onderzoek
bij Duchenne spierdystrofie (DMD) ontbreekt een belangrijk structureel eiwit genaamd dystrofine, waardoor het gevoeliger is voor letsel. Uiteindelijk kan het lichaam reparatie en regeneratie niet bijhouden, wat leidt tot spierverlies (verspilling) en zwakte. Wetenschappers werken daarom hard aan de ontwikkeling van complementaire therapieën die dystrofine kunnen vervangen, de spier tegen letsel kunnen beschermen en/of spierherstel en hergroei kunnen bevorderen. Artsen hopen dat op een dag deze potentiële therapieën kunnen worden gebruikt in combinatie voor maximaal voordeel.
veel voorbeelden van deze potentiële therapieën zijn al gevorderd in klinische studies, waar ze worden geëvalueerd op voordelen bij mensen met DMD. Zie onze klinische Trial Finder voor een lijst van klinische studies die momenteel worden uitgevoerd voor DMD.
MDA heeft ook een speciaal DMD klinisch onderzoeksnetwerk opgezet dat gericht is op het bevorderen van klinische proeven bij mensen bij deze ziekte.
invoegen van nieuwe dystrofinegenen
Gen-gerichte therapie verwijst naar een behandeling die de genetische activiteit verandert met behulp van een verscheidenheid aan therapeutische middelen, zoals exon-overslaan van geneesmiddelen of gen tot zwijgen brengende moleculen. De therapie van de genvervanging levert een gezond gen rechtstreeks aan het weefsel van de patiënt, substituerend het gebrekkige gen. Beide therapeutische methodes worden wijd gebruikt om patiënten in veelvoudige ziektegebieden te behandelen.
voor gentherapie bij DMD is een primair doel het leveren van een vervangende kopie van het dystrofinegen. Wetenschappers hopen dat door de invoering van een functioneel dystrofine-gen, gentherapie een meer permanent voordeel kan bieden dan andere therapieën, maar onderzoekers zijn snel om te waarschuwen dat gentherapie voor DMD is het onwaarschijnlijk dat de ziekte volledig te stoppen of om te keren.
om genoverdracht in DMD te bereiken, proberen sommige onderzoekers de werking van virussen te gebruiken. Een virus werkt door zijn eigen genetisch materiaal in een gastheer te brengen. Wetenschappers hebben een kleinere versie van het dystrofine-gen in het virus ingebracht, zodat het virus het dystrofine-gen in spiercellen levert om dystrofine-eiwit te produceren. Om dit te bereiken zonder de patiënt ziek te maken, gebruiken wetenschappers virussen die geen ziekte bij mensen veroorzaken.
onderzoek naar de ontwikkeling van gentherapie voor DMD is robuust, maar er blijven enkele uitdagingen bestaan. De belangrijkste moeilijkheden die onderzoekers proberen te overwinnen omvatten het behandelen van de grote grootte van het dystrofinegen, het leveren van een voldoende hoeveelheid van de nieuwe genen aan spier (terwijl het vermijden van andere weefsels), en het vermijden van een ongewenste immune reactie op de proteã nen die van de nieuwe genen worden gemaakt.
De grote omvang van het dystrofinegen vormt een uitdaging omdat gentherapie berust op gemanipuleerde virussen en er een limiet is aan de omvang van de belasting die deze virussen kunnen dragen. Om dit aan te pakken, hebben de MDA-gesteunde wetenschappers kleinere, maar nog functionele, versies van dystrophin gecreeerd om in gentherapie te gebruiken. Mini – dystrofine (rAAV2.5-CMV-minidystrofine) is een geminiaturiseerd, werkend dystrofine-gen dat is getest bij jongens met DMD. Aan het einde van de klinische tests stelden wetenschappers vast dat de behandeling veilig was, maar helaas ondervonden sommige jongens een ongewenste immuunrespons op het dystrofine-eiwit. Deze immune reactie verhinderde de nieuw samengestelde Mini dystrophin proteã ne van behoorlijk door spiercellen worden gebruikt, en daardoor beperkte de doeltreffendheid van deze benadering.
verschillende onderzoeksgroepen werken nu aan de ontwikkeling van een nog kleinere versie van dystrofine, genaamd microdystrofine. Microdystrofine bevat de minimale hoeveelheid informatie uit het dystrofine-gen die nodig is om een functioneel eiwit te produceren. Momenteel werken Serepta, stevige Biosciences, en anderen naar geneesmiddelen die op dit mechanisme vertrouwen om de klinische voorwaarden van patiënten te verbeteren.
Solid Biosciences werkt aan een phase1 / 2-studie voor experimentele gentransfertherapie. Voor meer informatie, lees Solid Biosciences kondigt voorlopige resultaten van DMD gentherapie Trial en deze IGNITE DMD aankondiging.
Sarepta Therapeutics werkt aan een Fase 1 open-label studie voor microdystrofine genoverdracht bij patiënten met DMD. Lees Sarepta rapporteert positieve voorlopige bevindingen in DMD gentherapie Trial om meer te weten te komen.
om specifiek de levering van genen aan spieren aan te pakken (waarbij andere weefsels worden vermeden), hebben onderzoekers een spierspecifieke promotor geïntroduceerd die functioneert als een controleschakelaar voor het nieuwe dystrofine-gen. De spier-specifieke promotors bevorderen selectief activering van het gen in de spier, maar in andere weefsels blijft het gen slapend zodat kan het geen ongewenste bijwerkingen veroorzaken.
controleren hoe cellen genetische instructies lezen
Exon overslaan is een strategie die momenteel wordt ontwikkeld voor DMD (hoewel het kan worden toegepast op andere genetische ziekten langs de lijn) waarin delen van genetische code (exons) worden “overgeslagen”, waardoor de creatie van gedeeltelijk functionele dystrofine, het spiereiwit ontbreekt in DMD. Exon overslaan is geen remedie voor DMD, maar potentieel kan verminderen de ernstige spierzwakte en atrofie dat is het kenmerk van deze ziekte, waardoor het meer als Becker spier dystrohy (BMD).
Laboratoriumontwikkeling van het overslaan van exon begon in de jaren negentig en heeft sindsdien aanzienlijke financiering van MDA ontvangen.
Exon skipping gebruikt kleine moleculen of antisense oligonucleotiden (ASOs) om spiervezels te coaxen om bepaalde delen van de genetische instructies voor het maken van dystrofine te negeren, waardoor het genetische “leesframe wordt hersteld.”Resultaten van kleine klinische studies toonden aan dat wekelijkse subcutane (onder de huid) toediening van een antisense oligonucleotide (PRO051 of drisapersen) werd geassocieerd met nieuwe dystrofine expressie. Maar in januari 2016 weigerde de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) de goedkeuring van drisapersen vanwege een gebrek aan substantieel bewijs van effectiviteit en het niet aantonen van een aanvaardbaar risico-batenprofiel.
om dit te begrijpen, denk aan de genetische code voor een eiwit als een zin. Cellen moeten de genetische “zin” lezen in eenheden van drie” letters ” elk.
bijvoorbeeld:
op Sept. 19, 2016, verleende de FDA versnelde goedkeuring aan eteplirsen (merknaam Exondys 51) als eerste ziekte-wijzigende drug voor DMD. Exondys 51 richt zich specifiek op een deel van de genetische code genaamd exon 51 in het dystrofine-gen. Geschat wordt dat 13% van de jongens met DMD zou kunnen profiteren van het overslaan van exon 51, hoewel het werkelijke klinische voordeel niet bewezen is.
de meest voorkomende bijwerkingen die werden gemeld in Exondys 51-onderzoeken waren evenwichtsstoornis, braken, contactdermatitis, kneuzing, excoriatie (chronische huidpluk), gewrichtspijn, huiduitslag, pijn op de katheterplaats en infectie van de bovenste luchtwegen. Allergische reacties zijn ook opgetreden, waaronder bronchospasme, hypotensie, huiduitslag en urticaria, koorts, blozen, hoesten en dyspnoe.
voor meer, zie Top 5 FAQ ‘ s: Eteplirsen (Exondys 51) voor DMD-behandeling.
extra exon-overslaan geneesmiddelen die invloed kunnen hebben op andere vormen van DMD bewegen zich door de drugontwikkeling pijplijn. Op dit moment, onderzoekers momenteel werken aan de ontwikkeling van exon-overslaan van drugs te richten exons 44, 45, 50, 52, 53, en 55, evenals strategieën om meerdere exons te richten.
een ander type therapie in ontwikkeling wordt stop codon read-through genoemd. In stop codon read-through, drugs richten mutaties bekend als premature stop codons (ook wel nonsensmutaties genoemd), die een cel vertellen om te stoppen met het maken van een eiwit — zoals dystrofine — voordat het volledig is samengesteld. De drugs coax cellen te negeren, of “lezen door,” een voortijdige stop codon in een gen. Tussen 5% en 10% procent van de mensen met DMD hebben voortijdige stop codon/nonsense mutaties en kunnen daarom op een dag profiteren van read-through therapieën.
een bedrijf genaamd PTC Therapeutics ontwikkelde samen met Genzyme Corp.en met financiering van MDA een experimenteel stopcodon read-through geneesmiddel genaamd ataluren (PTC124) voor de behandeling van DMD of BMD als gevolg van een voortijdig stopcodon. Er wordt geschat dat dit geneesmiddel zou kunnen profiteren van de geschatte 10% tot 15% van de patiënten met DMD/BMD die nonsens (stop) mutaties Herbergen. In oktober 2010 maakte PTC bekend dat een lagere dosis ataluren beter leek te werken dan een hogere dosis. In een klinische studie liepen degenen met de lagere dosis gemiddeld 29,7 meter (ongeveer 97 voet) meer in zes minuten dan degenen in de hoge dosis-of placebogroepen (hoewel de loopafstand van alle groepen in de loop van de studie daalde, rekruteert PTC patiënten voor een veiligheidsstudie na goedkeuring om gegevens te verzamelen over de werkzaamheid en veiligheid van het geneesmiddel in de routine klinische praktijk. Daarnaast rekruteert PTC ook patiënten om de dystrofinespiegels te evalueren bij deelnemers die Ataluren kregen gedurende een periode van negen maanden of langer.
drijvende spiergroei
een prominent symptoom van DMD is spierverlies, dus de onderzoekers streven ernaar therapieën te ontwikkelen die de hergroei van spieren bevorderen en op hun beurt de spierkracht verhogen.
een strategie die aanzienlijke MDA-ondersteuning heeft gekregen, omvat het remmen van de acties van een natuurlijk voorkomend eiwit genaamd myostatin dat de spiergroei beperkt. In gezonde spier, voert myostatin een belangrijke rol uit: Het duwt terug tegen groeisignalen om spier op een redelijke grootte te handhaven. Maar in DMD, waar het spierverlies tot een daling van functie bijdraagt, verergert myostatin het probleem. Aldus, hopen de onderzoekers dat het blokkeren van myostatin DMD-spieren kan toestaan om groter en sterker te groeien.
remmers van myostatine hebben veel aandacht gekregen van de neuromusculaire ziekte onderzoeksgemeenschap sinds de ontdekking, jaren geleden, dat mensen en dieren met een genetische deficiëntie van myostatine lijken te hebben grote spieren en goede kracht zonder duidelijke nadelige effecten.
initiële inspanningen om therapieën te ontwikkelen op basis van myostatine-remming werden niet bevestigd. In 2008, slaagde een therapie genoemd MYO-029 (ontwikkeld door Wyeth) er niet in om zijn eindpunt tijdens een klinische proef van mensen met een verscheidenheid van dystrofieën te ontmoeten, hoewel niet met inbegrip van DMD. Bovendien, in 2011, moest een DMD-proef met ACE-031, die door Acceleron Pharma werd ontwikkeld, wegens veiligheidskwesties worden beëindigd. Hoewel deze myostatin inhibitors niet succesvol waren, werd veel geleerd van deze inspanningen.
momenteel ontwikkelt Pfizer een myostatineremmer genaamd PF-06252616 (domagrozumab), die in klinische studies wordt uitgevoerd om de werkzaamheid bij jongens met DMD te testen. Bristol-Myers Squibb ontwikkelt ook een Myostatin Inhibitor drug, BMS-986089 (talditercept alfa). Deze potentiële therapie bevindt zich momenteel in een fase 2/3 studie. Naast deze twee potentiële DMD geneesmiddelen, ontwikkelen Eli Lilly (LY2495655), Regeneron (REGN1033) en Novartis (BYM338) ook geneesmiddelen die myostatin remmen, maar deze worden getest in klinische studies voor hun gevolgen in kanker verspillen (cachexie), sarcopenia, en inclusie-lichaamsmyopathie (IBM), respectievelijk.
een andere unieke strategie om de actie van myostatin te blokkeren gebruikt gentherapie om follistatin, een natuurlijk voorkomende inhibitor van myostatin te introduceren. De muizen met een DMD-als ziekte die genen voor de follistatin proteã ne ontvingen toonden een algemene verhoging van lichaamsmassa en gewicht van individuele spieren. Voorts hadden de apen die follistatin genoverdracht ontvingen sterkere, grotere spieren. Een gentherapie voor het leveren van follistatin aan mensen met DMD genoemd rAAV1.CMV.hufollowstatin344 wordt ontwikkeld door Milo Biotechnologie. Deze potentiële therapie is tot nu toe getest in een vroeg stadium klinische proef.
onderzoekers onderzoeken ook de mogelijkheid van het induceren van spiergroei bij DMD-patiënten door activering van androgeenreceptoren met behulp van geneesmiddelen die selectieve androgeenreceptormodulatoren (SARM ‘ s) worden genoemd. Androgeenreceptoren binden aan testosteron en andere steroïden om spiergroei te veroorzaken, maar anabole steroïden veroorzaken veel ongewenste bijwerkingen.
SARM ‘ s kunnen een manier bieden om de voordelen van spier androgeen-gemedieerde groei te plukken, maar met minder bijwerkingen. De drug DT-200 is mondelinge SARM in ontwikkeling door Akashi Therapeutics, en heeft positieve gevolgen in vroege studies getoond. Akashi wil vervolgens de veiligheid van deze verbinding bestuderen in een klinische studie met gezonde vrijwilligers. Hun langetermijnplan is om DT-200 te ontwikkelen voor de behandeling van DMD.
een tweede bedrijf genaamd GTx Inc. ontwikkelt ook SARMs voor een verscheidenheid van spier-verspillende voorwaarden, met inbegrip van spierdystrofie en kanker. Het DMD-programma van het bedrijf bevindt zich in de preklinische ontwikkelingsfase.
versnellend spierherstel
bij DMD is de spier gevoeliger voor letsel omdat het dystrofine-eiwit ontbreekt. De spier zal voortdurend werken om zichzelf te herstellen, maar zal uiteindelijk achterop raken. Wetenschappers hopen het herstel te versnellen door stamcellen in DMD-spieren te transplanteren.
stamcellen zijn gewoonlijk aanwezig in verschillende weefsels, waaronder spieren, waar ze een cruciale rol spelen bij reparatie en onderhoud. De cellen van de stam kunnen als cellen worden gedacht die in de zeer vroege stadia van ontwikkeling zijn, alvorens zij gespecialiseerd (gedifferentieerd) zijn geworden om specifieke rollen in weefsels uit te voeren. Zij kunnen precursoren aan een specifiek celtype (zoals spier of zenuwcellen) zijn, of zij kunnen pluripotency nog behouden — de capaciteit om zich tot om het even welk van een aantal verschillende celtypes te ontwikkelen. In volwassenen en kinderen, verblijven de stamcellen in spierweefsel waar zij slapend blijven tot het weefsel door verwonding of ziekte wordt beschadigd. Na weefselschade, worden de stamcellen geactiveerd en dienen dan om de beschadigde weefsels aan te vullen. Voor de behandeling van DMD, dan, wetenschappers hopen dat stamcellen ooit kunnen worden getransplanteerd (van gezonde donoren) om spiergroei te stimuleren.
Een type stamcel dat veel belofte houdt voor transplantatie wordt een geïnduceerde pluripotente stamcel (iPS-cel) genoemd. Dit type van cel wordt afgeleid van volwassen cellen in een proces dat door Dr. Shinya Yamanaka ‘ s lab in Japan. In 2012 ontving hij de Nobelprijs voor dit werk.
voortbouwend op deze doorbraak hebben MDA-ondersteunde wetenschappers onder leiding van Dr.Radbod Darabi aangetoond dat humane huid-afgeleide iPS-cellen in staat zijn om te differentiëren naar spieren en succesvol kunnen worden getransplanteerd in muizen die DMD modelleren. De muizen kunnen de nieuwe cellen accepteren en de cellen produceren het dystrofine-eiwit.
een team van MDA-ondersteunde wetenschappers onder leiding van Dr. Rita Perlingeiro heeft een methode uitgevonden en verder verfijnd om onrijpe skeletspiercellen efficiënt te genereren uit iPS-cellen. Bovendien hebben zij aangetoond dat, zodra getransplanteerd, de cellen met bestaande skeletspiercellen integreren. Vervolgens werkt het team aan het bepalen van de efficiëntie waarmee genetisch gecorrigeerde iPS-cellen de spierregeneratie bij DMD-muizen kunnen verhogen.
om ervoor te zorgen dat stamcellen groeien om de juiste architectuur van een spier aan te nemen, zijn MDA-ondersteunde wetenschappers onder leiding van Dr.Deok-Ho Kim gericht op het ontwikkelen van materialen die dienen als steigers. Omdat de spier een hoogst geordend weefsel is, met cellen die in specifieke richtingen worden georiënteerd, kunnen deze steigers een kritisch doel op de cellulaire schaal dienen om optimale groei van spier in de meest Weefsel-achtige patronen te bevorderen. In de praktijk worden de steigers gebruikt voor het kweken van spieren uit stamcellen in het laboratorium, die vervolgens in levende organismen kunnen worden getransplanteerd om beschadigde spieren te vervangen. Dit werk is uiteindelijk gericht op het genereren van een functionele spierpatch die in staat is om op lange termijn spierkracht en regeneratief vermogen te leveren, en om de symptomen bij mensen met DMD te verbeteren.
stamceltransplantatie blijft een veelbelovende aanpak voor de behandeling van het spierverlies dat optreedt met DMD. Stamcellen blijven een belangrijk onderzoeksgebied voor MDA-ondersteunde onderzoekers. Op dit moment, zijn er geen therapeutische stamcel klinische proeven die in de VS in DMD worden uitgevoerd. Echter, vijf proeven (fase 1 en 2) worden uitgevoerd door onderzoekers buiten de VS, in het Midden-Oosten en Azië. Het wordt geadviseerd om serieus uw arts te raadplegen voordat u een beslissing neemt om deel te nemen aan een proef buiten de Verenigde Staten.
naast stamceltransplantatie onderzoeken wetenschappers de mogelijkheid om een meer traditionele geneesmiddelenbenadering te gebruiken om de eigen spierstamcellen van een patiënt te activeren. Deze spierstamcellen, satellietcellen genoemd vanwege hun positie naast spiercellen, bestaan natuurlijk om spierherstel uit te voeren. Het voorbereidende werk door verscheidene MDA-gesteunde laboratoria heeft aangetoond dat satellietcellen na remming van enzymen worden geactiveerd genoemd histone deacetylases (HDACs). In een muismodel met DMD induceert HDAC-remming spiergroei, vermindert ontstekingen en vermindert fibrose. Voortbouwend op dit preklinische werk, ontwikkelen onderzoekers bij een bedrijf genaamd Italfarmaco een HDAC-remmer genaamd givinostat. Italfarmaco begon met inschrijving voor fase 2 klinische onderzoeken bij patiënten met DMD.
MDA heeft ook financiering verstrekt ter ondersteuning van de ontwikkeling van een eiwit dat bekend staat als WNT7a, waarvan is aangetoond dat het een uitbreiding van de satellietstamcelpopulatie aanstuurt en spierregeneratie vergemakkelijkt, wat resulteert in een significante functionele verbetering in preklinische modellen van spierdystrofie. Gebaseerd op deze bevindingen, ontwikkelt een bedrijf genaamd Fate Therapeutics een drug-als samengestelde basis op WNT7a. dit programma is momenteel in preklinische ontwikkeling.
bescherming van de spier tegen beschadiging
DMD spier is gevoeliger voor beschadiging omdat er dystrofine ontbreekt, een eiwit dat aan het spiercelmembraan zit en van cruciaal belang is voor het behoud van de structurele integriteit van de spier. Aldus, hebben de gesteunde wetenschappers van MDA een aantal potentiële therapieën bedacht die zij hopen DMD spier meer bestand tegen schade zullen maken.
een mogelijke strategie is het compenseren van het gebrek aan dystrofine met een vergelijkbaar spiereiwit, zoals utrofine. Utrophin is een natuurlijk voorkomend structureel eiwit dat nauw op dystrofine lijkt en een zeer gelijkaardige functie in de spier uitvoert. Een belangrijk verschil is dat utrophine wordt geproduceerd tijdens spierontwikkeling of vroege fase spierherstel en vervolgens wordt uitgeschakeld en vervangen door dystrofine (met uitzondering van het gebied rond het punt waar de zenuw de spier ontmoet, waar utrophine aanwezig blijft in volwassen weefsel). Wetenschappers geloven dat als de productie van utrofine weer wordt ingeschakeld, het de afwezigheid van dystrofine kan compenseren.
een derde strategie om DMD-spieren te versterken is het introduceren van een ander natuurlijk voorkomend structureel eiwit genaamd laminine 111. MDA heeft fundamenteel onderzoek voor deze benadering gesteund, waar de introductie van laminine 111 werd getoond om oefeningscapaciteit te verbeteren, spiersterkte te verhogen, en spierschade in een muismodel van DMD te verminderen. Op basis van dit werk, een bedrijf genaamd Prothelia Inc., in samenwerking met Alexion Pharmaceuticals, heeft een engineered versie van laminine 111 genaamd PRT-01 ontwikkeld. Deze potentiële therapie is momenteel in preklinische ontwikkeling voor DMD en andere dystrofieën.
een vierde strategie om de spierkracht te verhogen is de behandeling met creatininemonohydraat. Deze behandeling is in verband gebracht met een verbeterde grip sterkte van de dominante hand en handhaven spiermassa.. Creatinebehandeling is echter niet in verband gebracht met een significante verbetering van functionele metingen of activiteiten van het dagelijks leven. Het aantonen van klinisch belangrijke verbetering in grotere studies is nodig voordat deze behandeling wordt aanbevolen voor patiënten met DMD.
onderzoekers onderzoeken ook of de spierintegriteit versterkt kan worden door introductie van een enzym genaamd beta-1,4-n – acetylgalactosamine galactosyltransferase (GALGT2) met behulp van gengerichte therapie. GALGT2 is betrokken bij het toevoegen van suikermoleculen aan een eiwit genaamd Alfa-dystroglycan, dat deel uitmaakt van een cluster van eiwitten die zich bij het spier-vezelmembraan bevinden. Dit cluster is abnormaal in DMD spier. Het vorige werk door MDA-gesteunde wetenschappers heeft aangetoond dat het verhogen van GALGT2 niveaus in muizen kan helpen om het verlies van dystrofine te compenseren en spier tegen schade te beschermen. Aangezien deze bevindingen werden gemeld, is de gentherapie met GALGT2 effectief toegediend aan de kuitspieren bij makaken. Nu hebben onderzoekers van het landelijke Kinderziekenhuis een vroege open-label dosisescalatie klinische proef gestart voor galgt2 gen-gerichte therapie (rAAVrh74.MCK.GALGT2) voor DMD-patiënten.
naast het identificeren van eiwitten zoals utrophine, biglycan, laminine 111 en GALGT2 die kunnen versterken tegen het verlies van dystrofine, onderzoeken wetenschappers ook andere methoden om spieren te beschermen tegen beschadiging. Bijvoorbeeld, hebben MDA-gesteunde wetenschappers een samenstelling genoemd carmaseal-MD (polaxamer 188 NF) geà dentificeerd die als membraanafdichtmiddel in een muismodel van DMD dienst doet. Bij muizen werkt deze samenstelling door de scheuren in het membraan te vullen die het gevolg zijn van schade. Het bedrijf dat Carmaseal-MD ontwikkelt, Phrixus Pharmaceuticals, is in Fase 2 klinische studies bezig met het werven van patiënten, waarbij de veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid worden geëvalueerd.
de herhaalde aanvallen van schade die optreden in DMD-spieren bleken uiteindelijk de dood (necrose) van de spiercellen te veroorzaken. Wetenschappers geloven dat therapieën die de signalen blokkeren die bijdragen aan celdood op een dag kunnen worden gebruikt om spierdegeneratie en, op zijn beurt, verlies van functie te vertragen.
onderzoekers hebben gemeld dat een enzym genaamd hematopoëtische prostaglandine D2 synthase (HPGD ‘ s) kan bijdragen aan de necrose van spiercellen bij DMD. Om de dood van spiercellen te voorkomen, wordt een remmer van deze HPGDS, TAS-205, ontwikkeld door Taiho Pharmaceuticals. Deze verbinding werd getoond om necrose te verminderen en het lopen in een muismodel van DMD te verbeteren. TAS-205 is nu voltooid fase 2 klinische testen in Japan.
wetenschappers hebben ook de regulering van calcium in spieren geïdentificeerd als een potentiële strategie voor therapeutische interventie. Deze benadering is gebaseerd op het feit dat de accumulatie van calcium binnen een cel, die om in DMD wordt verondersteld te gebeuren, degradatie van spierproteã nen veroorzaakt en celdood teweegbrengt. Er is bewijs dat calcium in feite een belangrijke rol speelt in de progressie van de ziekte in DMD spier, dus verschillende groepen onderzoeken manieren om de accumulatie van calcium in DMD spiercellen op te heffen.
bestrijding van ontstekingen in spier
tijdens gezond spierherstel worden ontstekingsreacties geactiveerd en het is bekend dat ze helpen bij het opruimen en herstellen van beschadigde spieren. Bij DMD worden deze ontstekingsreacties echter chronisch geactiveerd en daardoor schadelijk voor het herstelproces. De door MDA gesteunde wetenschappers werken daarom om ontsteking in en rond spiervezels te begrijpen en te mengen die aan het verloop van de DMD ziekte kunnen bijdragen.
corticosteroïden (zoals prednison en deflazacort) worden vaak gebruikt bij DMD om spierkracht en functie te behouden, scoliose te voorkomen en de tijd te verlengen dat mensen met DMD kunnen lopen. Men denkt dat corticosteroïden werken, ten minste gedeeltelijk, door het verminderen van ontstekingen. Corticosteroïden veroorzaken echter ook ongewenste bijwerkingen zoals verhoogde eetlust, gewichtstoename, verlies van botmassa en staar.
de FDA op Februari. 9, 2017, goedgekeurd deflazacort (merknaam Emflaza) om DMD voor patiënten 5 jaar oud en ouder te behandelen. Voor meer, zie FDA keurt Emflaza voor de behandeling van Duchenne spierdystrofie. Onlangs heeft de FDA PTC Therapeutics’ Emflaza goedgekeurd voor de behandeling van DMD bij patiënten tussen 2 en 5 jaar oud.
MDA heeft veel geïnvesteerd in onderzoekers die werken aan de ontwikkeling van nieuwe ontstekingsremmende therapieën die minder of minder ernstige bijwerkingen hebben dan de corticosteroïden die momenteel worden gebruikt. Veel van deze potentiële therapieën worden geëvalueerd in klinische proeven. Deze omvatten Vamorolone en CAT-1004.
blokkerende spierfibrose
naarmate spieren degenereren bij een persoon met DMD, worden de spiervezels vervangen door vet en bindweefsel in een proces dat fibrose wordt genoemd. De fibrose is gelijkaardig aan het met littekens bedekken, en de aanwezigheid van fibrotisch weefsel in spier belemmert goede functie en reparatie. In feite hebben wetenschappers waargenomen dat de mate van fibrose in DMD spiersporen met verminderde functie. Aldus, onderzoeken MDA-gesteunde onderzoekers of de spierfunctie door medicijnen zou kunnen worden beschermd, genoemd anti-fibrotics, die deze fibrose verminderen. Bovendien hopen wetenschappers dat het verminderen van fibrose ook kan helpen de werkzaamheid van andere potentiële therapieën te verhogen. MDA heeft bijna $4 miljoen geïnvesteerd in het onderzoeken van het potentieel van dergelijke therapieën.
Targeting bindweefselgroeifactor (CTGF) is een veel voorkomende mediator van fibrotische aandoeningen. MDA heeft het fundamentele werk gesteund die een voordeel demonstreren om CTGF in een muismodel van DMD te verbieden. Dit werk toonde aan dat CTGF de capaciteit van beschadigde spiercellen vermindert om zich te herstellen en spierbibrose bevordert, en dat het remmen CTGF spierbibrose vermindert en spierfunctie verbetert. Gebaseerd op dit preclinical werk, ontwikkelt een bedrijf genoemd FibroGen nu een ctgf inhibitor, genoemd FG-3019. FibroGen heeft onlangs goedkeuring van de FDA ontvangen om Fase 2 klinische testen van FG-3019 in DMD te beginnen en kreeg de status van weesgeneesmiddel van de FDA. Bovendien is FG-3019 ook getest in Fase 2 klinische studies voor idiopathische pulmonale fibrose, waar het werd getoond om fibrose in een significant aantal patiënten om te keren. Momenteel plant FibroGen een fase 3 studie voor idiopathische pulmonale fibrose bij volwassenen en ouderen.
maximaliseren van de bloedtoevoer naar de spieren
mensen met DMD ervaren tijdens het sporten onvoldoende bloedtoevoer naar hun spieren, wat kan bijdragen aan vermoeidheid en verminderde prestaties. Zo hopen wetenschappers dat medicijnen die de juiste bloedtoevoer naar spieren herstellen, spierkracht en functie ten goede kunnen komen.
experimenten hebben aangetoond dat, wanneer dystrofine ontbreekt in het spiervezelmembraan, dit er ook toe leidt dat een ander eiwit, bekend als neuronaal stikstofmonoxide synthase (nnos), ontbreekt. Dit resulteert in een onvermogen van de bloedvaten leveren spieren om voldoende verwijden tijdens oefening, wat leidt tot vermoeidheid. Wanneer nnos-deficiënte muizen werden behandeld met een fosfodiësteraseremmer, die de bloedvaten verwijdt, werd hun overdreven vermoeidheidsreactie op lichaamsbeweging geëlimineerd. De fosfodiësteraseremmers zijn een klasse van drugs die sildenafil (Viagra) en tadalafil (Cialis) omvatten, beide gebruikt om erectiele dysfunctie en pulmonale arteriële hypertensie te behandelen.
op basis van deze en andere bevindingen zijn onderzoekers begonnen met het onderzoeken van de mogelijkheid dat fosfodiësteraseremmers de spierfunctie kunnen verbeteren bij mensen met DMD of BMD. In 2010, begon een MDA-gesteunde proef die de gevolgen van tadalafil op bloedstroom aan spieren testen in mensen met BMD. Dit onderzoek toonde aan dat tadalafil de normale bloedstroomregulatie na een enkele dosis kon herstellen. Verdere studie is aan de gang om te bepalen of dit effect zal leiden tot een betere spierfunctie in BMD.
een latere studie uitgevoerd bij DMD toonde aan dat behandeling met sildenafil of tadalafil de bloedtoevoer naar de spieren herstelt tijdens inspanning of rust bij DMD-patiënten. Aanvullende klinische studies zijn gepland om te bepalen of deze verhoogde bloedstroom zich zal vertalen in een verhoogde spierfunctie bij DMD.
opmerkelijk is dat sommige onderzoeken gericht zijn op de effecten van fosfodiësteraseremmers op de hartfunctie bij DMD en BMD. Helaas bleek uit een onderzoek met sildenafil dat het onwaarschijnlijk was dat het hart bij deze patiëntengroepen zou helpen. Een tweede studie met sildenafil, waaraan een klein aantal deelnemers deelnam, werd in feite beëindigd vanwege bezorgdheid over de mogelijke negatieve invloed op de hartfunctie bij volwassenen met DMD en BMD. Wegens de kleine studiegrootte, blijven de vragen over of sildenafil in feite onveilig voor het hart van BMD is.
wetenschappers onderzoeken ook het effect van het modificeren van de bloedstroom in DMD en BMD spieren met stikstofmonoxide. Stikstofmonoxide is het product van het enzym stikstofmonoxide synthase. nNOS (die afwezig is in DMD en BMD spier) en werkt op een vergelijkbare manier als de fosfodiësteraseremmers hierboven beschreven.tot slot bestuderen onderzoekers van Cedars-Sinai Medical Center momenteel de effecten van natriumnitraat, een stikstofmonoxide donor, bij mensen met BMD in twee afzonderlijke klinische studies. De eerste studie is een fase 2-3 studie om te bepalen of natriumnitraat verbetert de bloedtoevoer naar de spieren, zoals de fosfodiësteraseremmers zijn aangetoond te doen. De tweede is een Fase 1 klinische studie om te bepalen of er een functioneel voordeel voor spieren is dat voortvloeit uit de behandeling met natriumnitraat.
bescherming van het dystrofine-deficiënte hart
DMD hartspier is, net als skeletspieren, gevoeliger voor beschadiging omdat er dystrofine ontbreekt, een belangrijk structureel onderdeel van het celmembraan. Als gevolg hiervan kunnen sommige patiënten cardiomyopathie of hartschade ontwikkelen die het vermogen van het hart om samen te trekken en bloed te pompen verzwakt.
om DMD-geassocieerde cardiomyopathie aan te pakken, volgen onderzoekers agressief verschillende strategieën om de hartfunctie in stand te houden of te verbeteren. Zij testen reeds bestaande medicijnen voor hun mogelijke voordelen in het DMD-beà nvloede hart en het uitvoeren van onderzoek om nieuwe benaderingen te vinden om specifiek het dystrofine-deficiënte hart te behandelen.
omdat in de loop der jaren verschillende geneesmiddelen voor cardiomyopathie zijn ontwikkeld voor de behandeling van hartfalen bij oudere patiënten, hebben artsen al enkele hulpmiddelen tot hun beschikking voor de behandeling van het DMD-hart. Deze therapieën richten zich op manieren om de belasting op het pompende hart te verminderen. Daartoe kunnen artsen angiotensineconverterende enzymremmers (ACE-remmers) en angiotensinereceptorblokkers (ARB ‘ s) voorschrijven die de bloedvaten wijd openen en daardoor de weerstand tegen de pompwerking van het hart verminderen. Artsen kunnen ook diuretica voorschrijven om extra water uit het bloed te verwijderen, zodat er minder volume is voor het hart om te pompen. Tot slot kunnen artsen bètablokkers voorschrijven om de hartslag te vertragen, waardoor het DMD-hart voldoende tijd krijgt om te legen en bij te vullen met elke hartslag, zodat het bloed efficiënter kan pompen.
onderzoekers blijven bestaande geneesmiddelen bestuderen om het beste regime te bepalen om de hartfunctie bij DMD te behouden. Momenteel zijn verschillende klinische studies gericht op het bepalen van de beste combinatie en dosis om achteruitgang van de hartfunctie te voorkomen. Deze omvatten onderzoeken naar de relatieve werkzaamheid van aldosteronreceptorantagonisten genaamd spironolacton en eplerinon, diuretica. Dit is een fase 3 klinische studie geleid door Dr.Subha Raman aan de Ohio State University. Eerder onderzoek door deze groep toonde aan dat behandeling met eplerinon (samen met ACE-remmers of ARB ‘ s) de afname van de hartfunctie bij jongens met DMD gedurende één jaar vertraagde. Aanvullende studies die het optimale medicijnregime voor het vertragen van hartafname bij DMD onderzoeken, omvatten een fase 4-studie in Italië waarin de effecten van carvedilol (een bètablokker) worden vergeleken met Ramipril (een ACE-remmer) en een fase 3-studie in Frankrijk waarin de effecten van nebivolol (een bètablokker) worden onderzocht.
een veelbelovende en volledig nieuwe therapie in ontwikkeling specifiek voor DMD heet CAP-1002 en wordt ontwikkeld door Capricor Therapeutics. CAP-1002 is een therapie gebaseerd op hartstamcellen afgeleid van donorhartweefsel. Onderzoekers streven ernaar om deze therapeutische stamcellen te transplanteren in mensen met DMD met de hoop dat de cellen de regeneratie van spierweefsel zullen bevorderen. Momenteel voert Capricor een klinische studie uit om het potentiële vermogen van CAP-1002 om de skeletspierfunctie te verbeteren bij jongens en jonge mannen met DMD te evalueren. In Juli 2019, Capricor Therapeutics vrijgegeven tussentijdse efficiëntie en bijwerkingen gegevens uit de fase 2 klinische studies (HOPE-2). Capricor Therapeutics rapporteerden verbeterde klinisch relevante resultaten, waaronder de sterkte van de bovenste ledematen, de hand en het middenrif. In December 2018, Capricor een vrijwillige greep op de dosering na twee patiënten in de hoop studies hadden een ernstige bijwerking in de vorm van een onmiddellijke immuunreactie. Als gevolg hiervan begon Capricor met een voorbehandeling met antihistaminica en steroïden, om de kans op ernstige bijwerkingen te verminderen. Bijgevolg werd in HOPE-2 slechts één ernstige bijwerking waargenomen die nachtelijke observatie vereiste.
een andere nieuwe therapie, PB1046 genaamd, wordt ontwikkeld door PhaseBio Pharmaceuticals. PB1046 is een geconstrueerde versie van vasoactive intestinal peptide (VIP), een neuropeptide waarvan is aangetoond dat het ionotroop is (verhoogt de samentrekking van het hart) en lusitropisch (versnelt de ontspanning van het hart). VIP is ook aangetoond dat fibrose en ontsteking in hart-en skeletspieren te voorkomen. PhaseBio heeft gemeld dat hun ontworpen versie van VIP, PB1046, vertraagde cardiale functionele verslechtering in twee muismodellen van DMD en toonde positieve veiligheidsgegevens in een klinische studie met vrijwilligers die essentiële hypertensie hadden. PB1046 heeft een status van weesgeneesmiddelen voor cardiomyopathieën; pulmonale arteriële hypertensie. Momenteel bevindt PB1046 zich in Fase 2 klinische studies voor cardiomyopathieën, hartfalen en pulmonale arteriële hypertensie.