colorectaal kanker
De werkzaamheid van levamisol is onderzocht in verschillende onderzoeken bij patiënten met colorectaal carcinoom . In een fase III-onderzoek zijn 5-fluorouracil alleen, 5-fluorouracil met levamisol en 5-fluorouracil met leverbestraling vergeleken bij patiënten met residuele, niet-meetbare intra-abdominale metastasen na resectie van colorectaal carcinoom . De bijwerkingen waren zoals verwacht en er waren geen verschillen tussen de behandelingen. De belangrijkste bijwerkingen waren hematologisch en gastro-intestinaal. Analyse van levensbedreigende bijwerkingen toonde echter enkele lichte verschillen: er waren minder dan verwacht in de groep met 5-fluorouracil alleen en meer dan verwacht in de groep met 5-fluorouracil plus hepatische bestraling. Er was voor geen van de combinaties een behandelingsvoordeel ten opzichte van 5-fluorouracil alleen.
Levamisol in combinatie met 5-fluorouracil als adjuvante behandeling van resectieve colonkanker is onderzocht in een prospectieve, gerandomiseerde studie waarin 891 patiënten gerandomiseerd werden om ofwel intensief fluorouracil + leucovorine in combinatie met levamisol, ofwel een standaard schema van fluorouracil + levamisol te krijgen . De patiënten werden vervolgens opnieuw gerandomiseerd om ofwel 6 ofwel 12 maanden behandeling te krijgen. Standaard fluorouracil + levamisol was niet zo werkzaam als fluorouracil + levamisol + leucovorine en behandeling gedurende 12 maanden was niet superieur aan behandeling gedurende 6 maanden. Helaas was er geen behandelingsarm met alleen fluorouracil + leucovorine, wat algemeen wordt beschouwd als de voorkeursbehandeling. Ernstige graad 3-4 bijwerkingen kwamen frequenter voor in de behandelingsgroepen met drie geneesmiddelen en bestonden uit diarree (13 versus 3 patiënten in de groepen met 6 maanden, 17 versus 7 in de groepen met 12 maanden) en stomatitis (10 versus 3 in de groepen met 6 maanden, 11 versus 6 in de groepen met 12 maanden). Leukopenie kwam vaker voor in de standaardbehandelingsgroepen (10 versus 18, van wie er één stierf, in de groep van 6 maanden, en 13 patiënten, van wie er één stierf, versus 14, van wie er één stierf). Er waren vier behandelingsgerelateerde sterfgevallen.
in een andere studie werd gecombineerd intraveneus en intraperitoneaal fluorouracil + leucovorine vergeleken met standaardbehandeling met fluorouracil + levamisol bij 241 patiënten met resected stadium 3 of hoog risico stadium 2 colonkanker . In de gecombineerde behandelingsgroep was er een verhoogd ziektevrij interval, een geschatte 43% afname van het sterftecijfer en een afname van lokaal tumorherval. Bijwerkingen kwamen relatief zelden voor en werden over het algemeen als mild tot matig beoordeeld; ze kwamen iets vaker voor bij patiënten behandeld met fluorouracil + levamisol en bestonden uit misselijkheid en braken (18% versus 14%), diarree (16% versus 10%), mucositis (17% versus 12%), granulocytopenie (29% versus 23%) en trombocytopenie (5% versus 3%). Vier gevallen van niet-gespecificeerde toxiciteit van het zenuwstelsel werden waargenomen bij degenen die fluorouracil plus levamisol kregen. Er was buikpijn tijdens of kort na intraperitoneale toediening bij 19% van de patiënten. In totaal had 53% van de patiënten die fluorouracil plus levamisol kregen en 56% van de patiënten die fluorouracil plus leucovorine kregen lichte tot matige bijwerkingen. Ernstige reacties, waarvoor een dosisverlaging van 20% van fluorouracil nodig was, kwamen vaker voor in de arm met fluorouracil plus levamisol (13% versus 3%). Er waren geen doden. Helaas werden in deze studie geen patiënten alleen intraveneus behandeld met fluorouracil + leucovorine.
Het is waarschijnlijk dat de meeste van deze gemelde bijwerkingen, hoewel mogelijk versterkt door levamisol, met uitzondering van de toxiciteit van het zenuwstelsel die werd waargenomen bij enkele personen, werden veroorzaakt door fluorouracil. Dit werd verder benadrukt in een dosisbepalend onderzoek ter bepaling van de maximaal verdraagbare dosis levamisol bij de behandeling van colonkanker bij 38 patiënten met gevorderd niet-operabel colonkanker, behandeld met fluorouracil 450 mg/m2 door middel van een snelle intraveneuze infusie gedurende 5 dagen . Levamisol werd driemaal daags oraal toegediend gedurende 5 dagen elke 5 weken tot progressie van de ziekte. De belangrijkste dosisbeperkende toxische effecten waren misselijkheid en braken en een onaangename metaalachtige smaak. De gebruikte dosis was ongeveer vijf keer de totale hoeveelheid levamisol die in het standaard schema voor fluorouracil plus levamisol werd gegeven. Levamisol versterkte de gastro-intestinale toxiciteit van fluorouracil, met anorexie, misselijkheid, braken en incidentele diarree, maar versterkte de beenmergsuppressie geassocieerd met fluorouracil niet. Verhoging van de dosis levamisol tot 150 mg/m2 tds gedurende 5 dagen resulteerde in significante toxiciteit voor het zenuwstelsel, met verwardheid, duizeligheid en ernstig braken. Geen van de patiënten die met deze dosering werden behandeld, kon de kuur voltooien.
Fluorouracil plus leucovorine is vergeleken met fluorouracil + levamisol en gecombineerd fluorouracil + leucovorine + levamisol bij 2151 patiënten met Dukes B en C colonkanker . De schema ‘ s waren als volgt:
•
fluorouracil + leucovorine: zes 8-weken cyclus van leucovorin 500 mg/m2 als een 2-uur durende infusie wekelijkse herhaling voor zes doses en fluorouracil 500 mg/m2, toegediend als een intraveneuze bolus van 1 uur na de start van de leucovorin infusie, ook wekelijks voor zes doses; de cyclus werd herhaald na een rust periode van 2 weken;
•
fluorouracil + levamisol: fluorouracil 350 mg/m2 als een intraveneuze bolus per dag gedurende vijf opeenvolgende dagen, dan eenmaal per week start op dag 29 en levamisol mondeling tds-voor 3 dagen en herhaald om de 14 dagen;
•
fluorouracil + leucovorin + levamisol: dezelfde fluorouracil + leucovorine behandeling als hierboven beschreven, met toevoeging van levamisol in de dosis die gebruikt wordt in de fluorouracil + levamisol groep.
Er waren kleine toenames in het ziektevrije interval en de totale overleving in het voordeel van fluorouracil + leucovorine, hoewel van borderline statistische significantie. Informatie over toxiciteit werd verkregen bij 98% van de patiënten. Achttien stierven tijdens de chemotherapie, vier in de fluorouracil plus leucovorin groep, drie in de fluorouracil Plus levamisol groep, en 11 in de fluorouracil Plus leucovorin en levamisol groep. Toxiciteit graad 3-4 werd gelijkelijk gemeld in de drie groepen: fluorouracil + leucovorine 35%, fluorouracil + leucovorine en levamisol 36% en fluorouracil + levamisol 28%. Ze bestonden voornamelijk uit bijwerkingen toegeschreven aan fluorouracil, zoals diarree, braken en stomatitis. Hematologische toxiciteit was minimaal (minder dan 2% in graad 3-4) en niet significant verschillend tussen de groepen. Neurotoxiciteit was zeldzaam. Ataxie was de meest voorkomende neurologische aandoening bij 2% van de patiënten die fluorouracil plus levamisol kregen en bij 1% van de patiënten in de twee andere groepen gecombineerd.
QUASAR was een studie naar de effecten van een hogere dosis leucovorine of de toevoeging van levamisol aan 5-fluorouracil en leucovorine op overleving bij 4927 patiënten met colorectale kanker zonder bewijs van residuele ziekte na resectie . Een hoge dosis leucovorine werd niet geassocieerd met een voordeel voor overleving of recidief in vergelijking met een lage dosis leucovorine. De toevoeging van levamisol had geen duidelijk overlevingsvoordeel in vergelijking met placebo, met iets meer sterfgevallen bij patiënten die levamisol kregen toegewezen dan bij placebo. De tumorherhalingen waren ook hoger in die die levamisole namen. Dermatologische bijwerkingen kwamen significant vaker voor bij degenen die levamisol gebruikten dan bij placebo.
bij 680 patiënten met curatief verwijderd stadium III colonkanker was adjuvante behandeling met 5-fluorouracil + leucovorine significant effectiever dan 5-fluorouracil + levamisol wat betreft het verminderen van terugval van de tumor en het verbeteren van de overleving . Er waren minder bijwerkingen bij degenen die 5-fluorouracil + levamisol kregen vergeleken met 5-fluorouracil + leucovorine (820 versus 1190); het verschil was voornamelijk te wijten aan gastro-intestinale toxiciteit. Slechts enkele patiënten ontwikkelden graad 3 of graad 4 bijwerkingen. Er waren geen behandelingsgerelateerde sterfgevallen in beide groepen.
de gastro-intestinale intergroep heeft postoperatieve adjuvante chemotherapie en bestralingstherapie bestudeerd bij 1659 patiënten met T3 / 4 en lymfeklierpositieve rectale kanker na potentieel curatieve chirurgie om te proberen de chemotherapie te verbeteren en het risico op systemisch en lokaal falen te bepalen . Bij de adjuvante behandeling van rectale kanker in combinatie met bestraling was er geen voordeel voor regimes die leucovorine of levamisol bevatten ten opzichte van bolus 5-fluorouracil alleen. Lokaal en op afstand recidief was nog steeds hoog, vooral bij T3-en T4-lymfeklierpositieve patiënten, zelfs bij volledige adjuvante chemoradiatietherapie.
in een multicenter, fase 3, gerandomiseerde vergelijking van fluorouracil + levamisol (n = 92) versus fluorouracil alleen (n = 93) bij 185 patiënten met stadium III colonkanker werd de relatieve bijdrage van levamisol (50 mg tds gedurende 3 opeenvolgende dagen, elke 2 weken herhaald gedurende 1 jaar) vastgesteld . Na een mediane follow-up periode van 48 maanden hadden 80 patiënten een recidiverende ziekte (40 in elke arm) en er waren geen voordelen in termen van ziektevrije overleving en totale overleving voor fluorouracil + levamisol. Leukopenie (18% versus 4,3%) en levertoxiciteit (16% versus 4,4%) kwamen echter vaker voor bij patiënten die fluorouracil + levamisol kregen vergeleken met fluorouracil alleen, terwijl andere bijwerkingen gelijkelijk verdeeld waren over beide behandelingsarmen. Sommige patiënten hadden neurologische symptomen, bestaande uit stemmingsveranderende Effecten en invaliderende cerebellaire ataxie, toegeschreven aan de behandeling met levamisol. Ze gingen achteruit toen de therapie werd stopgezet.
in een gerandomiseerd onderzoek met 218 patiënten met stadium II–III operabel rectale kanker, is postoperatieve adjuvante radiotherapie vergeleken met sequentiële radiotherapie en chemotherapie met fluorouracil + levamisol . Therapietrouw aan chemotherapie bij patiënten die sequentiële radiotherapie en chemotherapie ondergingen was slecht; 32% van de patiënten moest stoppen met chemotherapie vanwege ernstige toxiciteit, voornamelijk gastro-intestinale toxiciteit. De auteurs concludeerden dat fluorouracil + levamisol niet werkzaam is bij patiënten met gereduceerde rectale kanker.