Histonacetylering
Histonacetylering is de best bestudeerde van de chromatin modificaties die gelinkt zijn aan leren en geheugen.Dit is zinvol, aangezien histone acetylation met actieve transcriptie wordt geassocieerd, 18 en de actieve transcriptie van een subset van genen voor zowel geheugenvorming als veranderingen op lange termijn in synaptische plasticiteit noodzakelijk is.63,64 Schmitt en Matthies65 waren de eerste die veranderingen in acetylering in de hersenen demonstreerden na het leren. Gebruikend radioactief gelabelde acetaat, toonden zij aan dat histone acetylation na gedragstraining upregulated in de hippocampus, maar downregulated in andere hersenengebieden was. Het duurde iets meer dan twee decennia voor histone acetylation om een andere blik te krijgen, dit keer in het klassieke ongewervelde model van het leren van Aplysia californica66 waar de bevordering op lange termijn van synaptische sterkte in reactie op beleid van 5-HT de acetylation van histone H3 en histone H4 verhoogde.in de afgelopen tien jaar is histonacetylering herhaaldelijk verbonden met leren en plasticiteit in zowel ongewervelde als zoogdiermodellen, en het is nu bekend dat het een essentieel mechanisme is dat ten grondslag ligt aan zowel geheugenconsolidatie 28, 67-70 als langetermijnpotentiëring (LTP).69,70 de veranderingen in histonacetylering die het leren begeleiden treden snel op, met een piek ongeveer 60 minuten na de training. Deze globale veranderingen in histonacetylering zijn echter relatief van voorbijgaande aard en keren 24 uur na de training terug naar de uitgangswaarden.Het tijdsverloop van deze veranderingen in histone acetylation sluit goed aan bij hun voorgestelde rol in transcriptie van geheugen-gerelateerde genen, die op dezelfde tijdschaal voorkomen als de aanvankelijke golf van transcriptie die geheugenconsolidatie en LTP vergemakkelijkt.64,71-74
Wat zijn de specifieke histonacetyleringsmerken die interageren met de processen van geheugenconsolidatie en plasticiteit? In Aplysia wordt het faciliteren op lange termijn geassocieerd met acetylering van Histon H3K14 en Histon H4K8.66 de bevindingen in knaagdiermodellen zijn gevarieerder. Bijvoorbeeld, verhoogt de contextuele vrees conditionering histone H3, maar niet histone H4, acetylation in hippocampal gebied CA1, terwijl de latente inhibitietraining het tegenovergestelde resultaat heeft.Angst conditionering verhoogt ook de expressie van homer1 mRNA in de hippocampus, die gepaard gaat met verhoogde histone H3 acetylation bij de homer1 promotor zonder verandering in acetylation van histone H4.75 een studie over het verouderen en geheugen vond dat, in jonge muizen, vrees het conditioneren acetylation bij H3 (K9 en K14) en H4 (K5, K8, en K12) verhoogde, terwijl oude muizen geheugenbeperkingen hadden en in h4k12 acetylation ontoereikend waren.76 Morris Water Maze training verhoogt de acetylation van H3 (K9 en K14), H4 (K12), en H2B, maar de acetylation van H3 werd ook gevonden in een visueel-platform versie van deze taak, die aangeeft dat H3 acetylation kunnen betrokken worden in meer passieve ruimtelijke leren77; een andere studie is gevonden dat water maze training verhoogt de H3K18 acetylation.78 muizen met een schrapping van het Histon deacetylase enzym HDAC2 hadden verbeterde geheugen en synaptische plasticiteit, en verhoogde h4k5 en h4k12 acetylering.79 in hippocampalplakken, verhoogde de inductie van LTP door forskolinstimulatie h3k14 acetylation.Het is duidelijk dat de verschillende opleidingsparadigma ‘ s hebben geopenbaard dat specifieke patronen van histone acetylation met specifieke vormen van geheugen en plasticiteit worden geassocieerd, maar acetylation van histone H3 of histone H4 lysineresiduen zijn de meest gemelde wijzigingen.
acetylgroepen worden toegevoegd aan Histon-staartlysineresiduen door de Histon-acetyltransferase-enzymen (HAT-enzymen). CREB-bindend eiwit, CBP, is een transcriptionele co-activator met intrinsieke HAT-activiteit. CBP bindt CREB, een transcriptiefactor die een bekende mediator is van transcriptie van geheugen-gerelateerde genen.81,82 veel groepen hebben genetische hulpmiddelen gebruikt om de rol van CBP in het geheugen te ontleden, en we begrijpen nu dat zowel de HAT-activity68 als de CREB-bindende activity83 van CBP belangrijk zijn voor langetermijngeheugenvorming en LTP in de late fase. HDAC inhibitie kan geheugentekorten redden in sommige stammen van CBP mutant muizen, 28, 68 maar de verbetering van het geheugen en plasticiteit door HDAC inhibitie vereist CREB en de interactie van CBP met CREB,70,84 wat CREB-gemedieerde genen impliceert als doel van regulatie door Histon modificatie in het geheugen. De nauw verwante Hoeden p300 en PCAF zijn ook betrokken bij het leren en het geheugen, hoewel hun nauwkeurige rollen en de doelstellingen van hun acetyltransferase activiteit lijken te verschillen van die van CBP.85-88
De histondeacetylase (HDAC) enzymen zijn verantwoordelijk voor de verwijdering van acetylgroepen uit histonstaarten, in tegenstelling tot de hoeden. Er zijn momenteel 18 geïdentificeerde HDAC-enzymen, verdeeld in vier verschillende klassen op basis van sequentie en structuur. In het ZOOGDIERMEDIUM CNS zijn de klasse I enzymen (HDAC1, HDAC2, HDAC3 en HDAC8) het meest actief in het reguleren van geheugenvorming, terwijl anderen betrokken zijn bij verschillende plastic processen zoals stress, depressie en verslaving.Het ondersteunende bewijs is zowel farmacologisch als genetisch. Overexpressie van HDAC2 resulteert in verminderd langetermijngeheugen en hippocampale LTP, terwijl het knock-out het omgekeerde effect heeft. Overexpressie van HDAC1 veroorzaakt geen verschillen in leervermogen of plasticiteit, wat erop wijst dat HDAC2, maar niet HDAC1, bijzonder belangrijk is voor het geheugen.Bij muizen verbetert voorwaardelijke deletie van HDAC3 in de dorsale hippocampus het contextuele angstgeheugen op lange termijn,90 een effect dat fenocopied wordt door specifieke farmacologische remming van HDAC3. Intrahippocampale infusie van de klasse I-specifieke HDAC-remmer MS-275 verbetert het langetermijngeheugen voor objectlocatie; MS-275 Remt bij voorkeur HDAC1 en HDAC2 over HDAC3 en HDAC8, wat het belang van HDAC2 in het geheugen ondersteunt.De HDAC-enzymen binden niet direct aan DNA, maar functioneren als onderdelen van grote, multisubunit-onderdrukkingscomplexen.Hdac1 en HDAC2 kunnen worden gevonden Als onderdeel van de sin3a -, NurD-en Co-RESTREPRESSIECOMPLEXEN, terwijl HDAC3 wordt gevonden met de co-onderdrukkers N-CoR en SMRT. Daarnaast interageert het Sin3a co-repressorcomplex met zowel SMRT als N-CoR, zodat HDAC2 en HDAC3 samen of afzonderlijk kunnen worden gevonden bij promotors, waardoor een andere laag van complexiteit en specificiteit wordt toegevoegd aan de regulering van histonmodificatie.93 Het valt nog te bezien waar en wanneer de verschillende Co-repressorcomplexen gelokaliseerd zijn, en wat ze precies rekruteert. Een groot aantal transcriptie-regulerende factoren zijn geà dentificeerd die met repressieve deacetylaseactiviteit konden in wisselwerking staan en rekruteren, die de puzzel van deze stroomopwaartse regelgevers van histonacetylatie nog interessanter en ingewikkelder maken.
histone deacetylase inhibitors met een klein molecuul zijn nu op grote schaal beschikbaar en zijn in veel experimentele systemen gebruikt. Deze geneesmiddelen behoren tot een verscheidenheid van chemische families en bogen op verschillende graden van specificiteit waarin HDAC enzymen ze richten.94 de experimenten uitgevoerd in Aplysia bleek dat de behandeling met trichostatin-A (TSA) verbeterde facilitering op lange termijn.Bij knaagdieren versterken TSA en een andere HDAC-remmer, natriumbutyraat (NaB), LTP in ex vivo hippocampaalplakken69, 70 en geheugenvorming in vivo na systemische toediening.69 infusie van TSA direct in de hippocampus verbetert ook contextueel angstgeheugen, maar niet op korte termijn geheugen of hippocampal-onafhankelijke cued angst.70 de geheugenversterkende effecten van HDAC-remmers zijn niet beperkt tot contextueel en ruimtelijk geheugen, wat ons vertelt dat HDAC-remming histonhyperacetylatie in plastic processen buiten de hippocampus kan vergemakkelijken. Bijvoorbeeld, de infusie van een HDAC inhibitor direct in de laterale amygdala verbetert het geheugen voor de toon-voetschok Vereniging van cued angst conditionering, en LTP in de amygdala wordt ook verbeterd door HDAC remming.95
geheugenprocessen naast acquisitie en consolidatie worden ook beïnvloed door histonacetylering. Reconstructie, het fenomeen van een geconsolideerd geheugen dat tijdelijk labiel wordt wanneer het wordt herinnerd, impliceert veel van dezelfde moleculaire mechanismen als de initiële consolidatie, en uitsterven, die de verzwakking van een eerder geleerde vereniging is, delen vele gedrags-en biochemische mechanismen met geheugenverwerving.96-100 de frontale cortex speelt een belangrijke rol in extinctieprocessen, en er is gemeld dat systemische behandeling met de HDAC-remmer valproïnezuur (VPA) de extinctie van geconditioneerde angst versterkt door de acetylering van BDNF-promotorgebieden P1 en P4 te verhogen (en dus de expressie van BDNF exon IV te verhogen) in de prefrontale cortex.101 onderzoekers vonden ook dat het VPA-beleid zowel de reconstructie als het uitsterven van een geconditioneerd angstgeheugen vergemakkelijkt, afhankelijk van de voorwaarden van geheugenherwinning.102 hippocampus speelt ook een rol in extinctie het leren, die door het verbeterde uitsterven van vrees geheugen wordt aangetoond dat uit intrahippocampal injectie van HDAC inhibitor TSA vóór geheugenterugwinning resulteert.103 het uitsterven van cued fear memory, dat amygdala-afhankelijk is, wordt ook versterkt door een enkele behandeling met natriumbutyraat.104
hoewel zeer specifieke middelen momenteel in ontwikkeling zijn en een beperkt experimenteel gebruik hebben gezien,beïnvloeden 78,90,91,105 De meeste veelgebruikte HDAC-remmers (TSA, VPA, SAHA, NaB) een breed scala aan HDAC-enzymen.94 het kan niet altijd zeker zijn of de effecten van HDAC remming zijn toe te schrijven aan veranderde acetylering van histone of niet-histone proteins106; deze drugs zijn krachtige instrumenten in het arsenaal van de onderzoeker, maar ze hebben de neiging om sledgehammers in plaats van fijne scalpels. Het gebruik van HDAC-inhibitors heeft krachtig bewijsmateriaal verstrekt dat histonacetylation een centrale rol in normale processen van geheugen en plasticiteit speelt. Ze hebben ook aangetoond dat HDAC enzymen in staat zijn om het geheugen negatief te reguleren, omdat leren en plasticiteit beide worden versterkt door hun remming.
De multifactor, meerlaagse regulering van histonacetylering in moleculaire geheugenprocessen levert problemen op voor onderzoek, en er zal grote inspanning nodig zijn om de mechanismen te ontleden die de precieze, tegengestelde activiteiten van HAT-en HDAC-complexen mogelijk maken. Deze complicatie presenteert een groot aantal potentiële doelen voor farmacologische en genetische manipulatie wachten om te worden uitgebuit door onderzoekers. Andere histone-wijzigende enzymen, betrokken bij phosphorylation en methylation en betrokken bij geheugen, worden gevonden om met de hat – en HDAC-bevattende complexen in wisselwerking te staan. Histon acetylering is belangrijk, maar als het gaat om het geheugen, het is verre van het enige spel in de stad. Onderzoek naar de details van Histon acetylering, samen met de gecombineerde actie en cross-talk met complexgemaakte Histon methyltransferasen en Histon kinasen, zal de komende jaren onderzoeksmogelijkheden bieden.