The Hofmann Exhaustive Methylation and Degradation Reaction
Deze reactie wordt ook wel de Hofmann eliminatie reactie genoemd. Het is veel gebruikt in de bepaling van de structuur van organische verbindingen die een amino stikstofatoom bevatten. Het werd toegepast op het onderzoek naar de structuur van veel complexe natuurlijke amines, zoals alkaloïden, nadat het nut ervan werd gewaardeerd.
De reactiesequentie maakt gebruik van het feit dat de meeste quaternaire ammoniumhydroxiden bij verhitting ontleden tot een tertiair amine, een olefine en water. Natuurlijk kan een verbinding zoals tetramethylammoniumhydroxide geen olefine geven vanwege de structurele aard van de aan stikstof gebonden groepen. Dergelijke hydroxiden moeten ontleden om een alcohol in plaats van een olefine en water te geven.
indien aan het stikstofatoom ten minste één keten van twee koolstofatomen is bevestigd, en indien aan het ten minste één waterstofatoom op de β-koolstof (ten opzichte van stikstof), een olefine en water zullen een tertiair Amine vergezellen wanneer het quaternaire ammoniumhydroxide door verhitting wordt afgebroken.
Een grondig onderzoek van het mechanisme van de Hofmann afbraak reactie heeft aangetoond dat dit is een voorbeeld van een β-verwijdering van waterstof. De aanvallende soort is een hydroxylion dat zeker beschikbaar is in quaternaire ammoniumhydroxiden; dit verwijdert een waterstofatoom op de koolstof die zich in de β-positie ten opzichte van het quaternaire stikstofatoom bevindt. De positieve lading op stikstof is de drijvende kracht voor de reactie. Zoals te zien is, bewegen de elektronen in de richting van het positief geladen stikstofatoom.
indien er geen waterstofatoom op de β-koolstof aanwezig is, moet de reactie de hierboven aangegeven andere gang en een alcohol volgen.begeleidt het tertiaire amine als reactieproduct.
de afbraak is slechts de eerste stap in de structurele opheldering van vele verbindingen. De eerste stap is de methylering van de stikstof in een amine waarvan we de structuur willen bepalen en deze methylering wordt uitgevoerd tot het uiterste stadium mogelijk, namelijk tot het stadium van het quaternaire ammoniumhalogenide. Dit is de reden voor het gebruik van de term exhaustieve methylering. Het halide wordt dan omgezet in het quaternaire ammoniumhydroxide en dit wordt (indien structureel mogelijk) afgebroken in de Hofmann-eliminatiestap die we zojuist hebben besproken.
Methyljodide is het gewenste reagens in de volledige methyleringsfase van de sequentie. Indien gewenst kan de reactie worden uitgevoerd met analytische precisie en wanneer dit gebeurt is het mogelijk om te onderscheiden of we te maken hebben met een primaire amine, een secundaire amine of een tertiaire amine.
een primair amine zal drie mol methyljodide” consumeren ” voordat het quaternaire ammoniumhalogenide Stadium is bereikt:
een secundair amine heeft twee mol methyljodide nodig en een tertiair amine heeft slechts één mol methyljodide nodig om het stadium van het quaternaire zout te bereiken.
laten we een aantal voorbeelden bekijken waarin verschillende soorten aminen de Hofmann exhaustieve methylering en eliminatiereactie ondergaan. De eerste stap is methylering, de tweede is omzetting van het quaternaire jodide in het quaternaire hydroxide gevolgd door thermische ontleding van het hydroxide.
nu zien we in het laatste voorbeeld dat er twee B-koolstofatomen zijn met betrekking tot de stikstof; één draagt twee waterstofatomen, de andere drie.
Het is mogelijk een verwijdering van een waterstofatoom uit de methylkoolstof te schrijven:
Dit zou leiden tot 1-buteen in plaats van tot het isomere 2-buteen. We weten uit ervaring dat het minst gesubstitueerde ethyleen wordt verkregen als het belangrijkste product in een Hofmann-eliminatie. De opbrengsten van de bovengenoemde producten worden weergegeven in de algemene reactie:
Dit soort algemene resultaten is vermeld in de regel van Hofmann die stelt dat quaternair ionen zullen bij eliminatie overwegend het minst gesubstitueerde ethyleen afgeven. Terwijl we mengsels verkrijgen wanneer twee of meer alkenen kunnen worden gevormd, geldt Hofmanns regel over het algemeen voor eliminaties waarbij quaternaire ionen betrokken zijn. Sulfoniumionen geven vergelijkbare resultaten:
De Hofmann-regel doet denken aan een andere regel die is uitgesproken in verband met eliminatie, de saytzeff regel. Dit betreft eliminaties uit neutrale verbindingen zoals dehydrohalogenatie van alkylhalogeniden en dehydratie van alcoholen. De Saytzeff-regel stelt dat neutrale verbindingen bij eliminatie een overwicht geven van het hoogst gesubstitueerde ethyleen dat mogelijk is.
Het is niet altijd mogelijk om het verloop van een Hofmann-eliminatie te voorspellen ondanks de algemene prognose van de Hofmann rule. In sommige gevallen is het echter gemakkelijker te voorspellen dan in andere. Wij zijn bijvoorbeeld niet verbaasd over het volgende resultaat, waar een waterstof op een β-koolstof naast een aromatische ring in het eliminatieproces concurreert met een waterstofatoom op een β-koolstof verder verwijderd van de aromatische ring.:
minder dan 1% rendement van ethyleen en een 93% rendement van styreen wordt verkregen. Dit is een schijnbare minachting van de Hofmann-regel. Styreen is duidelijk een meer gesubstitueerd ethyleen in vergelijking met ethyleen zelf.
de zuurgraad van de waterstof op het β-koolstofatoom moet in aanmerking worden genomen en het is duidelijk dat de zuurgraad op een Benzyl-koolstofatoom meer zuur is vanwege het resonantie-effect van de naburige benzeenring. Dit overheerst het inductieve effect dat werkzaam is in een alkylgroep. We moeten ook rekening houden met sterische situaties die zich in specifieke gevallen voordoen. Phenyldihydrothebaine geeft bijvoorbeeld twee isomere afbraakproducten die na een extra Hofmannsequentie hetzelfde stikstofvrije product geven.
hiervoor hebben we alifatische aminen besproken. Een iets ander beeld wordt verkregen bij heterocyclische aminen waarbij het stikstofatoom deel uitmaakt van een ring, hoewel de volledige methylering-en eliminatiestappen in principe hetzelfde zijn. Als een aminostikstofatoom zich in een ring bevindt, kan het geen primair amine zijn, aangezien minstens twee van zijn bindingen aan koolstof gebonden zijn, zodat hoogstens één binding aan waterstof kan zijn. Laten we illustreren wat er gebeurt in de secundaire amine piperidine:
vergelijk de voorgaande sequentie van reacties met die van een alifatisch secundair amine met vijf koolstofatomen, dezelfde aantal zoals in piperidine, bijv.
In beide reacties van C5 secundaire amines (ze kunnen niet echt isomeer zijn omdat de ringverbinding noodzakelijkerwijs twee waterstofatomen kleiner dan de alifatische verbinding), worden twee mol methyljodide verbruikt voordat het quaternaire jodidestadium wordt bereikt. In beide reeksen worden de jodiden omgezet in de quaternaire hydroxiden en deze worden afgebroken. Maar merk op dat in de alifatische reeks een stikstof-vrij, C4 olefine wordt verkregen en trimethylamine en water worden geëxtrudeerd uit de voorloper molecuul. In de heterocyclische reeks wordt echter alleen water gevormd door verwijdering van een waterstofatoom op het β-koolstofatoom met betrekking tot stikstof, maar de stikstof blijft nog steeds in het molecuul.
om een stikstofvrije verbinding te verkrijgen moeten zowel de volledige methylering als de eliminatiestappen worden herhaald. In dit stadium, omdat we een tertiaire amine hebben, is één mol methyljodide voldoende voor de bereiding van het quaternaire halide en tenslotte wordt 1,4-pentadieen verkregen als stikstofvrij product, ditmaal vergezeld van trimethylamine en water.
Het is dus vrij gemakkelijk om te bepalen of een aminostikstofatoom deel uitmaakt van een ring in een organische structuur.
als een tertiaire aminostikstof deel uitmaakt van een ring hebben we een analoog geval als dat van piperidine. In één Hofmannsequentie wordt slechts één mol methyljodide gebruikt, aangezien het amine tertiair is, maar het product nog steeds stikstof bevat:
als de stikstof uit het product moet worden verwijderd, moet de hofmannsequentie worden herhaald. Ook hier is slechts één mol methyljodide nodig.
De exhaustieve methylering-en afbraakreactie van Hofmann is uitgebreid gebruikt in structuurstudies van alkaloïden waarbij de stikstof deel uitmaakt van een gereduceerde ring (zoals piperidine) of een gedeeltelijk gereduceerde ring, maar is nutteloos in de studie van alkaloïden waarbij de stikstof deel uitmaakt van een ring op een hoger oxidatieniveau. Het faalt bijvoorbeeld in pyridine, chinoline en isochinoline en in alkaloïden die deze respectieve kernen bevatten met betrekking tot de extrusie van de stikstof uit dergelijke kernen.
al deze moederstoffen zijn tertiaire aminen, zij geven pyridinium, chinolinium en isochinolinium quaternaire zouten, deze zijn converteerbaar in hun hydroxiden, maar om duidelijke structurele redenen kan Hofmann-eliminatie niet plaatsvinden.
quaternaire ammoniumverbindingen worden soms gebruikt als basische katalysatoren in verschillende organische reacties. Benzyltrimethylammoniumhydroxide, bijvoorbeeld, is vaak gebruikt als een sterke basiskatalysator in de Michael condensatie.
dergelijke verbindingen zijn ook gebruikt als alkylerende stoffen. Het is bijvoorbeeld mogelijk om de fenolgroep morfine te alkyleren om codeïne in hoge opbrengsten te geven, door gebruik te maken van fenyltrimethylammoniumethooxide. Andere reagentia zoals dimethylsulfaat of methyljodide in combinatie met een base zouden, indien gebruikt voor dezelfde alkylering, quaternisatie van het tertiaire stikstofatoom in morfine veroorzaken en de opbrengst van codeïne verminderen.
