Doxycycline–Doryx
Doxycycline is momenteel het meest gebruikte tetracycline en wordt door de Wereldgezondheidsorganisatie als een essentieel geneesmiddel beschouwd. Hoewel sommige tetracyclinen chemisch zijn gesynthetiseerd, zijn ze over het algemeen niet beschikbaar in commerciële hoeveelheden.
industriële aanpak voor de bereiding van doxycycline is gebaseerd op chemische modificaties van fermentatie tetracyclines—oxytetracycline (30.2.2) of methacycline (30.2.5). Oxytetracycline (30,2.2) is een belangrijk uitgangsmateriaal voor de productie van doxycycline.
een van de eerste benaderingen is de hydrogenering van oxytetracycline (30.2.2) via een 5% Rh/C-katalysator om de gewenste doxycycline (30.2.8) te produceren (schema 30.1.).
een andere benadering kwam met de observatie dat de interactie van oxytetracycline met N-chloorsuccinimide in een oplosmiddel zoals 1,2-dimethoxyethaan resulteert in de vorming van het 11α-chloortetracycline-6,12-hemiketaal (30.2.9), dat bij dehydratie met vloeibaar waterstoffluoride 6-methyleen-11α-chloortetracycline (30.2.11) produceert. Het wordt gemakkelijk gehalogeneerd onder milde omstandigheden met behulp van natriumhydrosulfiet tot methacycline (30.2.5).
een andere manier voor de bereiding van methacycline bestaat erin pyridine-SO3 complex toe te voegen aan oxytetracycline (30.2.2), dat 5-oxytetracycline 6,12-hemiketaal-12-zwavelzuurester (30.2.10) produceert, die na bewerking met vloeibare HF de gewenste methacycline produceert (30.2.5) . De HF kan worden vervangen door andere uitdrogende zuren. De verkregen methacycline reageert met mercaptanen, in het bijzonder met benzeenthiol om adduct te produceren (30.2.12), die bij reductie op Raney-Ni-katalysator de gewenste doxycycline gaf (30.2.8) (zie schema 30.1.).
schema 30.1. De synthese van doxycycline.
voor de bereiding van doxycycline en andere α-6-deoxytetracyclinen, de directe katalytische hydrogenering van overeenkomstige 6-methyleen tussenproducten (30.2.9) en (30.2.10) werd beschreven, waar werd aangetoond dat reductie van 6-methyleen-11A-chloorderivaten van tetracyclinen met Rh-katalysatoren hoge opbrengsten gaf en de 7-halo-groep niet aanviel, terwijl Pd de 7-Positie onthalogeneerde (zie schema 30.1.).
verdere inspanningen zijn gericht op de ontwikkeling van syntheses voor de productie van de 6-deoxytetracyclines met een grotere opbrengst en met een grotere stereoselectiviteit van de vorming van de gewenste α-epimeren. Het gebruik van andere edelmetaal-of edelmetaalzoutsamenstellingen als heterogene hydrogeneringskatalysatoren bij de productie van doxycycline is ook aan het licht gekomen . Het gebruik van rhodium chloride/trifenylfosfine (de katalysator van Wilkinson) en soortgelijke complexen als homogene, stereospecifieke hydrogeneringskatalysatoren bij de productie van doxycycline en andere α-6-deoxy-5-oxytetracyclinen is besproken .
De tetracyclinen, die zijn opgebouwd uit vier lineair gefuseerde zes-membered ringen met een hoge dichtheid van polaire functionele groepen en stereochemische complexiteit, is een grote uitdaging geweest voor organische chemici, die veel onderzoek nadruk hebben gelegd op de totale synthese van tetracyclinen.
deze taak wordt steeds moeilijker, rekening houdend met de chemische gevoeligheid van deze moleculen en hun labiliteit in zure en basische media.
de eerste totale synthese in 22 stappen van racemisch 6-des-methyl-6-deoxytetracycline met een totale opbrengst van 0.003% werd gemeld in 1962 door de legendarische Woodward en collega ‘ s . De eerste enantioselectieve synthese van (- ) tetracycline in 34 stappen werd gemeld door Tatsuda en collega ‘ s met een totale opbrengst van 0,002%. Andere benaderingen van de synthese van tetracycline werden aangetoond door Shemyakin , Muxfeldt (22 stappen, 0,06% opbrengst) , ooievaar en Myers . De vroege chemie van tetracyclinen is herzien .
De Myers-synthese van doxycycline (30.2.8) begon met microbiële hydroxylatie van benzoëzuur in hele cellen (30.2.13) met behulp van een gemuteerde stam van A. eutrophus B9, die het diol produceerde (30.2.14) met meer dan 95% enantiomere overmaat en 79% opbrengst. Epoxidatie van het verkregen product met m-chlooroperbenzoëzuur leverde epoxide (30.2.15), verestering met trimethylsilyldiazomethaan, gevolgd door bis-silylering en gelijktijdige epoxide-isomerisatie in aanwezigheid van tert-butyldimethylsilyltrifluormethaansulfonaat, de epoxyester (30.2.16).
het organolithiumreagens verkregen uit 3-benzyloxy-5-dimethylaminomethylisoxazool (30.2.17) en n-butyllithium werd gereageerd met verkregen epoxyester (30.2.16), waarbij het keton werd gevormd (30.2.18).
een van de belangrijkste stappen in deze synthese is cyclisering die wordt bereikt door het keton (30.2.18) te verhitten met lithiumtriflaatoplossing bij 60°C, gevolgd door selectieve verwijdering van de allylsilylethergroep met trifluorazijnzuur, die de verbinding produceerde (30.2.19). Men gelooft dat deze transformaties initiële SN-prime opening van de allyl epoxide door de N,N-dimethyl aminogroep, met overeenkomstige ylidevorming gevolgd door-sigmatropische herschikking, een proces dat doet denken aan de sommelet-Hauser herschikking.
de volgende stap omvatte de vervanging van de secundaire allylhydroxylgroep van (30.2.19) door een thiofenylgroep met netto stereochemische retentie. Daartoe werden trifenylfosfine en tetrabromide toegevoegd aan een oplossing van de allylalcohol in acetonitril. Het resulterende allylbromide werd met benzeenthiol in aanwezigheid van triethylamine gereageerd om de gewenste allylthiolether te produceren (30.2.20). Diastereoselectieve sulfoxidatie met een chiral oxidant (-)-oxaziridine (30.2.21) gaf allyl sulfoxide (30.2.22), die een 2,3-sigmatropische Mislow-Evans herschikking onderging met behulp van het standaard reagens-trimethylfosfiet in methanol. Deze reactie leverde een nieuwe allylalcohol op (30.2.23).
na bescherming van de hydroxylgroep in verkregen alcohol (30.2.23) met benzylchloroformaat werd de tert-butyldimethylsilylgroep in gesynthetiseerd (30.2.24) verwijderd met tetrabutylammoniumfluoride in azijnzuur om diol te produceren (30.2.25). Het product werd geoxideerd met 2-jodoxybenzoëzuur in dimethylsulfoxide om te produceren (30.2.26). De resterende hydroxylgroep werd opnieuw beschermd met tert-butyldimethylsilyltrifluormethaansulfonaat en de verkregen verbinding (30.2.27) werd gekoppeld aan door Boc beschermd lithiumfenyl 2-ethyl-6-hydroxybenzoaat (30.2.28) in aanwezigheid van N,n,n’-tetramethylethyleendiamine.
het tetracyclische koppelingsproduct van Michael-Claisen-cyclisatie (30.2.29) werd chromatografisch geïsoleerd als één diastereomeer. Na de bescherming van de hydroxylgroepen met HF-acetonitril-oplossing wordt de verbinding (30.2.30) onderging vervolgens een laatste reductieve deprotectie met waterstof op palladiumkatalysator, die het gewenste doxycycline produceerde (30.2.8) (schema 30.2.).
schema 30.2. De Myers synthese van doxycycline.
deze synthetische sequenties maken bereiding van 5 tot 20 mg hoeveelheden van verschillende tetracycline-analogen mogelijk.
hoewel veel tetracyclineantibiotica chemisch zijn gesynthetiseerd, zijn ze over het algemeen niet beschikbaar in commerciële hoeveelheden.
Doxycycline is momenteel het meest gebruikte tetracycline en wordt door de Wereldgezondheidsorganisatie als een essentieel geneesmiddel beschouwd en wordt al meer dan 40 jaar in de geneeskunde gebruikt. Het heeft een verscheidenheid van toepassingen op gemeenschappelijke respiratoire en urogenitale tracteinfecties, maar ook onder atypische besmettingen, zoals malaria, rickettsial besmettingen, leptospirose, brucellose en sommige bioterroristische agenten, met inbegrip van miltvuur cytostatische en cytotoxische activiteit zoals getoond tegen cellijnen van verschillende tumoroorsprong. Het is een goed verdragen medicijn dat bacteriostatisch is en dat over het algemeen in een dosis van 100 mg dagelijks of tweemaal daags wordt gegeven. Het wordt goed geabsorbeerd en heeft over het algemeen een goede weefselpenetratie. De serumhalfwaardetijd is 18 tot 22 uur, afhankelijk van de dosering. De belangrijkste bijwerkingen zijn gastro-intestinale en dermatologische en het is over het algemeen gecontra-indiceerd tijdens zwangerschap of kindertijd .