het klinische Effect van orale vitamine D2-suppletie op Psoriasis: een dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie

Abstract

Achtergrond. Er zijn beperkte gerandomiseerde gecontroleerde studies van orale vitamine D-suppletie bij psoriasis, vooral in Azië, en de resultaten zijn niet overtuigend. Doelstelling. Om het klinische effect van orale vitamine D suppletie op psoriasis te onderzoeken. Methode. Patiënten met psoriasis werden gerandomiseerd om gedurende 6 maanden eens in de 2 weken vitamine D2 60.000 IE of vergelijkbare placebopillen te krijgen. Het primaire resultaat was verbetering van de Psoriasis Area and Severity Index (PASI) score 3 en 6 maanden na de behandeling. Serumspiegels van 25 (OH)D, calcium, fosfaat, parathyroïdhormoon en C-reactief eiwit en bijwerkingen werden gecontroleerd. De chi-kwadraat test, Fisher ’s exacte test, Student’ S T-test, en Spearman ‘ s correlatieanalyse werden gebruikt in statistische analyse. Resultaat. Van de 50 gescreende proefpersonen waren er 45 geschikt en gerandomiseerd naar de orale vitamine D2-groep (n=23) of placebogroep (n=22). Bij inschrijving was de gemiddelde PASI score 4.45 en 26.7% van de patiënten had vitamine D-deficiëntie. Na 3 maanden had de orale vitamine D2-groep een significant hogere Pasi-verbetering dan de placebogroep (gemiddelde Pasi-verbetering: 1,43 versus -0,33, p-waarde=0,034; gemiddelde %Pasi-verbetering: 34,21% Versus -1,85%, p-waarde=0,039). De gemiddelde serumconcentratie 25 (OH)D was significant hoger in de orale vitamine D-groep dan in de placebogroep (27,4 vs.22,4 ng/mL, p-waarde=0,029). Serum 25 (OH)d-concentraties waren significant omgekeerd gecorreleerd met Pasi-scores bij de follow-up van 6 maanden. Over het geheel genomen werden geen ernstige bijwerkingen waargenomen. Conclusie. Orale vitamine D2-suppletie bij patiënten met psoriasis verhoogde de vitamine D-spiegel in serum en verbeterde significant het behandelingsresultaat zonder de bijwerkingen te verhogen. Proefregistratie. Dit onderzoek is geregistreerd bij Thai Clinical Trials Registry TCTR20180613001.

1. Achtergrond

Psoriasis is een chronische immuungemedieerde inflammatoire huidziekte met een complexe pathogenese. Psoriatische huidlaesies zijn het gevolg van een hyperproliferatieve epidermis met abnormale differentiatie. Het inflammatoire infiltraat bestaat voornamelijk uit dendritische cellen, macrofagen en T-cellen in de dermis . De huid dient als zowel een plaats van vitamine D-biosynthese en een doelorgaan voor vitamine D-activiteit. Vitamine D heeft een rol in het bot-en calciummetabolisme, en het is belangrijk in de regulering van keratinocytenproliferatie, differentiatie en apoptose. Klinische en laboratoriumonderzoeken bevestigden dat 1,25-dihydroxyvitamine D3 (1,25(OH)2D3) effectief is in het bevorderen van terminale differentiatie en het verminderen van de proliferatie van gekweekte humane keratinocyten op een dosisafhankelijke manier . Bovendien heeft vitamine D een rol in het remmen van de celproliferatie van T en het induceren van regulerende cellen van T . Actuele vitamine D analogen zijn bestudeerd sinds 1985 en aangetoond effectiviteit bij psoriasis; daarom zijn ze gebruikt als standaard therapie voor decennia .

Psoriasis is een multisystem inflammatoire aandoening met meerdere geassocieerde comorbiditeiten, zoals artritis psoriatica, obesitas, metabool syndroom, cardiovasculaire en cerebrovasculaire aandoeningen . Verschillende studies toonden aan dat circulerende 25 hydroxyvitamine D (25(OH)D) spiegels significant lager waren bij patiënten met psoriasis dan bij gezonde controlegroepen . Abnormaal vitamine D metabolisme kan een rol spelen bij de pathogenese van psoriasis . Tot op heden zijn er beperkte gegevens over het effect van vitamine D bij Aziatische patiënten met psoriasis. Daarom hebben we een studie uitgevoerd om de werkzaamheid tegen psoriasis bij Thaise patiënten en het effect op het vitamine D metabolisme te beoordelen.

2. Patiënten en methoden

deze studie werd goedgekeurd door onze lokale ethische commissie en werd geregistreerd in het Thaise register voor klinische studies, het studienummer TCTR20180613001. Alle patiënten gaven schriftelijke geïnformeerde toestemming. De studie werd uitgevoerd volgens de Good clinical practice guideline, evenals de Verklaring van Helsinki. Deze studie was een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek dat plaatsvond van November 2016 en November 2017 in het Thammasat University Hospital in de noordelijke agglomeratie van Bangkok, Thailand. Vijftig patiënten die niet voldoende hadden gereageerd op hun gelijktijdige psoriatische behandeling werden in het onderzoek opgenomen. Vijfenveertig patiënten kwamen in aanmerking. Inclusiecriteria waren patiënten met chronische plaque-type psoriasis, die 18-70 jaar oud waren en die met milde psoriasis (Psoriasis Area and Severity Index score <10). De uitsluitingscriteria waren patiënten die momenteel of recent systemische therapie of fototherapie kregen binnen 30 dagen voor opname in de studie; patiënten met een leverfunctiestoornis, een nierfunctiestoornis en kanker.; degenen die immunosuppressieve medicatie of chemotherapie, vitamine D, een calciumsupplement, bisfosfonaten, anti-epileptica, en anticoagulantia ontvangen; die met een geschiedenis van hypercalciëmie, nefrolithiasis, en bijschildklierziekte; zwangere vrouwen; en vrouwen die borstvoeding geven.

2.1. Therapeutisch regime

patiënten werden gerandomiseerd met behulp van een computergegenereerd blok van vier om oraal vitamine D2 (calciferol capsules, British Dispensary, Samutprakarn, Thailand) of een placebo te krijgen. De interventie bestond uit drie vitamine D2 capsules (20.000 IE/capsule) elke 2 weken gedurende een periode van 6 maanden. Deelnemers aan de placebogroep kregen gedurende 6 maanden elke 2 weken drie identieke placebopillen. De onderzoekers, behandelend artsen en patiënten waren allen blind voor de toewijzing van de behandeling. Er was geen verandering in het huidige psoriatische behandelingsregime van de patiënt anders dan de onderzochte interventie tijdens de studieperiode.

3. Resultaten en Follow-Up

3.1. Primaire en secundaire resultaten

het primaire resultaat was verbetering van de PASI-score na 3 en 6 maanden continue behandeling. De secundaire resultaten waren de prevalentie van vitamine D-deficiëntie en-insufficiëntie bij de deelnemers en verbetering van de serumconcentratie 25(OH)D 3 en 6 maanden na de behandeling. Vitamine D-deficiëntie werd gedefinieerd als een serum 25(OH) vitamine D-gehalte <20 ng/ml, en vitamine D-insufficiëntie als een serum 25(OH) vitamine D-gehalte van 21-29 ng/ml . Serum-25 (OH)D-concentraties werden geëvalueerd met behulp van de chemiluminescentiemethode. Veranderingen in andere laboratoriumparameters, waaronder serumcalcium, fosfaat, parathyroïdhormoon en C-reactief eiwit (CRP), werden 3 en 6 maanden gedurende de behandelingsperiode gecontroleerd. De bijwerkingen werden ook gemonitord.

3.2. Follow-Up

bij het eerste bezoek, baseline blootstelling aan de zon, inname van vitamine D uit voedsel via de voeding, body mass index (BMI), comorbiditeit en huidige geneesmiddelen, waaronder psoriasismedicatie, werden geregistreerd met behulp van een vragenlijst. Psoriatische laesies werden gefotografeerd en de Pasi-scores werden beoordeeld door één dermatoloog bij aanvang, 3 maanden en 6 maanden. Serumspiegels van 25 (OH)D, parathyroïdhormoon, calcium, fosfor, creatinine en CRP werden geregistreerd bij aanvang, 3 maanden en 6 maanden. Bij de follow-upbezoeken werden klinische bijwerkingen (AE) gezocht. Een bijwerking werd gedefinieerd als ofwel het optreden van een nieuw symptoom of teken of de exacerbatie van een symptoom of teken dat aanwezig was bij aanvang. Tijdens het onderzoek werden tweewekelijks telefonische herinneringen uitgevoerd voor elke patiënt om de naleving te controleren en om eventuele medicatieveranderingen te beoordelen.

4. Statistische analyse

een steekproefgrootte werd berekend met een type I-fout van 95% en een vermogen van 90%. Het verwachte gemiddelde percentage PASI verandering in orale vitamine D groep was 50% volgens Perez A. et al. studie . We schatten het gemiddelde percentage PASI verandering in de placebogroep op 25%. Uitgaande van een uitvalpercentage van 25% was het totale aantal vereiste onderzoekspopulatie 46.

verbeteringen van de Pasi-scores in beide groepen werden geanalyseerd met behulp van de intention-to-treat-analyse. Vergelijkingen tussen gemiddelde verbeteringen van de Pasi scores in beide groepen werden geanalyseerd met behulp van Student T-test, chi-kwadraat test, en Fisher ‘ s exacte test, en demografische kenmerken en frequenties van de bijwerkingen werden vergeleken tussen de groepen met behulp van Student T-test. De correlatie tussen de serum 25(OH)D-spiegel en de PASI-score werd bepaald met behulp van Spearman ‘ s rho correlatieanalyse. De Mantel Haenszel test werd gebruikt om verhoudingen binnen groepen te vergelijken. Alle statistische analyses werden uitgevoerd met SPSS, versie 22.0 (SPSS, Chicago, IL, USA). Statistische significantie werd gedefinieerd als een p-waarde <0,05.

5. Resultaten

vijftig patiënten werden gescreend. Vijf patiënten werden uitgesloten, waarvan 3 weigerden deel te nemen en 2 systemische immunosuppressiva gebruikten vanwege hun medische voorgeschiedenis. Uiteindelijk kwamen 45 patiënten in aanmerking en gerandomiseerd naar de vitamine D-groep (23 patiënten) of de placebogroep (22 patiënten) (figuur 1).

figuur 1

baseline karakteristiek en demografische gegevens van patiënten zijn samengevat in Tabel 1. Er was geen statistisch significant verschil in gemiddelde leeftijd, BMI en medicatie gebruikt voor psoriasis tussen de groepen. De gemiddelde baseline serumwaarden van 25 (OH)D waren niet statistisch significant verschillend tussen de groepen (vitamine D-groep: 24,77±5,42 ng/mL versus placebogroep: 24,13±7,74 ng/mL, p=0,75). Iets meer dan een vierde van de patiënten (26,7%) had vitamine D-deficiëntie op het moment van inschrijving, en meer dan de helft van de patiënten (57.8%) had vitamin D insufficiency. The baseline PASI scores were not statistically significantly different between the groups (vitamin D: 4.68±3.12 vs. placebo group: 4.21±2.53, p=0.58).

5.1. De werkzaamheid van Orale Vitamine D2 op Psoriasis

Op de 3-maanden follow-up was het gemiddelde PASI-score in de vitamine D-groep daalde van 4.68±3.12 3.11±2.43, die vertegenwoordigd een 34.21±35.24% verbetering, terwijl de gemiddelde PASI in de placebo gestegen van 4.21±2.53 te 4.73±3.94, die vertegenwoordigd een -1.85 ±66.73% verergering van de letsels (Tabel 2). In de orale vitamine D-groep bereikte 38,1% PASI50 en 14,3% had PASI75 bereikt, terwijl in de placebogroep 11,8% PASI50 en 11,8% eveneens PASI75 bereikte. De vitamine D-groep had een significant hogere Pasi-verbetering dan de placebogroep (p=0.039) (Figuur 2). Deze verbetering hield aan bij de patiënten van de vitamine D-groep. Twee patiënten in de placebogroep werden uitgesloten tijdens de studieperiode vanwege verergering van psoriasis. Een van hen had fototherapie nodig en een ander had extra medicatie nodig om de ziekte onder controle te houden.

Figure 2

bij de follow-up van 6 maanden nam de gemiddelde Pasi-score in de vitamine D-groep continu af tot 2,39±1,97, wat een verbetering van 42,79±3,62% ten opzichte van de uitgangswaarde vertegenwoordigde. De gemiddelde Pasi-score in de placebogroep daalde tot 3,35±2,49, wat een verbetering van 21,57±53,22% vertegenwoordigde (Tabel 2). Hoewel de gemiddelde Pasi-verbetering bij de 6 maanden follow-up niet statistisch significant verschillend was tussen de twee groepen (p=0,055), was er een trend naar een hogere verbetering van de PASI-score in de vitamine D-groep dan in de placebogroep. Van de patiënten in de vitamine D-groep had 47,6% en 23,8% een klinische respons op de behandeling en bereikten respectievelijk PASI50 en PASI75. In de placebogroep bereikte 31,3% van de patiënten PASI50 en 25% van de patiënten pasi75. De 25 (OH)D-spiegel was significant en omgekeerd gecorreleerd met de PASI-score van de gehele studie na 6 maanden (r=-0,359, p=0,029) (Figuur 3). Het percentage patiënten met vitamine D-deficiëntie in de vitamine D-arm daalde significant (p≤0,001) van 17,4 tot 0%, terwijl het percentage patiënten in de placebogroep met een normale vitamine D-status significant daalde (p≤0,001) van 18,2 tot 12.5% (Figure 4).

Figure 3

Figure 4

5.2. Effect van orale vitamine D2 op Bloedchemiespiegels

bij aanvang had meer dan 80% van de patiënten in elke groep een serum 25(OH)D-spiegel <30 ng/ml. Er was geen statistisch significant verschil in serum 25(OH)D tussen de twee groepen (p=0,24). Na 3 maanden was de gemiddelde serumconcentratie 25(OH)D in de vitamine D-groep licht verhoogd van 24,77±5,42 ng/mL tot 26.61±6,38 ng/ml. In de placebogroep bleef de gemiddelde serumconcentratie 25(OH)D dicht bij de uitgangswaarde (24,38±7,89 ng / mL). Het gemiddelde niveau 25(OH)D was bij deze follow-up niet statistisch significant verschillend tussen de twee groepen. Na 6 maanden was de gemiddelde serumconcentratie 25(OH)D statistisch significant hoger in de vitamine D-groep dan in de placebogroep (27.39±5,89 ng/mL Versus 22,44±7,28 ng/mL, p=0,029). Geen enkele patiënt in de vitamine D-groep had vitamine D-deficiëntie bij de follow-up van 6 maanden en dit was statistisch significant verschillend in vergelijking met de placebogroep (0,0% vs.43,8%, p=0,003) (Tabel 3, Figuur 4).