ontdekkingen die grenzen overschrijden behoren tot de grootste geneugten van wetenschappelijk onderzoek, maar dergelijke sprongen worden vaak over het hoofd gezien omdat ze het conventionele denken overtreffen. Neem bijvoorbeeld een nieuwe ontdekking voor de behandeling van dementie die wijsheid tart door het combineren van twee voorheen niet-verwante gebieden van onderzoek: hersengolven en immuuncellen van de hersenen, genaamd microglia. Het is een belangrijke bevinding, maar het vereist nog steeds de buy-in en begrip van onderzoekers om zijn ware potentieel te bereiken. De geschiedenis van hersengolven laat zien waarom.in 1887 kondigde Richard Caton zijn ontdekking van hersengolven aan tijdens een wetenschappelijke bijeenkomst. “Lees mijn paper over de elektrische stromen van de hersenen,” schreef hij in zijn persoonlijke dagboek. “Het werd goed ontvangen, maar niet begrepen door het grootste deel van het publiek.”Hoewel Caton’ s waarnemingen van hersengolven correct waren, was zijn denken te onorthodox voor anderen om serieus te nemen. Geconfronteerd met zo ‘ n gebrek aan interesse, verliet hij zijn onderzoek en de ontdekking werd tientallen jaren vergeten.
Flash forward naar oktober 2019. Op een bijeenkomst van wetenschappers die ik hielp organiseren op de jaarlijkse bijeenkomst van de Society for Neuroscience in Chicago, vroeg ik of iemand wist van recent onderzoek door neurowetenschappers aan het Massachusetts Institute of Technology die een nieuwe manier hadden gevonden om de ziekte van Alzheimer te behandelen door microglia en hersengolven te manipuleren. Niemand antwoordde.
Ik begreep: wetenschappers moeten zich specialiseren om te slagen. Biologen die microglia bestuderen hebben niet de neiging om artikelen te lezen over hersengolven, en hersengolven onderzoekers zijn over het algemeen niet op de hoogte van glial onderzoek. Een studie die deze twee traditioneel gescheiden disciplines overbrugt kan geen grip krijgen. Maar deze studie had aandacht nodig: hoe ongelooflijk het ook mag klinken, de onderzoekers verbeterden de hersenen van dieren met Alzheimer door simpelweg LED-verlichting te gebruiken die 40 keer per seconde flitste. Zelfs geluid gespeeld op deze charmed frequentie, 40 hertz, had een vergelijkbaar effect.tegenwoordig zijn hersengolven een essentieel onderdeel van neurowetenschappelijk onderzoek en medische diagnose, hoewel artsen ze nog nooit eerder hebben gemanipuleerd om degeneratieve ziekten te behandelen. Deze oscillerende elektromagnetische velden worden geproduceerd door neuronen in de hersenschors die elektrische impulsen afvuren terwijl ze informatie verwerken. Zoals mensen die synchroon in hun handen klappen, donderend ritmisch applaus genereren, produceert de gecombineerde activiteit van duizenden neuronen die samen vuren hersengolven.
deze golven komen in verschillende vormen en in veel verschillende frequenties. Alfagolven, bijvoorbeeld, oscilleren bij frequenties van 8 tot 12 hertz. Ze springen als we onze ogen sluiten en externe stimulatie uitsluiten die hogere frequentie hersengolven activeert. Snel oscillerende gammagolven, die weerkaatsen bij frequenties van 30 tot 120 hertz, zijn van bijzonder belang in het onderzoek van Alzheimer, omdat hun periode van oscillatie goed is afgestemd op het honderdste-van-een-seconde tijdskader van synaptische signalering in neurale circuits. Hersengolven zijn belangrijk in informatieverwerking omdat ze neuronaal vuren kunnen beïnvloeden. Neuronen vuren een elektrische impuls af wanneer het spanningsverschil tussen de binnen-en buitenkant van het neuron een bepaald triggerpunt bereikt. De pieken en dalen van spanningsschommelingen in hersengolven duwen het neuron dichter bij het triggerpunt of verder weg van het, waardoor het stimuleren of remmen van de neiging om te vuren. De ritmische spanning stijgt ook groepen neuronen samen, waardoor ze vuur in synchroon als ze “rijden” op verschillende frequenties van hersengolven.dat wist ik al, dus om het nieuwe werk en de oorsprong ervan beter te begrijpen, zocht ik Li-Huei Tsai op, een neurowetenschapper aan het MIT. Ze zei dat het idee om een van deze frequenties te gebruiken om Alzheimer te behandelen kwam van een merkwaardige observatie. “We hadden gemerkt in onze eigen gegevens, en in die van andere groepen, dat 40-hertz ritme kracht en synchronie zijn verminderd in muismodellen van de ziekte van Alzheimer,” zei ze, evenals bij patiënten met de ziekte. Blijkbaar, als je Alzheimer hebt, produceren je hersenen geen sterke hersengolven in die specifieke frequentie. In 2016, haar afgestudeerde student Hannah Iaccarino redeneerde dat misschien het stimuleren van de kracht van deze verzwakte gamma golven zou nuttig zijn bij de behandeling van deze ernstige en onomkeerbare dementie.
om het vermogen van gammagolven te verhogen, richtte het team zich op optogenetische stimulatie, een nieuwe techniek die onderzoekers in staat stelt om te controleren hoe en wanneer individuele neuronen vuren door lasers rechtstreeks in hen te schijnen, via Glasvezelkabels die in de hersenen worden geïmplanteerd. Tsai ‘ s team stimuleerde neuronen in de visuele cortex van muizen met Alzheimer, waardoor ze impulsen afvuren met 40 hertz. De resultaten, gepubliceerd in 2016 in Nature, toonden een duidelijke vermindering van amyloïde plaques, een kenmerk van de ziekte.het was een goede indicatie dat deze hersengolven zouden kunnen helpen, maar Tsai ‘ s team wist dat een optogenetische aanpak geen optie was voor mensen met de ziekte, vanwege ethische bezwaren. Ze begonnen te zoeken naar andere manieren om de gammagolfactiviteit van de hersenen te verhogen. Tsai ‘ s mit-collega Emery Brown wees haar op een ouder artikel dat laat zien dat je de kracht van gammagolven in de hersenen van een kat kunt stimuleren door het simpelweg te laten staren naar een scherm dat wordt verlicht door een stroboscoop die flikkert op bepaalde frequenties, waaronder 40 hertz. “Hannah en onze medewerkers bouwden een systeem om die zintuiglijke stimulatie bij muizen te proberen, en het werkte,” vertelde Tsai me. Het denken is dat de knipperende lichten omhoog gamma golven zweep omdat de ritmische zintuiglijke input zet neurale circuits “schommelen” op deze frequentie, zoals wanneer mensen rock een vastzittende auto uit een sleur door samen te duwen in ritme.
in feite hadden de Stroboscooplampen een bijkomend effect op muizen: ze verwijderden ook amyloïde plaques. Maar het was niet duidelijk hoe de optogenetische stimulatie of de knipperlichttherapie dat kon doen.
na een aanwijzing van Alois Alzheimer zelf, verplaatsten de onderzoekers snel hun aandacht van neuronen naar microglia. In de eerste beschrijving van Alzheimer van hersenweefsel genomen van patiënten met “presenile zwakzinnigheid,” die hij onder een microscoop in de buurt van het begin van de 20e eeuw onderzocht, merkte hij op dat de afzettingen van amyloid plaques werden omringd door deze immuuncellen. Het daaropvolgende onderzoek bevestigde dat microglia de plaques overspoelt die de hersenen van deze patiënten pockmarking.
Tsai en collega ‘ s besloten deze immuuncellen te onderzoeken bij de dieren waarvan ze de hersengolven hadden versterkt. Ze merkten op dat microglia bij alle behandelde dieren groter was geworden en dat meer van hen amyloïde plaques verteerden.
hoe wisten deze cellen dit te doen? In tegenstelling tot immuuncellen in de bloedbaan, die zich niet bewust zijn van neuronale transmissies, zijn de microglia van de hersenen afgestemd op het ritme van elektrische activiteit in de hersenen. Terwijl immuuncellen in de bloedbaan en microglia in de hersenen beide cellulaire sensoren hebben om ziekte en letsel te detecteren, kan microglia ook neuronen detecteren die elektrische impulsen afvuren. Dat komt omdat ze dezelfde neurotransmitterreceptoren hebben die neuronen gebruiken om signalen door synapsen te sturen. Dit geeft microglia de mogelijkheid om te “luisteren” op informatie die door neurale netwerken stroomt en, wanneer die transmissies worden verstoord, om actie te ondernemen om het circuit te repareren. Zo kunnen de rechter hersengolven microglia drijven om de giftige eiwitafzettingen te consumeren.
” Ik vind dit kruispunt een van de meest opwindende en intrigerende resultaten van ons werk, ” vertelde Tsai me. Haar team meldde vorig jaar in Neuron dat het verlengen van het flitsende LED-stroboscoop-licht gedurende drie tot zes weken niet alleen de giftige plaques in muizenhersenen elimineerde, maar ook voorkwam dat neuronen stierven en zelfs synapsen behielden, die dementie kan vernietigen.
het team wilde weten of andere vormen van ritmische sensorische input ook de neurale circuits konden doen rocken als een vastzittende auto, waardoor gammagolven ontstonden die resulteerden in minder amyloïde plaques. In een uitgebreide studie in de cel, meldden zij dat net zoals het zien van flitsen bij 40 hertz resulteerde in minder plaques in de visuele cortex, geluidstimulatie bij 40 hertz verminderde amyloid eiwit in de auditieve cortex. Andere gebieden werden eveneens beà nvloed, met inbegrip van hippocampus — essentieel voor het leren en geheugen — en de behandelde muizen presteerden beter op geheugentests. De muizen blootstellen aan beide stimuli, een lichtshow gesynchroniseerd met pulserend geluid, had een nog krachtiger effect, het verminderen van amyloïde plaques in regio ‘ s in de cerebrale cortex, inclusief het prefrontale gebied, dat hogere uitvoerende functies uitvoert die zijn aangetast bij Alzheimer.
Ik was verbaasd, dus om er zeker van te zijn dat ik niet te enthousiast werd over de mogelijkheid om knipperende lichten en geluiden te gebruiken om mensen te behandelen, sprak ik met Hiroaki Wake, een neurowetenschapper aan de Kobe Universiteit in Japan die niet betrokken was bij het werk. “Het zou fantastisch zijn!”zei hij. “De behandeling kan ook effectief zijn voor een aantal neurodegeneratieve aandoeningen zoals de ziekte van Parkinson en ALS,” waar microglia ook een rol spelen. Hij merkt echter op dat, hoewel de link tussen microglia en hersenoscillaties goed gefundeerd is, het biologische mechanisme waardoor 40-hertz stimulatie microglia prodeert in het verwijderen van de plaques en het redden van neuronen van vernietiging onbekend blijft.
Tsai zei dat het mysterie snel opgelost kan worden. Een team van onderzoekers aan het Georgia Institute of Technology, waaronder Tsai lab veteraan Annabelle Singer, legde een mogelijkheid in een Februari paper. Zij meldden dat in normale muizen, gammastimulatie met LEIDENE lichten microglia snel veroorzaakte om cytokines, proteã nen te produceren die neuronen (en immune cellen in het algemeen) gebruiken om elkaar te signaleren. Ze zijn een van de belangrijkste regulatoren van neuroinflammatie in reactie op hersenletsel en ziekte, en de microglia liet ze verrassend snel vrij, binnen slechts 15 tot 60 minuten na de stimulatie. “Deze effecten zijn sneller dan je ziet met veel geneesmiddelen die gericht zijn op het immuunsysteem signalering of ontsteking,” Singer zei.
Cytokines komen in vele vormen voor, en uit de studie bleek dat om de microglia verschillende soorten te laten produceren specifieke frequenties nodig waren. “Neurale stimulatie niet alleen inschakelen immuun signalering,” Singer zei. Het kostte een bepaald ritme om deze specifieke eiwitten te produceren. “Verschillende soorten stimulatie kunnen worden gebruikt om immuunsignalen af te stemmen zoals gewenst.”
dat betekent dat artsen verschillende ziekten kunnen behandelen door het licht-en geluidsritme dat ze gebruiken te variëren. De verschillende stimuli zouden de neuronen bewegen in het produceren van geschikte hersengolffrequenties, waardoor nabijgelegen microglia om specifieke soorten cytokines vrij te geven, die microglia in het algemeen vertellen hoe te gaan werken herstellen van de hersenen.
natuurlijk kan het nog wel even duren voordat dergelijke behandelingen beschikbaar zijn voor patiënten. En zelfs dan kunnen er bijwerkingen zijn. “Ritmische sensorische stimulatie waarschijnlijk invloed op vele soorten cellen in hersenweefsel,” Tsai zei. “Hoe elk van hen aanvoelt en reageert op gamma-oscillaties is onbekend.”Wake wees er ook op dat ritmische stimulatie meer kwaad dan goed kan doen, omdat dergelijke stimuli epileptische aanvallen kunnen veroorzaken, gebruikelijk in veel psychiatrische en neurodegeneratieve aandoeningen.
toch zijn de potentiële voordelen groot. Tsai ‘ s team is net begonnen met het beoordelen van hun stroboscoop-licht methode op patiënten, en ze zijn er zeker van te worden vergezeld door anderen als meer onderzoekers leren van dit veelbelovende werk. (De meeste deskundigen die ik sprak waren niet op de hoogte van dit onderzoek tot ik vroeg.)
net zoals nieuwe soorten ontstaan op de grenzen tussen ecosystemen, kan nieuwe wetenschap floreren op het raakvlak tussen disciplines. Het vergt een scherp oog om het te zien, maar zoals Richard Caton vond, kan het ook een beetje overreding nodig hebben om anderen te overtuigen.