MAPK-signaalroutes in de regulatie van celproliferatie in zoogdiercellen

Mitogen-activated protein kinase (MAPK) cascades spelen een sleutelrol bij de transductie van extracellulaire signalen naar cellulaire reacties. In zoogdiercellen zijn drie MAPK-families duidelijk gekarakteriseerd: namelijk klassieke MAPK (ook bekend als ERK), C-Jun N-terminaal kinse/ stress-geactiveerd eiwitkinase (JNK/SAPK) en P38-kinase. KAARTKINASEN liggen binnen eiwitkinasecascades. Elke cascade bestaat uit maar liefst drie enzymen die in serie worden geactiveerd: een MAPK kinase kinase (MAPKKK), een MAPK kinase (MAPKK) en een MAP kinase (MAPK). In zoogdiercellen zijn momenteel ten minste 14 MAPKKKs, 7 MAPKKs en 12 MAPK ‘ s geà dentificeerd (Tab 1).

MAPK pathways relay, amplify and integrate signals from a divers range of stimuli and elicit an appropriate physiological response including cellular proliferation, differentiation, development, inflammatory responses and apoptose in zoogdiercellen.

MAPK-route in de regulatie van celproliferatie

de regulatie van celproliferatie in meercellig organisme is een complex proces, dat voornamelijk wordt gereguleerd door externe groeifactoren die door omringende cellen worden geleverd. De MAPK-routes met een reeks eiwitkinasecascades spelen een cruciale rol in de regulering van celproliferatie (Fig.1).

ERK pad

ERK is de beste characteried MAPK en de Raf-MEK-ERK pad is een van de beste characteried MAPK signalering traject.

de stimulatie van tyrosinekinasereceptoren(RTK ‘s) veroorzaakt de activering van MAPK’ s in een meerstapsproces. Bijvoorbeeld, de essentiële linkers van de epidermale groeifactor receptoren in KAART kinase behoren adapter eiwit Grb2, een guanine nucleotide exchange eiwit, zoals Sos, een kleine GTP-binding protein, p21ras, een cascade van proteïne kinase gedefinieerd telkens als MAPKKK (vertegenwoordigd door c-Raf-1), en MAPKK zoals MEK1 en MEK2. Meks uiteindelijk phosphorylate p44 MAPK en p42 MAPK, ook bekend als erk1 en erk2 respectievelijk, waardoor hun enzymatische activity2. Dan transloceren geactiveerde ERKs aan de kern en transactiveren transcriptiefactoren, veranderend genuitdrukking om de groei, differentiatie of mitose te bevorderen.

G eiwitgekoppelde receptoren (GPCR ‘s) kunnen ook leiden tot activering van MAPK’ s gemedieerd door stimulatie van een groot aantal complexe cascades. Een nieuw mechanisme is dat de stimulatie van GPCR ‘ s kan leiden tot tyrosinefosforylatie van RTK, zoals de EGFR, wat uiteindelijk resulteert in ERK-activatie3. In plaats van RTKs, stimuleerde de integrine-gebaseerde steiger en β-arrestin steiger ook betrokken bij GPCRs MAPK cascades. Verschillende cytokinereceptoren activeren de ERK-route door de activering van JAK (JAK1, 2, 3 en Tyk2). JAK kan phosphorylate Shc leiden tot activering van de erk1 / 2 pathway4. Verschillende cytoplasmatische eiwitten hebben aangetoond dat het substraat voor ERK1/2 inclusief de RSK (90KDa ribosomaal S6 kinase, p90rsk, ook wel bekend als MAPKAP-K1), cytosolische fosfolipase A2 en diverse microtubule-geassocieerde eiwitten (KAART), inclusief KAART-1 KAART-2, KAART-4 en Tau5, 6. Er werd gesuggereerd dat ERK1/2 betrokken kan zijn bij het controleren van de MTOC-functie7. MTOC controleert de assemblage van de cytosolic microtubules in interphasecellen en de mitotic as van het verdelen van cellen. ERK1 / 2 kan het C-eindkinase van RSK activeren, leidend tot activering van het N-eindkinase. De substraten van RSK omvatten transcriptiefactoren zoals CREB, er α, IkB α/nf κ B, C-Fos en glycogeensynthase kinase 3 (GSK 3). Zo kan RSK genuitdrukking via vereniging en phosphorylation van transcriptional regelgevers regelen. RSK is betrokken bij de regulering van de celcyclus door inactivering van het myt1-eiwitkinase, wat leidt tot activering van het cycline-afhankelijke kinase p34cdc2 in xenopus laevis oocytes8. RSK kan ook de Ras GTP/BBP-uitwisselingsfactor fosforylaten, Sos die tot terugkoppelremming van de RAS-ERK-weg leiden.

ERK kan verschillende transcriptiefactoren naar nucleus en fosforylaat transloceren, waaronder de ternaire complexe factor (TCF) Elk-1, serumresponsfactor accessoire proteïne Sap-1a, Ets1, c-Myc, Tal enz. Één van Ras-veroorzaakte cellulaire reacties is transcriptional activering van veelvoudige genen, zoals het directe vroege gen C-fos. Dus de ERK-weg kan G0 / G1 mitogene signalen koppelen aan de onmiddellijke vroege reactie.

De klassieke ERK-familie (P42 / 44 MAPK) is bekend als een intracellulair controlepunt voor cellulaire mitogenese. In gekweekte cellijnen correleerde mitogene stimulatie door groeifactoren met stimulatie van P42 / 44 kaart kinase. In longfibroblasten van Chinese hamsters en ovariumcellen werd een bifasische activering van MAPK bij G1 gecorreleerd met het vermogen om de S-fase in te voeren9. Interferentie met componenten van de ERK-signaalweg met dominante negatieve mutanten of antisense-constructies voor raf-1 of erk1 vertoont een significante remming van celproliferatie. Integendeel, het stimuleren van ERK1-activiteit resulteert in verhoogde celproliferatie6, 10. Er werd aangetoond dat in PC-12-cellen het voorbijgaande ras/Raf-signaal celproliferatie induceert terwijl een aanhoudende activering ervoor zorgt dat deze cellen differentiëren en langzaam de celcyclus beëindigen11. Deze gegevens toonden aan dat de cascade van ERK een centrale rol speelt in de controle van de progressie van de celcyclus.

één verband tussen de progressie van de celcyclus en het signaleren van de groeifactor wordt verstrekt door Cyclin D1, waarvan het gen als secundair responsgen na mitogene stimulatie wordt geïnduceerd. Er werd gemeld dat dominant-negatieve mutanten van MEK de proliferatie van NIH-3T3-cellen remmen en aangetoond is dat een constitutief actieve MEK cellulaire transformatie of proliferatie12 induceert. De geactiveerde Proteã nen van Ras of MEK werden getoond om de uitdrukking van verslaggeversgenen te veroorzaken die door cyclinD1 promoter13 worden gedreven. Terada et al toonden aan dat de cyclinD1-promotor twee potentiële locaties bevat waarop de activiteit van de Ras/Raf-functie gericht is. de activiteit van de cyclinD1-promotor nam significant toe wanneer een constitutieve geactiveerde vorm van MKK1(S222E) werd uitgedrukt en geremd door de mkk1-remmer PD9805914. Het C-Jun-responselement kan belangrijk zijn voor de expressie van het CyclinD1-eiwit en het ETS-responsieve element kan een mediator zijn voor de normale groeifactorrespons15. Gezien de afhankelijkheid van CyclinD1 / Cdk4-functie op Rb, is de Ras-functie in midden tot laat G1 Rb-dependent16. Naast regulatie van de expressie van cyclinD1 kan RAF-MEK-ERK cascade ook de posttranslationele regulatie van de assemblage van CyclinD-Cdk4/6 complexen regelen. De complexen dan phosphorylate de RB-proteã ne die de activering van de transcriptiefactoren van E2F veroorzaken die de transcriptie van genen regelen die voor G1/s-overgang wordt vereist. Dus RAF-MEK-ERK cascade is verantwoordelijk voor de regulering van de G1/S progressie.

celproliferatie wordt gecontroleerd door Cdk2, dat in samenhang met CyclinE en CyclinA de G1/s-overgang en de S-fase-progressie reguleert. Cdk2-activering is afhankelijk van zijn lokalisatie in de kern. Blanchard et al rapporteerden dat de nucleaire translocatie van Cdk2 en de resulterende G1 / S transtion van IL – 2 afhankelijke Kit 225 T-cel direct geassocieerd is met de fysieke interactie van Cdk2 met MAPK en afhankelijk is van MAPK-activiteit17.

in zoogdiercellen worden de CDK ‘ s gedefosforyleerd en geactiveerd door Cdc25-fosfatasen. Zo Spelen Cdc25s een cruciale rol in de regelgeving van celcyclus. Alle drie Cdc25 (Cdc25A, B, C) fosfatasen bestaan in complexen samen met het C-Raf-1 kinase. Cdc25A wordt direct gefosforyleerd en geactiveerd door het C-Raf-1 kinase. C-Raf-1 kinase is ook betrokken bij de regulering van cdc25A expressie via c-Myc inductie18. Ras / Raf-signalering is betrokken bij de inductie van c-myc-expressie. De c-Myc proteã ne is een bindende proteã ne van DNA die bij transcriptional controle van genuitdrukking betrokken is en om essentieel voor celproliferatie is getoond te zijn. Coexpression van Ras met Myc staat de generatie van Cyclin e-afhankelijke kinase activiteit en de inductie van s phase19 toe. Recente gegevens tonen aan dat het hoge niveau van c-Myc proteã ne de Vereniging van p27kip1 met Cyclin e/Cdk2 complexen verhindert. De proteã ne c-Myc drijft de proteã ne p27kip1 uit Cdk2/Cyclinecomplexen, die dan de phosphorylation van p27 vergemakkelijkt en daardoor de proteã Ne voor ubiquitination en degradation markeert 15. De proteã ne p27kip1 wordt onderdrukt door het signaleren van Ras/Raf. P27kip1 kan CyclinE-Cdk2 binden om complex te vormen en de activiteit van CyclinE-Cdk2 te remmen, de overgang G1/s te blokkeren. Het p27kip1 mRNA niveau verandert niet tussen arresteerde en prolifererende cellen. Het tarief van Vertaling en degradatie door ubiquitin afhankelijke weg maken de verschillen in het eiwitniveau. ERKs kan de proteã ne p27kip1 phosphorylate die een trekker voor de gedwongen degradatie van de proteã ne p27kip1 door de ubiquitin-proteasome weg zou kunnen zijn. Wij vonden zelf ook dat CKI p15INK4b G1 / s overgang van menselijke melanoomcellen kan vertragen door de molecuul van de celcyclus te remmen en de uitdrukking van p27kip1 te verhogen die met verminderde activiteit van ERK1 en ERK2 correleert. De ERKs spelen een centrale rol bij de controle van het niveau van p27kip1. ERK kan de vooruitgang van de celcyclus door phosphorylation en degradatie van de proteã ne p27kip1 (in druk) beà nvloeden.

MAP kinase (MAPK) is ook betrokken bij de rijping van eicellen. Oöcyten worden vrijgegeven van hun profase I arrestatie, meestal door hormonale stimulatie, alleen om opnieuw te stoppen bij metafase II, waar ze wachten bevruchting. Mos eiwit, een MAPKKK is een belangrijke regulator van oöcyten rijping proces. Het codeerde serine / threonine eiwitkinase, dat kan phosphorylate en MEK1 activeren. Mos speelt een belangrijke celcyclus-regelgevende rol tijdens meiosis. De Mos-proteã ne wordt vereist voor de activering en de stabilisatie van M fase-bevorderende factor MPF, de meester van de schakelaar van de celcyclus, door een weg die de mitogen-geactiveerde eiwitkinase (MAPK) cascade impliceert. Op uitdrukking in somatische cellen, veroorzaakt Mos de verstoring van de celcyclus resulterend in cytotoxiciteit en neoplastische transformatie. Alle bekende biologische activiteiten van Mos worden gemedieerd door activering van de MAPK pathway20, 21.

JNK-route

JNK-signaaltransductieroute is betrokken bij meerdere fysiologische processen. Er zijn drie genen die coderen voor JNK α, β En γ) met 12 mogelijke isovormen afgeleid van alternatieve splicingproducten22. Verschillende MAPKKKs zijn gemeld om de JNK signaalweg te activeren. Deze omvatten leden van de MEKK-groep, de gemengde lijn eiwitkinasegroep, de ASK-groep, TAKI en Tpl223. JNK kan het NH2-termianl activeringsdomein van c-Jun en fosforylaat C-Jun op Ser-63 en Ser-73 binden. Transactivation van c-Jun leidt tot verhoogde uitdrukking van genen met AP-1 plaatsen in hun promotors, bijvoorbeeld C-Jun gen zelf. Dus het initieert een positieve feedback lus. De substraten die voor JNK zijn geà dentificeerd omvatten c-Jun, ATF-2 (activerende transcriptiefactor 2), Elk-1, p53, DPC4, Sap-1a en NFAT41. Omdat deze factoren de promotor van C-fos positief kunnen regelen, hun activering resulterend verhoogde uitdrukking van C-Fos proteã ne, verder verhogend Ap-1 niveau. Interessant is dat JNK ook JunB, JunD en de ETS-gerelateerde transcriptiefactor PEA324, 25 fosforyteert.

Pedram et al rapporteerden dat door een nieuwe ERK naar JNK kruisactivering en daaropvolgende JNK actie, de belangrijke gebeurtenissen voor door VEGF geïnduceerde G1/S progressie en celproliferatie worden versterkt26. ERKs kan JNK kinases activeren. Door VEGF geïnduceerde ERK was noodzakelijk en voldoende voor snelle JNK-activering en dat beide MAP-kinasen de celproliferatie-effecten van VEGF bemiddelden. Zij vonden dat JNK de definitieve bemiddelaar voor ERK is om celproliferatie te bevorderen. De rol van ERK is hoofdzakelijk om de activering van JNK te veroorzaken wanneer geactiveerd door een endothelial cel (EC) groeifactor zoals VEGF. De geïdentificeerde rol van JNK en het belang van Erk/JNK kruisactivering wordt specifiek gezien voor de stimulatie van belangrijke gebeurtenissen in de G1-celcyclus die leiden tot progressie naar de S-fase (DNA-synthese)26. Het is waarschijnlijk dat de cross-talk tussen leden van de familie van KAARTKINASE tot de beslissing door een cel bijdraagt om te verdelen of terminaal te onderscheiden.

jnks-activering wordt geassocieerd met transformatie in veel oncogene en groeifactor-gemedieerde routes. De transactie van c-Jun kan hierbij een belangrijke rol spelen. JNKs kan signalen voor differentiatie in het hematopoietic systeem transduce, en eventueel betrekken bij embryonale ontwikkeling. De weg JNK is betrokken bij zowel apoptosis als overleving het signaleren. Er is gemeld dat UV-geïnduceerde apoptose in fibroblasten JNK vereist voor de afgifte van cytochroom C uit de motochondria27. Maar het mechanisme is onduidelijk.

P38 pathway

De P38 MAPK-families van zoogdieren worden geactiveerd door cellulaire stress, waaronder UV-straling, hitteschok, hoge osmotische stress, lipopolysaccharide, proteïnesynthese-remmers, pro-inflammatoire cytokines (zoals IL-1 en TNF-α) en bepaalde mitogenen. Er zijn ten minste vier isovormen van p38 geïdentificeerd, bekend als P38 α, P38 β, P38 γ en P38 δ28, die allemaal gefosforyleerd kunnen worden door het MAPK-kinase MKK6 (SKK3). Andere MAKKs kunnen phosphorylate sommige P38 isovormen. MKK3 kan P38 α, P38 γ en P38 δ activeren en MKK4 kan P38 α activeren.

Er werd aangetoond dat p38 een noodzakelijk bestanddeel is voor IFN-signalering wanneer het de fosforylering en activering van cytosolisch fosfolipase A2 stuurt. IFN α Of yactivatie van P38 MAPK resulteert ook in de fosforylering van de transcriptiefactor Stat1 op Ser72729. p38 kan de transcriptiefactor ATF-2, Sap-1a en GADD153 ( de groeistop en de transcriptiefactor 153 van de DNA-schade) phosphorylate 30. p38 kan NF – κ B-afhankelijke transcriptie na zijn translocatie in Aan kern regelen. Bepaalde P38-isovormen activeren ook niet-transcriptiefactordoelen zoals het mitogeen-geactiveerde eiwitkinase-geactiveerde eiwitkinase (MAPKAPKs, -2, -3 en -5) en het verwante eiwit MNK1.

P38 MAPK lijkt een belangrijke rol te spelen bij apoptose, differentiatie, overleving, proliferatie, ontwikkeling, ontsteking en andere stressreacties. P38-activiteit is vereist bij Cdc42-geïnduceerde celcyclusstilstand bij G1 / S. Deze remmende rol kan worden gemedieerd door de remming van cyclinD1-expressie. Geactiveerde p38 kan mitotische arrestatie veroorzaken in somatische celcycli bij het controlepunt van de assemblage van de spindel31, 32. Onlangs werd gemeld dat p38 betrokken bij verschillende gewervelde celdifferentiatieprocessen zoals adipocyten, cardiomyocyten, chondroblasten, erytroblasten, myoblasten en neuronen33.

het TGF-β-activerende kinase (TAK) -1 is een nieuwe MAPKKK. Het is gemeld dat het deelneemt aan de signaaltransductie van TGF-β en de fosforylering van de P38-kinase-en / of JNK-route. Transfectie van p38 kinase en p38 kinase kinase, mkk3 / 6 veroorzaakte remming van mitogen-geïnduceerde cyclinD1 expressie. Aldus kan de TAK1-MKK6 – P38 kinaseweg cyclinD1 uitdrukking en de vooruitgang van de celcyclus negatief regelen. Anderzijds, kan de mkk1-P44/p42-weg cyclinD1 promotoractiviteit 14 omhoog-regelen. De contourbalans van P42 / 44 MAPK en p38 kan een cruciale rol spelen in de regulering van de celcyclus.

naast de hierboven beschreven MAPK-routes zijn ook andere MAPK-families geïdentificeerd. Een van hen is BMK1 (Big mitogen-geactiveerd eiwitkinase, ook bekend als ERK5), een recent geïdentificeerd lid van de mammalian MAPK familie. Er wordt gemeld dat BMK1 kan worden geactiveerd door groeifactoren, oxidatieve stress en hyperosmolaire aandoeningen. MEK5, die wordt geactiveerd door MEKK 3 is een specifieke upstream kinase van BMK1. Expressie van een dominante negatieve vorm van BMK1 blokkeert EGF-geïnduceerde celproliferatie en voorkomt dat cellen de S-fase ingaan34.

de MAPK-routes in de signaleringsnetwerken in regulatie van celproliferatie

Signaleringsnetwerk worden steeds belangrijker voor ons begrip van celproductie. Cross-talk kan plaatsvinden op vele niveaus van het membraan tot de kern. Het impliceert componenten die in gemeenschappelijke wegen, evenals positieve en negatieve feedback signalen zijn. De MAPK routes worden strak geregeld door en cross-communiceert met andere signalerende routes (Fig.2).

een van de best gekarakteriseerde signaalwegen die de activering van mapks reguleert is Camp. het kamp speelt een tegenovergestelde rol in de regelgeving van MAPKs afhankelijk van cel en receptortype. De kleine proteã nen van G zoals Rap1, Rac en Cdc42 spelen een belangrijke rol in dit besluit. cAMP remt de groei van fibroblastencellen, gladde spiercellen en adipocyten ten minste gedeeltelijk door de binding van Raf-1 Aan Ras te blokkeren, waardoor de MAPK pathway35 wordt geblokkeerd. Integendeel, in PC12 cellen, veroorzaakt kamp activering van MAPK door PKA-veroorzaakte activeringsrap1. De geactiveerde Rap1 is zowel een selectieve activator van B-Raf als een remmer van Raf-1. In de meeste cellen waar Raf-1 de overheersende isovorm van Raf is, remt cAMP de MAPK pathway36.

PKC-isovormen kunnen de Raf-1-activiteit direct regelen. Phorbolesters en macro-cyclische lacton bryostatin1 kunnen PKC activeren en zijn getoond om RAF-1 te activeren en kinase in vele celtypes in kaart te brengen. De blootstelling van een verscheidenheid van leukemic cellijnen aan phorbolesters resulteert in een PKC/kaart kinase-afhankelijke differentiatierespons die uit verhoogde p21cip uitdrukking en de arrestatie van de celcyclus bestaat. Schonwasser et al onthulde dat phorbolesters behandeling van rustige 3T3 cellen activeert ERK via MEK en stimuleren DNA-synthese. Met behulp van transfectie van zes PKC-isotypen (α, β1, δ, ɛ, η En ζ) mutanten in Cos-7-cellen, toonden ze verder aan dat PKC MAPK-activering kan controleren en dat het mechanisme van activering enige isotype-specificiteit vertoont. cPKC-α en nPKC-η zijn krachtige activatoren van C-Raf-137. Er werd aangetoond dat PKC-activering de fosforylering van de plaats in C-terminal van c-Jun veroorzaakte en dat de AP-1-bindingsactiviteit door versterkt fosfatase of geremd C-Jun-eiwitkinase werd verhoogd. Bovendien wordt c-Jun positief geregeld door phosphorylation van zijn n-terminale activeringsdomein door MAPK, resulterend een snelle en significante toename in de activiteit van AP-138. Zelf vonden we ook dat de TPA (PKC activator) G1/S progressie van gesynchroniseerde HeLa cellen bevorderde en de MAPK activiteit verhoogde. Integendeel, de G1 / S progressie van HeLa cellen werd geremd door GF-109203X (PKC inhibitor) behandeling. De PKC-remming correleerde met verminderde activiteit van MAPK in HeLa-cellen39. Daarnaast merkten we op dat de expressie van antisense PKCz resulteert in een afname van de groeisnelheid en remming van de overgang van G1 naar S fase in humane keratinocyt Colo16 cellen. Het niveau en de activiteit van ERK1 in Colo16-cellen die antisense PKCz tot expressie brengen, waren verlaagd in vergelijking met oudercellen en controlecellen.Deze resultaten toonden aan dat deze twee signalerende weg samenwerkten om de vooruitgang van G1 aan S fase te regelen.

het is algemeen bekend dat de TGF-β-signaalroute een groeiremmend effect op de cellen heeft. Dit impliceert cross talk tussen signaalwegen. TGF-β signaalactives twee onafhankelijke Routes, De TAK1(TGF-β-geactiveerd kinase 1) -gemedieerde en de Smad-gemedieerde routes. In de tak1-route activeert TGF-β de TAK1-MKK6-P38 kinasecascade die leidt tot de fosforylering van ATF-2, en ATF-2 associeert met Smad4 in reactie op TGF-β. Daarom kunnen Smad-complexen en gefosforyleerd ATF-2 interageren in een nucleoproteïnecomplex dat met DNA associeert en de transcriptie van TGF-β-responsieve genes activeert40. Het is mogelijk dat andere kaart kinase-gerelateerde routes zoals JNK/SAPK en klassieke kaart kinse routes betrokken zijn bij de transcriptionele activering door fosforylering van ATF-2 en ATF-2-gerelateerde transcriptionele factoren. De gegevens van Shaochun Yan et al toonden aan dat in muis c3h10t1/2 cellen, TGF-β1 eerst vermindert en later de niveaus van EGF-geactiveerde MEK1/MAPK en PKB versterkt. Zij toonden aan dat de weg van MAPK een belangrijk in EGF-veroorzaakte synthese van DNA speelt, speelt de activering van PI3K-PKB weg een minder belangrijke rol41. Bovendien kan TGF-b1 actieve PKA om de EFG-geactiveerde MEK1-MAPK pathway42 te remmen.

Recent bewijs suggereert dat er een significante hoeveelheid cross-talk optreedt tussen de PI3K-en MAPK-paden. PI3K kan met de proteã ne van de Ras BBP/GTP uitwisseling op een GTP-afhankelijke manier in wisselwerking staan. Het is aangetoond dat Ras stroomopwaarts of stroomafwaarts van PI3K functioneert, afhankelijk van de specifieke stimulus. Geactiveerde P13Ks kan fosforyleren en de downstream doelen p70ribosomal S6 kinase, PKB/Akt en NF-κ activeren. In dit artikel wordt gerepropageerd dat PI3K betrokken is geweest bij MEKK1-activering en MEK1/ERK-activatie43. Logan et al toonden aan dat een dominante negatieve vorm van PI 3-kinase evenals de remmer wortmannin Bloks EGF-geïnduceerde JNK activering dramatisch. Bovendien bleek een membraan-gericht, constitutief actief PI 3-kinase in vivo producten te produceren en JNK te activeren, terwijl een kinase-gemuteerde vorm van dit eiwit geen activering vertoonde. Op basis van deze experimenten stellen zij voor dat PI-3-kinase-activiteit een rol speelt bij de door het EFG geïnduceerde JNK-activatie44. Het is demonastrated dat Rac kan worden geactiveerd door een gebied van Sos in een Ras – en PI3K-afhankelijke manier45. Rac1 en Cdc42 zijn betrokken bij de activering van CyclinD1-promotoractiviteit, JNK en p70S6K46, 47, 48. Men stelde voor dat de wegen RAF/MEK/MAPK met PI3K en Rac1 signalerende gebeurtenissen samenwerken om de synthese van DNA 49, 50 te veroorzaken. Maar sommige gegevens toonden aan dat in C2C12 cellen de activering van PI3K-PKB/AKT weg de activering van ERK remde. Akt interageerde met Raf en phosphorylated deze proteã ne in zijn regelgevend domein in vivo. Phosphorylation van Raf door AKT remde de activering van de signalerende weg Raf-MEK-ERK en verschoof de cellulaire reactie van de arrestatie van de celcyclus aan proliferatie in MCF-7 cells51.

Cytokinereceptoren zonder intrinsieke kinase-activiteit kunnen hun regulerende signalen voornamelijk doorgeven door de Jak kinase-familie. JAK kinase kan fosforylate STAT moleculen op hun tyrosine residuen. Het geactiveerde en gedimeriseerde STAT transloceert aan nucleair en bindt uiteindelijk DNA en regelt genexpressie52. Er werd aangetoond dat verschillende STATs zoals STAT1a, STAT3 en STAT4 gefosforyleerd zijn, op een geconserveerd serineresidu. Dit serineresidu is een doelwit van het serine / threonine kinase ERK. De phosphorylation op serine residu is vereist voor deze statistieken om genuitdrukking maximaal te transactiveren. Er werd gemeld dat behandeling van humane aorta-endotheelcellen met recombinant hepatocyt growth factor (rHGF) resulteerde in een significante toename van DNA-synthese en fosforylering van Erk door rHGF. Interessant is dat de behandeling met rHGF de fosforylatie van STAT3 significant verhoogde en de promotoractiviteit van C-fos significant verhoogde. Terwijl PD98059 (mapkk inhibitor) de phosphorylation van STAT3 en de activering van de C-fos-promotor die door rHGF wordt veroorzaakt volledig verzwakte. De celproliferatie geïnduceerd door rHGF was significant afgenomen. Deze gegevens toonden aan dat HGF celproliferatie door de weg ERK-STAT3 in menselijke aorta endothelial cells53 bevorderde.

conclusie

samengevat spelen de SIGNAALTRANSDUCTIEROUTES van KAARTKINASE een belangrijke rol bij de regulatie van proliferatie in zoogdiercellen op een manier die onlosmakelijk verbonden is met andere signaaltransductiesystemen door substraat-en cross-cascade-interactie te delen. Verder is het belangrijk om het complexe overlappende mechanisme te onderzoeken. Het is bekend dat de verordening van celcyclus voor de normale proliferatie en ontwikkeling van meercellige organismen kritiek is. Verlies van controle leidt uiteindelijk tot kanker. Het onderzoek naar het mechanisme van de celcyclus is dus erg belangrijk. Leland Hartwell, Paul Nurse en Tim Hunt hebben in 2001 de Nobelprijs gekregen voor hun bijdragen aan het onthullen van de mysteries van de celcycli54. Onlangs gaven de talrijke rapporten aan dat de wegen van de kaart Kinase betrokken waren bij vele pathologische aandoeningen, met inbegrip van kanker en andere ziekten. Het schijnt dat Kaart kinase signalerende wegen een potentieel doel voor therapeutische interventie vertegenwoordigen. Daarom is een beter begrip van de relatie tussen het TRANSDUCTIESYSTEEM van het KAARTKINASESIGNAAL en de regulering van celproliferatie essentieel voor het rationele ontwerp van nieuwe farmacotherapeutische benaderingen.