klinische farmacologie
werkingsmechanisme
na toediening van topische oplossing van LEVULAN KERASTICK treedt fotosensibilisatie op door metabole omzetting van aminolevulinezuur in protoporfyrine IX (ppix), een fotosensibilisator, die zich ophoopt in de huid.
wanneer de opgehoopte fotoactieve porfyrinen worden blootgesteld aan licht met een geschikte golflengte en energie, ontstaat er een fotodynamische reactie, die resulteert in een cytotoxisch proces dat afhankelijk is van de gelijktijdige aanwezigheid van zuurstof. De absorptie van licht resulteert in een opgewekte staat van porfyrin molecules, en de daaropvolgende spinoverdracht van photoreactive porphyrins aan moleculaire zuurstof produceert singlet zuurstof, die verder kan reageren om superoxide en hydroxylradicalen te vormen. De fotodynamische therapie van LEVULANKERASTICK van actinische keratosen is de combinatie van fotosensibilisatie door toepassing van de actuele oplossing van LEVULANKERASTICK op de letsels en de daaropvolgende verlichting met Blu-u Blauw Licht fotodynamische therapie Illuminator.
farmacodynamiek
ALA vertoont geen fluorescentie, terwijl PpIX een hoge fluorescentieopbrengst heeft. Tijdsafhankelijke veranderingen in oppervlaktefluorescentie zijn gebruikt om de accumulatie en klaring van PpIX te bepalen in actinische keratosen en perilesionale huid na het aanbrengen van de topische oplossing van LEVULAN KERASTICK bij 12 proefpersonen. De piekfluorescentie-intensiteit werd bereikt in 11 ± 1 uur bij actinische keratosen en 12 ± 1 uur bij de gevaarlijke huid. De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van fluorescentie voor laesies was 30 ± 10 uur en 28 ± 6 uur voor de gevaarlijke huid. De fluorescentie in gevaarlijke huid was gelijkaardig aan dat in actinische keratosen. Daarom dient de actuele LEVULAN KERASTICK-oplossing alleen op de aangetaste huid te worden aangebracht.
farmacokinetiek
twee humane farmacokinetische (PK) onderzoeken werden uitgevoerd bij proefpersonen met minimaal tot matig dikke actinische keratosen aan de bovenste ledematen, met ten minste 6 laesies aan de ene bovenste extremiteit en ten minste 12 laesies aan de andere bovenste extremiteit. Een enkelvoudige dosis bestaande uit twee topische applicaties van levulan KERASTICK topische oplossing (elk bevattende 354 mg Ala HCl) werd direct aangebracht op de laesies en afgesloten gedurende 3 uur voorafgaand aan de lichte behandeling.
de eerste farmacokinetische studie werd uitgevoerd bij 29 proefpersonen en farmacokinetische parameters van ALA werden beoordeeld. Het voor baseline gecorrigeerde gemiddelde ± SD van de maximale concentratie (Cmax) van ALA was 249,9 ± 694,5 ng/mL en de mediane tijd om Cmax (Tmax) te bereiken was 2 uur na toediening. De gemiddelde ± SD-blootstelling aan ALA, uitgedrukt als oppervlakte onder de concentratietijdcurve (AUCt), was 669,9 ± 1610 ng·uur/mL. De gemiddelde ± SD eliminatiehalfwaardetijd (T1/2) van ALA was 5,7 ± 3,9 uur.
een tweede farmacokinetische studie werd uitgevoerd bij 14 proefpersonen en farmacokinetische parameters van ALA en PpIX werden gemeten. De voor baseline gecorrigeerde ppix-concentraties waren negatief bij ten minste 50% van de monsters bij 50% (7/14) proefpersonen en de AUC kon niet betrouwbaar worden geschat. Het voor baseline gecorrigeerde gemiddelde ± SD van Cmax voor ALA en PpIX was respectievelijk 95,6 ± 120,6 ng/mL en 0,95 ± 0,71 ng/mL. De mediane Tmax van ALA en PpIX was respectievelijk 2 uur na dosis en 12 uur na dosis. De gemiddelde AUCt van ALA was 261,1 ± 229,3 ng * uur / mL. De gemiddelde ± SD T1/2 van Ala was 8,5 ± 6,7 uur.
klinische Studies
actinische keratosen van het gezicht of de hoofdhuid
LEVULAN KERASTICK voor topische oplossing plus Blauw licht op 6-10.9 J / cm2, is gebruikt om actinische keratosen van het gezicht of de hoofdhuid in 342 onderwerpen in zeven klinische proeven te behandelen. Fase 3 studies ALA-018 en ALA-019 waren twee, identiek ontworpen, multicenter, twee-armige studies met levulan KERASTICK topische oplossing plus verlichting van de Blu-u Blauw Licht fotodynamische therapie Illuminator gedurende 1000 seconden (16 minuten en 40 seconden) voor een nominale blootstelling van 10 J/cm2. Personen met een voorgeschiedenis van fotosensibilisatie van de huid, porfyrie, overgevoeligheid voor porfyrinen, fotodermatose of erfelijke of verworven stollingsdefecten werden uitgesloten van deze onderzoeken. Minimaal 4 en maximaal 15 klinisch typische, discrete, Graad 1 (licht voelbare actinische keratosen: beter vilt dan gezien), of Graad 2 (matig dikke actinische keratosen: gemakkelijk te zien en te voelen) doelactinische keratosen werden geïdentificeerd (zie Tabel 5 voor definities). Doellaesies op het gezicht of op de hoofdhuid, maar niet op beide locaties in hetzelfde onderwerp, behandeld. De proefpersonen werden gerandomiseerd om behandeld te worden met de plaatselijke oplossing van LEVULAN KERASTICK plus Blu-u Blue Light Photodynamic Therapy Illuminator of vehicle plus BLU-u Blue Light Photodynamic Therapy Illuminator. De proefpersonen werden gerandomiseerd in een 3 tot 1 LEVULAN KERATICK topische oplossing / vehiculumverhouding. In totaal werden 243 patiënten geïncludeerd in twee fase 3-onderzoeken (ALA-018, ALA-019). Laesies werden aangeduid als geklaard (volledige respons) als de laesie volledig was geklaard en aanhangende schalen plaques van actinische keratosen waren niet langer zichtbaar op het oppervlak van de behandelde huid wanneer gepalpeerd. Het percentage proefpersonen bij wie 75% of meer van de behandelde laesies werden geklaard, en het percentage proefpersonen bij wie 100% van de behandelde laesies werden geklaard (Complete Responders), voor elk onderzoek 8 weken na de behandeling worden weergegeven in Tabel 4.
TABLE 4 – Subject Responses at Week 8
| ALA-018 | ALA-019 | |||
| LEVULAN KERASTICK Topical Solution + PDT | Vehicle + PDT | LEVULAN KERASTICK Topical Solution + PDT | Vehicle + PDT | |
| Subjects with ≥ 75% of Actinic Keratosis Lesions Cleared | ||||
| Total No. Subjects | 68/87 (78%) | 6/29 (21%) | 71/93 (76%) | 8/32 (25%) |
| Subjects with Face Lesions | 57/71 (80%) | 2/21 (10%) | 57/67 (85%) | 7/19 (37%) |
| Subjects with Scalp Lesions | 11/16 (69%) | 4/8 (50%) | 14/26 (54%) | 1/13 (8%) |
| Complete Responders | ||||
| Total No. Onderwerpen | 60/87 (69%) | 4/29 (14%) | 59/93 (63%) | 4/32 (13%) |
| personen met een Gezicht Laesies | 49/71 (69%) | 2/21 (10%) | 47/67 (70%) | 4/19 (21%) |
| Onderwerpen met Hoofdhuid Laesies | 11/16 (69%) | 2/8 (25%) | 12/26 (46%) | 0/13 (0%) |
Omdat ALA-018 en ALA-019 had identieke protocollen, de gecombineerde resultaten van de twee proeven zijn weergegeven in de volgende tabellen. Voor actinische keratosen met een verscheidenheid van diktes (met uitzondering van zeer dikke, graad 3 actinische keratosen die niet in de Fase 3 studies werden bestudeerd), is de actuele oplossing van LEVULAN KERASTICK Plusblu-u blue Light Photodynamic Therapy Illuminator effectiever dan vehicle plus BLU-u Blue Light Photodynamic Therapy Illuminator, maar zoals getoond in Tabel 5, was het percentage laesies met volledige reacties op 8 weken na behandeling met de actuele oplossing van LEVULAN KERASTICK plus blue light illuminator lager voor die laesies die dikker waren bij baseline. De werkzaamheid van de topische oplossing van LEVULAN KERASTICK plus Blu-u Blue Light Photodynamic Therapy Illuminator op laesies met een hogere graad werd niet onderzocht in de Fase 3 klinische werkzaamheidsstudies.
TABEL 5 Laesies Complete Respons in Week 8 voor Verschillende Laesie Rangen
| Laesie Grade | LEVULAN KERASTICK Actuele Oplossing + PDT | Voertuig + PDT |
| Klas 1 (iets voelbaar van actinische keratosen: beter gevoeld dan gezien)` |
666/756 (88%) | 122/302 (40%) |
| Klas 2 (matig dikke actinische keratosen: gemakkelijk gezien en gevoeld) |
495/632 (78%) | 52/199 (26%) |
| Klas 3 (zeer dikke en/of hyperkeratotic actinische keratosen) |
0 | 0 |
onderwerpen die niet Compleet waren Responders in Week 8 was herbehandeling van de aanhoudende doel laesies in Week 8. Tabel 6 toont de werkzaamheidsresultaten van de patiënten die opnieuw behandeld werden 12 weken na de eerste behandeling, d.w.z. 4 weken na de tweede behandeling.
TABEL 6 Complete Responders op Week 12, Onder de Onderwerpen Ontvangen van Twee Behandelingen
| LEVULAN KERATICK Actuele Oplossing + PDT | Voertuig + PDT | |
| Totale Nr. Onderwerpen | 24/56 (43%) | 2/49 (4%) |
| personen met een Gezicht Laesies | 21/40 (53%) | 2/31 (6%) |
| Onderwerpen met Hoofdhuid Laesies | 3/16 (19%) | 0/18 (0%) |
De werkzaamheid resultaten te zien zijn op 12 weken na de behandeling, wat zijn de resultaten na 12 weken voor onderwerpen die een eenmalige behandeling als de resultaten na 12 weken voor die onderwerpen die het ontvangen van een tweede behandeling in week 8 zijn weergegeven in Tabel 7.
TABEL 7 Onderwerp Reacties op Week 12, Onder de Onderwerpen Die zijn Één of Twee Behandelingen
| LEVULAN KERASTICK Actuele Oplossing + PDT | Voertuig + PDT | |
| patiënten met ≥ 75% van de Actinische Keratose Laesies Gewist | ||
| Totale Nr. Subjects | 158/180 (88%) | 12/61 (20%) |
| Subjects with Face Lesions | 127/138 (92%) | 8/40 (20%) |
| Subjects with Scalp Lesions | 31/42 (74%) | 4/21 (19%) |
| Complete Responders | ||
| Total No. Subjects | 129/180 (72%) | 7/61 (11%) |
| Subjects with Face Lesions | 108/138 (78%) | 5/40 (13%) |
| Subjects with Scalp Lesions | 21/42 (50%) | 2/21 (10%) |
Among Complete Responders at Week 8, 93% (in ALA-018) and 83% (in ALA-019) maintained complete response at Week 12. Onder proefpersonen met hoofdhuid laesies daalde het percentage proefpersonen met 100% actinische keratoselesies met volledige respons van Week 8 (55%) tot Week 12 (50%), omdat er meer proefpersonen met hoofdhuid laesies met 100% actinische keratoselesies die in Week 8 waren geklaard, die een herhaling van een laesie hadden in Week 12 dan er proefpersonen met hoofdhuid laesies waren die herbehandeling van persisterende laesies in Week 8 hadden en die vervolgens 100% actinische keratoselesies bereikten die in Week 12 waren geklaard. Patiënten kregen geen follow-up in de afgelopen 12 weken na de initiële behandeling.
de resultaten van de proefpersonen die in de twee fase 3-onderzoeken zijn geregistreerd, worden weergegeven in het volgende stroomdiagram, waarin volledige Responders duidelijk zijn aangegeven. Zeven patiënten in de actieve behandelingsarm en drie patiënten in de vehiculumbehandelingsarm trokken zich terug of verloren de follow-up. Drie proefpersonen in de actieve behandelingsarm werden behandeld op baseline maar kwamen niet terug voor evaluatie tot Week 12. Eén patiënt in de actieve behandelingsarm en twee in de vehiculumbehandelingsarm die in Week 8 niet helder waren, kregen geen herbehandeling.
Een open-label studie ingeschreven 110 proefpersonen met 4 tot 10 klinisch typische, discrete actinische keratosen op het gezicht of de hoofdhuid, maar niet op beide locaties. De doellaesies werden behandeld met de levulan KERASTICK topische oplossing plus Blu-u Blue Light fotodynamische therapie Illuminator. Alle behandelde laesies die niet duidelijk waren in Maand 2 (Week 8) werden opnieuw behandeld. De proefpersonen werden gedurende 12 maanden maandelijks gevolgd. Laesies werden aangeduid als geklaard als de laesie volledig was geklaard en aanhangende schalen plaques van actinische keratosen waren niet langer zichtbaar op het oppervlak van de behandelde huid wanneer gepalpeerd. De percentages proefpersonen bij wie 100% van de behandelde laesies werd geklaard (Complete Responders) per maand, te beginnen bij maand 3 (Week 12), zijn weergegeven in Figuur 4. Van de 72 patiënten met 100% van de behandelde laesies geklaard (Complete Responders) in Maand 3, had 53% een recidief in Maand 12. In totaal werden 748 individuele laesies behandeld; 539 werden één keer behandeld en 209 twee keer. In Maand 3 werden 624 laesies (83%) geklaard. Van maand 3 tot maand 12 van het onderzoek bleven 476 laesies (64%) helder. Zie Figuur 5. Van de 624 behandelde laesies die in Maand 3 verdwenen, was 24% in Maand 12 weer hersteld, terwijl 5% verloren ging voor de follow-up en hun recidiefstatus onbekend is.
Figuur 4. Percentage proefpersonen met 100% behandelde laesies geklaard (Complete Responders) per maand (n=110 proefpersonen)
figuur 5. Procent van de Laesies Uitgeschakeld in Maand 3 en de Resterende Duidelijk Door middel van Maand 12(N=748 Laesies)
Actinische Keratosen Van De Bovenste Extremiteiten
De veiligheid en werkzaamheid van LEVULAN KERASTICK actuele oplossing plus BLU-U Blauw Licht Fotodynamische Therapie Illuminator op 10J/cm2 voor de behandeling van actinische keratosen van de bovenste extremiteiten is geëvalueerd in een multicenter gerandomiseerde, parallelle groep, evaluator-geblindeerde, vehiculum-gecontroleerde studie met 269 proefpersonen.
in dit onderzoek (CP0108) werden 269 patiënten met 4 -15 lichte tot matige actinische keratosen op de bovenste ledematen (dorsale hand/onderarm gebied tussen de elleboog en de basis van de vingers) behandeld met levulan KERASTICK topische oplossing en Blu-u Blauw Licht fotodynamische therapie Illuminator. De proefpersonen varieerden van 45 tot 90 jaar (gemiddeld 68 jaar) en 90% had Fitzpatrick huidtype I, II of III. Geen van de proefpersonen had Fitzpatrick huidtype V of VI. ongeveer 70% van de proefpersonen was mannelijk en alle proefpersonen waren blank.
patiënten werden gerandomiseerd naar de behandeling in een verhouding van 1:1 om ofwel LEVULAN KERASTICK topische oplossing ofwel vehiculum te krijgen. De behandeling werd toegepast op 4-15 laesies op één dorsale hand/onderarm bij elke proefpersoon en afgesloten gedurende de incubatieperiode van drie uur vóór de behandeling met 10 J/cm2 blauw licht afgegeven bij 10 mW/cm2. De behandeling werd herhaald in Week 8 als er actinische keratoselesies aanwezig waren in het behandelgebied.
het primaire eindpunt was het percentage proefpersonen met volledige klaring van alle actinische keratoselesies in het behandelgebied 12 weken na de initiële behandeling. De resultaten van het onderzoek worden weergegeven in Tabel 8.
Tabel 8 – Aantal en Percentage patiënten met Actinische Keratose van de Bovenste Ledematen, in het Bereiken van Volledige Klaring in Week 12
| LEVULAN KERASTICK Actuele Oplossing + PDT | Voertuig + PDT | |
| CP0108 | 42/135 (31%) | 17/134 (13%) |
met inachtneming van de resultaten opgenomen in het onderzoek van de bovenste extremiteiten zijn afgebeeld in de volgende stroomschema.
proefpersonen die volledige klaring bereikten in Week 12 gingen een follow-upperiode van 12 maanden in. Proefpersonen die topische LEVULAN KERASTICK-oplossing met blauw licht kregen en volledige klaring bereikten in Week 12 met CP0108A, hadden een recidiefpercentage van 58% (22/38) na 12 maanden, waarbij recidief werd gedefinieerd als de aanwezigheid van ten minste één eerder behandelde laesie in het behandelgebied bij een bezoek tijdens de follow-upperiode van 12 maanden.