire venules te kiemen.9 momenteel, wordt de angiogenese beschouwd als de verdere groei, uitbreiding, en het remodelleren van deze primitieve schepen in een complex, Rijp vasculair netwerk.10 tot slot verwijst arteriogenese naar de transformatie van reeds bestaande (collaterale) arteriolen in functionele (spier) collaterale arteriolen, als een dikke Gespierde vacht wordt toegevoegd, gelijktijdig met de verwerving van visco-elastische en vasomotorische eigenschappen.10

risicofactoren, triggerfactoren en myocardiale kwetsbaarheid

risicofactoren voor CVD

Er is veel bekend over de pathogenese van atherosclerose13 en over risicofactoren voor de initiatie en progressie van de aandoening.14 factoren die sterk geassocieerd worden met CVD, zijn (onder andere) leeftijd, mannelijk geslacht, roken, verhoogd serumcholesterol, verstoord koolhydraatmetabolisme en verhoogde bloeddruk.Deze kennis is echter onvoldoende om de initiatie en progressie van CVD en het optreden van (nieuwe) ischemische symptomen adequaat te voorspellen. Secundaire preventie is gericht op detectie en behandeling van deze risicofactoren, om de progressie van het atherosclerotische proces te vertragen en verdere morbiditeit en mortaliteit te voorkomen.16 maar de meeste patiënten met symptomatische CVD hebben vergelijkbare niveaus van traditionele risicofactoren, en hebben allemaal atherosclerose in meer of mindere mate.Waarschijnlijk is, afgezien van de mate van coronaire atherosclerose, de gevoeligheid van organen voor episodes van ischemie van belang. Daarom kunnen ook andere factoren een rol spelen: met name de aanwezigheid van een onderpandcirculatie. Een orgaan kan minder gevoelig zijn voor episoden van ischemie als het van voldoende bloedstroom door goed ontwikkelde collaterale vaten wordt voorzien. Coronaire zekerheden kunnen zo het hart beschermen en ischemische cardiale gebeurtenissen voorkomen.

triggerfactoren

in 1986 had Oliver18 een schema ingevoerd waarin de belangrijkste determinanten voor het optreden van cardiovasculaire voorvallen in aanwezigheid van atherosclerose werden samengevat: coronaire atherosclerose, triggerfactoren en myocardiale kwetsbaarheid (Figuur 2).18 de aanwezigheid van atherosclerose of een kwetsbaar myocardium hoeft op zich niet te resulteren in het optreden van symptomatische gebeurtenissen. Op dit punt kunnen triggerfactoren een belangrijke rol spelen. Trigger factoren zijn factoren die snelle occlusie van arteriële bloedvaten al gecompromitteerd door atherosclerose te bevorderen, dus “triggering” plotselinge verlagingen van coronaire stroom en ischemie.18 hoewel bijzonder duidelijk voor coronaire hartziekte, is dit waarschijnlijk ook van toepassing op het optreden van ischemische gebeurtenissen in andere vasculaire bedden, zoals de hersenen. Het concept van trigger factoren is van vitaal belang in het begrijpen van de laatste fase van atherosclerotische CVD, wanneer het verschuift van asymptomatische naar symptomatische ziekte—een fase waarin trombose centraal staat.Plaque ruptuur met bovenop trombose is de belangrijkste oorzaak van acute coronaire syndromen, waaronder instabiele angina pectoris, MI, en plotselinge hartdood.19 veel mechanische en biologische factoren zijn betrokken bij het bepalen van de stabiliteit van plaque en bij het proces dat leidt tot plaquescheuring, waaronder (onder andere) plaquearchitectuur (dikte van de vezelige dop, locatie van de lipidenkern), mechanische krachten (afschuifspanning, repetitieve vervorming), extracellulaire matrixbiologie (synthese en afbraak) en ontsteking.Onlangs hebben Moons et al19 aangetoond dat weefselfactor, een krachtige initiator van de stollingscascade, een belangrijke rol kan spelen bij het bepalen van plaque trombogeniciteit.

naast trombogene factoren kunnen andere kandidaten fungeren als triggerfactoren, hoewel ze uiteindelijk ook de trombogenese kunnen beïnvloeden, zoals de activiteit van het sympathische zenuwstelsel, vasoactieve hormonen, roken en psychosociale stress.14,21

myocardiale kwetsbaarheid

even belangrijk is het concept van myocardiale gevoeligheid voor episodes van ischemie als gevolg van verminderde coronaire flow. De ischemische episode moet een specifieke drempelwaarde in duur of ernst overschrijden om klinische gebeurtenissen zoals plotselinge myocardinfarct of zelfs plotselinge hartdood te veroorzaken. Deze drempelwaarde hangt af van de gevoeligheid van het myocardium voor ischemie, die wordt bepaald door (onder andere) het beschermingsniveau—bijvoorbeeld door de aanwezigheid van een collaterale circulatie.

momenteel zijn er weinig methoden om de gevoeligheid van het myocardium voor ischemie als gevolg van een plotselinge gedeeltelijke of volledige afname van de bloedtoevoer eenvoudig te meten.18,17 belangrijke factoren waarvan is aangetoond dat ze de kwetsbaarheid van het myocardinfarct negatief beïnvloeden, zijn linkerventrikelhypertrofie (LVH), diastolisch hartfalen en eerdere MI. Deze voorwaarden zijn vaak aanwezig in oudere individuen.De aanwezigheid van LVH predisponeert voor ischemie via verschillende mechanismen.23 er is een ontoereikende coronaire groei ten opzichte van spiermassa, resulterend in een verminderde capillaire dichtheid. De verhoogde wanddikte verhoogt de epicardiale-endocardiale afstand, wat resulteert in een groter transmuraal verlies van subendocardiale perfusiedruk en een lagere subendocardiale perfusiedruk. Coronaire remodellering treedt op met verhoogde mediale dikte en perivasculaire fibrose. Dit resulteert in een veranderde coronaire vasculaire rusttonus en een beperkt vermogen om de myocardiale perfusie en coronaire stroom te verhogen, en een stijging van de zuurstofbehoefte als reactie op stress. Een vicieuze cyclus wordt gecreëerd, waarin LVH predisponeert voor ischemie, de ischemie veroorzaakt een overdreven verzwakking van ontspanning in het hart met LVH, en dit op zijn beurt verergert de ernst van de subendocardiale ischemie.

andere factoren die de kwetsbaarheid van het myocard beïnvloeden zijn roken, chronische nierinsufficiëntie, diabetes mellitus, systemische hypertensie, restrictieve cardiomyopathie (meestal amyloïdose), aortaklepstenose en hypertrofische cardiomyopathie.22

determinanten van coronaire collaterale circulatie

myocardischemie

recidiverende en ernstige myocardischemie wordt verondersteld de ontwikkeling van coronaire collaterale circulatie te stimuleren.2 Takeshita et al24 suggereerden dat coronaire zekerheden zich ontwikkelen als reactie op intermitterende myocardiale ischemie en dat deze zekerheden behouden blijven, zelfs als ze in rust gesloten zijn, om na rekrutering onmiddellijk te kunnen functioneren op acute coronaire arteriële occlusie. Herlitz et al25 toonden namelijk aan dat patiënten met chronische angina pectoris (AP) vóór een acuut myocardinfarct kleinere infarcten hadden dan patiënten met AP van korte duur vóór een acuut myocardinfarct. Zij hadden echter een hoger sterftecijfer van één jaar en een hoger risico op herverkrachting. Dit is waarschijnlijk het gevolg van meer uitgebreide coronaire hartziekte (CAD) bij deze patiënten, met een hoger risico op overlijden. Bovendien zou het feit dat de patiënten met chronische AP kleinere infarcten hadden hen met een groter gebied in gevaar kunnen verlaten, en zo zouden zij waarschijnlijker een herverkleining ontwikkelen.Myocardiale ischemie kan per se een voldoende stimulans zijn om coronaire collaterale ontwikkeling te induceren, mogelijk door middel van biochemische signalen, waaronder het vrijkomen van angiogene groeifactoren.2 blootstelling aan lage zuurstofniveaus, zowel in vitro als in vivo, induceert accumulatie van vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) mRNA.10 vele andere genen direct of indirect betrokken bij angiogenese zijn ook upregulated in reactie op hypoxie—onder anderen, de VEGF-receptoren en het transformeren van de groeifactor (TGF) – β. Een transcriptional complex, samengesteld uit hypoxia induceerbare factoren, dient om uitdrukking van verscheidene genen betrokken bij angiogenese en celoverleving te vergroten.10 echter, de groei van collaterale slagaders door arteriogenese is niet afhankelijk van ischemie.8,11 collaterale slagaders ontwikkelen zich in niet-hypoxisch Weefsel. Terwijl de angiogenese door hypoxie wordt veroorzaakt, wordt de arteriogenese veroorzaakt door een verhoging van scheurspanning. Ook de chemokines en de groeifactoren die bij beide processen betrokken zijn, verschillen. Factoren die angiogenese induceren (o.a. TGF-α, VEGF en fundamentele fibroblastgroeifactor ) veroorzaken proliferatie van endotheelcellen, terwijl factoren die arteriogenese stimuleren (o. a. TGF-β, granulocyt-macrofaag kolonie-stimulerende factor, en b-FGF) ook proliferatie van gladde spiercellen veroorzaken.11

drukgradiënt en schuifspanningen

het proces van arteriogenese wordt mechanisch gemedieerd door een toename van schuifspanningen.11 bijvoorbeeld, in het geval van een hemodynamisch relevante stenose van een hoofdader, wordt een drukgradiënt gecreëerd en collaterale slagaders worden gerekruteerd. Vanwege de afname van de arteriële druk distaal naar de stenose, wordt de bloedstroom herverdeeld door de bestaande arteriolen die nu een hoge druk verbinden met een lagedrukgebied.2,11 dit resulteert in een verhoogde stroomsnelheid en daarom verhoogde afschuifspanning in de preexistente collaterale slagaders, wat leidt tot een duidelijke activering van het endotheel, upregulation van celadhesie molecules, en verhoogde hechting van monocyten, die in macrofagen veranderen. Vervolgens komen verscheidene morfologische veranderingen en vasculaire remodellering voor.11,10

groeifactoren

verschillende groeifactoren en chemokines zijn betrokken bij angiogenese en arteriogenese.11,10 deze omvatten VEGF, TGF-α, en zure fibroblastgroeifactor (a-FGF) in angiogenese; en GM-CSF, monocyt chemoattractant protein-1 (MCP-1), en TGF-β in arteriogenese. Sommige groeifactoren spelen een rol in beide processen: bijvoorbeeld b-FGF en PDGF (bloedplaatjes-derived growth factor).In ischemisch weefsel is een verbeterde expressie van verschillende angiogene factoren en hun receptoren aangetoond.10 omgekeerd, is de verminderde collaterale omloop in diabetes, hyperlipidemia, en het verouderen geassocieerd met verminderde uitdrukking van angiogenic factoren.Verscheidene studies hebben verhoogde niveaus van doorgevende angiogenic factoren in patiënten met ischemic hartkwaal, slag, of ledemaat ischemie gemeld, waarschijnlijk in reactie op weefselischemie en verwonding.12 tenslotte merkten Sasayama et al2 op dat mestcellen geassocieerd zijn met neovascularisatie door de migratie van endotheliale cellen te verhogen als de vroegste gebeurtenis in de vorming van een capillaire Kiem. Ze stelden zelfs voor om ischemische hartziekten te behandelen met geneesmiddelen (heparine) om de ontwikkeling van coronaire collaterale circulatie te bevorderen. Sindsdien heeft dit concept van therapeutische angiogenese en arteriogenese veel aandacht getrokken.11 interessante resultaten zijn onlangs gepubliceerd over therapeutische angiogenese in perifere arteriële ziekte door het verbeteren van collaterale ontwikkeling door toediening van angiogene groeifactoren.Bij ischemische hartziekten toonden vroege studies, met behulp van recombinante eiwitten, of genen die coderen voor vasculaire groeifactoren, bemoedigende resultaten met klinische verbetering, en suggereerden een lichte verbetering van de myocardiale perfusie in het behandelde gebied. In vervolgonderzoeken werd echter geen effect van de behandeling aangetoond.11,12

collaterale circulatie en prognose

coronaire zekerheden kunnen helpen het myocardium te beschermen bij patiënten met CAD. Ze beperken myocardiale ischemie tijdens coronaire occlusie bij patiënten.Fukai et al30 vonden dat goed ontwikkelde coronaire zekerheden Het infarctgebied kunnen minimaliseren en de aanwezigheid van levensvatbaar myocardium kunnen voorspellen bij patiënten met een voorgeschiedenis van ANTEROSEPTAAL MI. Sabia et al31 toonden aan dat het myocardium gedurende een langere periode levensvatbaar kan blijven bij patiënten met een recent acuut myocardium en een afgesloten infarctgerelateerde coronaire arterie in aanwezigheid van zekerheden. De levensvatbaarheid van het myocardinfarct bleek in verband te worden gebracht met de aanwezigheid van coronaire collaterale bloedstroom in het infarctbed. In geval van een acuut myocardinfarct kan de aanwezigheid van coronaire zekerheden de beschikbare periode verlengen tot een succesvol coronair reperfusie.32,33

collaterale circulatie kan worden gevisualiseerd op coronaire angiografie.De mate van collaterale vulling bij angiografie is gerelateerd aan AP en de mate van eerdere MI bij patiënten met CAD.29,30 evenzo kan de mate van collateral vulling de aanwezigheid van residuele levensvatbare myocardium voorspellen bij patiënten met een oude MI.30 echter, studies waarin collaterale omvang en functie worden bestudeerd als prognostische determinanten van vasculaire uitkomst zijn nauwelijks beschikbaar. Pas onlangs publiceerden Antoniucci et al35 een studie naar de significantie van preinterventie angiografisch bewijs van coronaire collaterale circulatie bij patiënten met acuut MI die primaire angioplastiek of stenting ondergingen binnen 6 uur na het begin van de symptomen. Na 6 maanden was het sterftecijfer lager bij patiënten met coronaire collaterale circulatie in vergelijking met patiënten zonder zekerheden, zonder duidelijke effecten op klinische resultaten.

in deze studie wordt echter alleen gekeken naar de aanwezigheid van coronaire zekerheden bij patiënten met acuut MI. Ook de duur van de follow-up was vrij kort. Het is duidelijk dat cardiovasculaire eindpuntstudies met lange termijn follow-up nodig zijn, waarbij collaterale omvang en functie worden bestudeerd als prognostische determinanten van vasculaire uitkomst bij patiënten met significante atherosclerose.

wij stellen dat het potentieel van individuen om zekerheden te ontwikkelen als een bijkomende indicator van hartkwaal moet worden beschouwd. Het vermogen om collaterals te ontwikkelen is waarschijnlijk een belangrijke reactie op vasculaire occlusieve ziekte en om gedeeltelijk de ernst van ischemische weefselschade te bepalen.

conclusie

het potentieel van individuen om coronaire collaterale circulatie te ontwikkelen wordt vaak verwaarloosd, maar is mogelijk van groot belang voor de kwetsbaarheid van het myocardiaal. Goed ontwikkelde coronaire zekerheden kunnen helpen het myocardium te beschermen tegen infarct tijdens episodes van ischemie en kan het beperkte aantal waardevolle “gouden uren” van het begin van een acuut myocardinfarct tot succesvolle coronaire reperfusie uitbreiden. De veelbelovende resultaten zijn onlangs gepubliceerd over gentherapie in CVD door collaterale ontwikkeling door het beleid van angiogenic de groeifactoren te bevorderen. Toch zijn cardiovasculaire eindpuntstudies met lange termijn follow-up, waarin collaterale omvang en functie worden bestudeerd als prognostische determinanten van vasculaire uitkomst, nodig om de positie van collateralen in de mechanismen die leiden tot ischemische gebeurtenissen bij patiënten met significante atherosclerose te bepalen. Dit kan wijzen op nieuwe mogelijkheden voor de preventie van re-events bij patiënten die lijden aan CAD of voor de preventie van gebeurtenissen bij patiënten met gevorderde coronaire atherosclerose.

voetnoten