Door Daniela Vrabelova Ackley, DVM, DACVIM
angell.org/internalmedicine
MSPCA-Angell Westen
781-902-8400
Deze consensus werd gegenereerd gepubliceerd veterinaire en geselecteerde menselijke studies samengevat door een panel van 7 specialisten met ruime ervaring en opleiding in canine hepatology.
wanneer een leverbiopsie een ontsteking aan het licht brengt, moeten we voorzichtig zijn om onderscheid te maken tussen primaire en secundaire hepatopathie. In beide gevallen zijn inflammatoire infiltraten aanwezig, waaronder lymfocytische, plasmacytische of granulomateuze ontsteking. Het belangrijkste verschil is dat in primaire hepatopathieën, bewijs van hepatocyt celdood wordt gezien samen met variabele graden van fibrose en regeneratie. Secundaire of” reactieve ” hepatopathieën optreden als gevolg van een primair ziekteproces elders in het lichaam, vaak in het maagdarmkanaal (GIT), dat ontsteking in de lever veroorzaakt zonder necrose en fibrose. Dit is een zeer belangrijke overweging bij het interpreteren van leverbiopten, omdat de primaire ziekte moet worden onderzocht en aangepakt. We zullen primaire chronische hepatitis bij honden (CH) bespreken.
etiologie
hoewel er aanwijzingen zijn voor infectieuze, metabole, toxische en immuunoorzaken van CH, zijn de meeste gevallen idiopathisch (Tabel 1.).
Tabel 1. Etiologische factoren betrokken bij CH en relatieve sterkte van bewijs gebaseerd op literatuur.
| ETIOLOGY | SUBCATEGORY | EVIDENCE |
| Immune | Moderate-strong | |
| Toxic | Copper | Strong |
| Metabolic | Protoporphyria | Moderate (rare) |
| Alpha-1-anti-trypsin | Weak | |
| Infectious | Leptospirosis | Moderate |
| Leishmaniasis | Moderate-strong | |
| Rickettsial | Weak | |
| Mycobacteria | Moderate | |
| Histoplasmosis | Moderate | |
| Bartonella | Weak | |
| Protozoal (Neospora, Sarcocystis, Toxoplasma) | Moderate | |
| Viral | verwaarloosbaar |
infectieuze oorzaken
in tegenstelling tot de humane geneeskunde is er geen sterk bewijs voor een virale etiologie bij canine CH. Leptospirose veroorzaakt acute hepatitis, maar kan ook een chronische pyogranulomateuze respons veroorzaken. Ehrlichia canis is geassocieerd met CH, en experimenteel infectie met Anaplasmosis spp. kan subacute hepatitis veroorzaken. Veelvoudige andere systemische ziekten kunnen leverbetrokkenheid hebben, maar de laesies zijn typisch acuut en necrotiserende en deel van een multisystemische wanorde.
geneesmiddelen en toxinen
verschillende geneesmiddelen en toxinen zijn betrokken bij leverbeschadiging, waaronder carprofen, oxibendazol, amiodaron, aflatoxine en cycasin. Meestal veroorzaken ze acute hepatopathie, maar in sommige gevallen CH of cirrose zijn potentiële gevolgen. Sterke aanwijzingen wijzen erop dat fenobarbital, primidon, fenytoïne en lomustine kunnen resulteren in CH. Bij mensen wordt geschat dat kruiden en voedingssupplementen verantwoordelijk zijn voor maximaal 18% van de door geneesmiddelen veroorzaakte leverbeschadiging! Supplement toxiciteit is meestal moeilijk te bewijzen in diergeneeskunde, maar een volledige drug geschiedenis met inbegrip van supplementen is van vitaal belang.
de meest voorkomende toxische verwonding die CH veroorzaakt bij honden is kopergeassocieerd CH, daarom moet elke leverbiopsie worden beoordeeld op abnormaal kopergehalte in de lever. Veranderde hepatische koperexcretie in gal, overmatige inname via de voeding of beide worden vermoed. Het panel is van mening dat de huidige voedingsrichtlijnen (geen maximumlimiet voor koper in de voeding), samen met een verandering naar meer biobeschikbare cu-premixen in de jaren 1990, zijn gekoppeld aan een verhoogde hepatische cu-accumulatie bij honden, zoals opgemerkt in meerdere studies.
metabole condities
alfa-1-antitrypsine (AAT) deficiëntie, veroorzaakt door abnormale hepatische verwerking van AAT, resulteert in hepatocytenretentie van abnormaal gevouwen eiwitten die Ch veroorzaken bij Amerikaanse en Engelse Cocker Spaniels. Het is onbekend of accumulatie van hepatische AAT veroorzaakt leverziekte of alleen weerspiegelt leverbeschadiging.
immuungemedieerde ch
bij de mens is de diagnose van auto-immune hepatitis gebaseerd op verschillende criteria, waaronder serummarkers (enzymen, IgG en antinucleaire, anti-mitochondriale, anti-lever en nier microsomale antilichamen), uitsluiting van andere oorzaken, typische histologie en respons op immunosuppressieve behandeling. Het wordt verondersteld om in genetisch gepredisponeerde individuen voor te komen die aan bepaalde Trekkers (ziekteverwekkers, drugs, vaccinaties, toxines of GI microbioomveranderingen worden blootgesteld).
Op basis van beschikbare veterinaire studies wordt een immuunbasis voor CH gesuggereerd door verschillende criteria (lymfocytair infiltraat, abnormale expressie van MHC klasse II, positieve serum auto-antilichamen, familiale voorgeschiedenis en vrouwelijke predispositie). Vermoedelijke klinische diagnose van immuungemedieerde CH vereist eliminatie van andere etiologieën en een gunstige respons op immunosuppressieve behandeling.er zijn sterke aanwijzingen voor een verhoogde prevalentie van CH bij Bedlington terriers, Doberman pinschers, Labrador retrievers, Dalmatiërs, Amerikaanse en engelse cocker spaniels, Engelse springer spaniels, West Highland white terriers en standaard poedels. De totale gemiddelde leeftijd waarop de klinische symptomen beginnen, is 7,2 jaar.
klinische pathologie
persisterend (> 2 maanden) onverklaarde verhogingen van ALT met of zonder andere laboratoriumveranderingen is de beste screeningtest die momenteel beschikbaar is voor vroege detectie van CH.
als zowel ALT als ALP zijn verhoogd, is de hoogte van de Alt-verhoging vaak groter dan die van ALP. Er is een lange subklinische fase waarin de diagnose moet worden voortgezet met de beste kans op interventie. Zodra duidelijke tekenen zich ontwikkelen, vertegenwoordigen ze vaak complicaties van een late fase van de ziekte met een slechte prognose (portale hypertensie, ascites, HE, stollingsstoornissen, infectie en gastroduodenale ulceratie).
hyperbilirubinemie wordt gemeld bij 50% van de honden met CH en is een negatieve prognostische indicator. Hypoalbuminemie is een late marker van hepatisch synthetisch falen. Verlaagd broodje en cholesterol ontwikkelen zich bij ongeveer 40% van de honden met CH, meestal zodra cirrose ontwikkelt. Hypoglykemie wordt vaker geassocieerd met acuut leverfalen. Galzuren in Serum zijn de meest gevoelige leverfunctietest. Ze zijn echter niet gevoelig voor vroege stadia van CH en mogen niet worden gebruikt als basis voor de beslissing om leverbiopsie na te streven.
beeldvorming
hepatische echografie is de meest bruikbare beeldvormingsmodaliteit voor honden met CH, maar de gevoeligheid ervan is laag (de lever kan een normaal uiterlijk hebben bij 14-57% van de honden met CH, vooral in een vroeg stadium), en er zijn geen diagnostische veranderingen voor CH.
biopsie
de primaire zorg voor elke hepatische bemonstering is bloeding. Gepubliceerde studies met een heterogene groep leveraandoeningen wijzen op een relatief lage incidentie van bloedingscomplicaties van 1,2-3,3%. Tests gebruikt om het risico van bloeding te beoordelen omvatten PCV, bloedplaatjes telling, PT, aPTT, fibrinogeen, BMBT, en vWF in gepredisponeerde rassen. Hoog-risico-honden (PCV < 30%, Bloedplaatjes < 50.000 euro, ofwel PT of aPTT > 1,5 x de bovengrens van fibrinogeen < 100 mg/dl, BMBT > 5 min, vWF < 50%) moet hebben laparoscopische lever biopsie waar weefsel letsel van geringe betekenis is vergeleken met chirurgie en hemostase meer kan worden streng gecontroleerd wordt vergeleken met echogeleide naald biopsie. Patiënten moeten ‘ s nachts in het ziekenhuis worden opgenomen na een leverbiopsie om te controleren op bloedingen of andere complicaties. Er is niet genoeg bewijs om routinematige profylaxe met vers bevroren plasma, andere bloedproducten of vitamine K aan te bevelen en het gebruik ervan moet per geval worden overwogen.
fijne naald aspiraten spelen geen rol bij de definitieve diagnose van CH, omdat ze vaak ontstekingsinfiltraten, mate van fibrose of abnormale koperophoping missen.
laparotomie is geïndiceerd als er bezorgdheid bestaat over extrahepatische galwegobstructie (EHBDO), ernstige galblaaspathologie of een vasculaire anomalie.
laparoscopie is de voorkeursmethode voor leverbiopsie bij honden met vermoedelijke CH, aangezien deze minimaal invasieve methode een grove evaluatie van de lever, extrahepatische galwegen en veilige verwerving van grote gerichte biopten uit meerdere leverkwabben mogelijk maakt (Pic. 1.). Voor histopathologie (3), aërobe/anaërobe cultuur (1) en kwantitatieve koperanalyse (1) moeten ten minste 5 biopten van ten minste 2 leverkwabben worden verkregen. Echografie geleide leverbiopsie is het minst invasief, maar kleine steekproefgrootte vaak compromitteert diagnose.
Pic. 1. Laparoscopische leverbiopsie bij een 2-jarige Mc Havanezer (McDevitt: korte termijn klinische uitkomst van laparoscopische leverbiopsie bij honden: 106 gevallen; JAVMA 248, No.I, januari 2016)
behandeling
indien grondig diagnostisch onderzoek er niet in slaagt een etiologie te vinden, kan behandeling met niet-specifieke hepatoprotectieve middelen zoals ursodeoxycholzuur en S-adenosylmethionine geïndiceerd zijn. Gunstige effecten van silymarine zijn niet bewezen in humane studies, daarom wordt het niet aanbevolen. Er zijn beperkte aanwijzingen voor de werkzaamheid van vitamine E in CH bij honden.
elke toename in hepatisch koper dient te worden behandeld met D-penicillamine (de chelator naar keuze) en een koperbeperkt dieet, waarschijnlijk maanden tot jaren.
Studies ondersteunen het bestaan van een subgroep honden met CH die reageert op immunosuppressieve behandelingen. Er is echter onvoldoende bewijs beschikbaar om een optimaal immunosuppressief protocol aan te bevelen. Corticosteroïden zijn effectief als een eerstelijnsbehandeling, maar dragen veel bijwerkingen problematisch bij honden met gevorderde leverbeschadiging (natrium-en waterretentie die ascites veroorzaken, katabolisme, risico op enterische ulceratie precipiterende hepatische encefalopathie, hypercoagulability). Sommige panelleden combineren corticosteroïden met azathioprine of cyclosporine om een snellere afbouw van steroïden aan om de andere dag anti-inflammatoire doses mogelijk te maken. Voor de meeste deskundigen was onderhoud aan het tweede medicijn alleen al het doel. Sommige deskundigen gebruiken enkelvoudige agent cyclosporine tweemaal daags als eerstelijnsbehandeling om de nadelige effecten van corticosteroïden te vermijden. Mijn persoonlijke ervaring met cyclosporine (Atopica) voor de behandeling van CH was uitstekend. Mycofenolaat is ook gebruikt door panelleden als een eerste – of tweedelijnsbehandeling en in combinatie met steroïden. De tijdsduur tot remissie en het al dan niet noodzakelijk zijn van een levenslange onderhoudstherapie is niet gedefinieerd.
prognose
honden met CH gaan doorgaans niet in spontane remissie en er is een grote hoeveelheid bewijs dat, eenmaal gediagnosticeerd, histologische laesies van CH vooruitgang boeken en veel honden sterven aan oorzaken gerelateerd aan hun leverziekte. In meerdere onderzoeken was de gemiddelde overlevingstijd 561 ± 268 dagen. Bij honden met cirrose, overleving is aanzienlijk korter (23 ± 23 dagen). Factoren geassocieerd met een slechte prognose zijn hyperbilirubinemie, langdurige PT en aPTT, hypoalbuminemie, de aanwezigheid van ascites en de mate van fibrose bij biopsie.
punten mee naar huis nemen
veel honden hebben verhoogde ALT, Wanneer moet ik me zorgen maken?
- gepredisponeerde rassen
- progressieve toename tijdens seriële evaluaties
- ALT groter dan 3 maal de bovengrens van normaal
- elke toename in bilirubine