nuchtere triglyceriden, lipoproteïne met hoge dichtheid en risico op myocardinfarct

in de afgelopen vier decennia sinds serumcholesterolspiegels voor het eerst werden gekoppeld aan atherosclerotische aandoeningen, is een aantal aanvullende markers geïdentificeerd in een poging om het atherogene potentieel van het lipidenprofiel beter te karakteriseren. De relaties van cholesterol ester–rijke lipoproteïnen (LDL en HDL) met atherosclerose zijn duidelijk vastgesteld. De recente gegevens suggereren dat TG-rijke lipoproteins (chylomicrons, chylomicronrestanten, en VLDL) ook een rol in atherogenesis kunnen spelen.12345

ondanks uitgebreid onderzoek in de afgelopen decennia, blijft het onduidelijk of plasma-TG, als marker voor de TG-rijke lipoproteïnen, een onafhankelijke waarde heeft in het voorspellen van het risico op hart-en vaatziekten. Een recente National Institutes of Health consensus conference concludeerde dat de gegevens ter ondersteuning van een oorzakelijk verband van verhoogde TG met hart-en vaatziekten “gemengd zijn.”6 De meeste case-control en prospectieve cohort studies die de relatie van vasten TG Op risico van hart-en vaatziekten hebben onderzocht hebben gemeld sterke ruwe associaties.Er blijken complexe metabole relaties te zijn tussen cholesterol–ester-en triglyceride-rijke lipoproteïns19 en controle voor andere lipideparameters kan de TG-associatie aanzienlijk verzwakken.Met name de controle op HDL-cholesterol, die omgekeerd gecorreleerd is met TG, heeft de neiging om de associatie van TG met CHD aanzienlijk te verminderen.10

zoals eerder beschreven door Austin et al8 en Crique et al,11 wordt de beoordeling van elke relatie van TG met risico ‘ s van hart-en vaatziekten gecompliceerd door verschillende methodologische kwesties. In de eerste plaats is er een aanzienlijke binnen-individuele variabiliteit in gemeten TG-niveaus.12 Ten tweede is de verdeling van TG-niveaus in de bevolking niet normaal.13 ten derde zijn TG sterk gecorreleerd met andere lipidenparameters.1415 Ten vierde, zijn er complexe metabolische relaties tussen de TG–en cholesterol ester-rijke lipoproteïnen die kunnen interageren om risico ‘ s van hart-en vaatziekten te verhogen.1916 in een poging om de complexe interacties van TG – en cholesterolester–rijke lipoproteïnen beter te begrijpen, onderzochten we de onderlinge relaties van het nuchtere TG-niveau, andere lipidenparameters en niet-lipide risicofactoren met risico op MI in een studie van 340 gevallen en een gelijk aantal controlepersonen afgestemd op leeftijd, geslacht en buurt van woonplaats.

methoden

de methoden van de Boston Area Health Study zijn eerder beschreven.1718 kort bekeken we alle opnames tussen 1 januari 1982 en 31 December 1983 voor de coronaire zorg en andere intensive care afdelingen van zes voorstedelijke Boston ziekenhuizen (Emerson, Framingham Union, Leonard Morse, Mount Auburn, Newton-Wellesley en Waltham-Weston) om geschikte gevallen te identificeren. De patiënten die in aanmerking kwamen voor opneming waren blanke mannen of vrouwen <76 jaar oud die in de omgeving van Boston woonden en geen voorgeschiedenis hadden van eerdere MI of angina pectoris, bij wie de symptomen van MI binnen 24 uur na opname begonnen. Patiënten met de diagnose bevestigd myocardinfarct, gebaseerd op de klinische voorgeschiedenis, die een toename in creatine kinase hadden en levend werden ontslagen, werden aan de studie deelgenomen als zij bereid en in staat waren om deel te nemen en als geïnformeerde toestemming kon worden verkregen van de patiënt en de toelatende arts. Het onderzoeksprotocol werd goedgekeurd door institutionele commissies voor menselijke vakken van alle deelnemende ziekenhuizen.

voor elk geval werd willekeurig een controlepersoon gekozen uit de lijst van inwoners van de stad waar de patiënt woonde. Met name de naam van de patiënt stond op de desbetreffende verblijfslijst van de stad waar de patiënt woonde, en de volgende ingezetene van hetzelfde geslacht en dezelfde leeftijd (binnen 5 jaar) met een vermeld telefoonnummer werd geselecteerd als controle. Mogelijk in aanmerking komende personen werden uitnodigingsbrieven gestuurd en vervolgens telefonisch gecontacteerd. Van de in aanmerking komende proefpersonen waarmee contact werd opgenomen, werd 84% van de gevallen en 60% van de controlepersonen ingeschreven, wat een totaal van 340 case-controleparen opleverde.

alle gevallen en controlepersonen werden thuis geïnterviewd. Patiënten werden geïnterviewd ≈8 weken na hun MI. Er werd informatie verzameld over een breed scala aan potentiële coronaire risicofactoren gerelateerd aan de periode vóór de MI voor de patiënten met het geval en vóór het interview voor de controlepersonen. Deze informatie omvatte leeftijd, geslacht, hypertensie (gedefinieerd als gerapporteerde behandeling voor hypertensie), diabetes mellitus, roken van sigaretten, body mass index, familiegeschiedenis van premature MI (<60 jaar), inname via de voeding, psychologische indicatoren, sociaaleconomische status, mate van fysieke activiteit en alcoholgebruik. Informatie over voeding en alcoholgebruik werd verzameld aan de hand van een semiquantatieve vragenlijst over de voedselfrequentie.1920 psychologische indicatoren werden gemeten met behulp van 18 vragen uit de Framingham hart studie (10 beoordeling van type A gedrag, 7 beoordeling van woede, en 1 met betrekking tot het aantal promoties opgedaan in de afgelopen 10 jaar).21 de informatie over de sociaal-economische status omvatte het gebruikelijke beroep en het hoogste bereikte opleidingsniveau.

nuchtere veneuze bloedmonsters werden verkregen en geanalyseerd op lipiden. Veneus bloed werd opgenomen in 0.1% EDTA, en plasma werd verkregen door centrifugeren bij 3000 rpm gedurende 30 minuten bij 4°C. vers plasma werd gebruikt om TG-niveau, totaal cholesterol, LDL-cholesterol, VLDL-cholesterol en HDL-cholesterol te bepalen met behulp van lipide onderzoek klinieken methoden.2223 Cholesterol bepalingen werden gestandaardiseerd door het lipide standaardisatie programma van de Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, Ga. Lipidebepalingen werden uitgevoerd bij in totaal 605 proefpersonen (306 gevallen en 299 proefpersonen in de controlegroep) die een adequaat veneus bloedmonster leverden. HDL-subfracties werden bepaald op vers niet-bevroren plasma met behulp van de dextran sulfate-methode van Gidez in een subsample van 558 proefpersonen (283 gevallen en 275 proefpersonen in de controlegroep).24

gematchte paar-en ruwe ongeëvenaarde relatieve risico ‘ s werden berekend.25 omdat deze vrijwel identiek waren, waren we van oordeel dat de matching veilig kon worden genegeerd en vervolgens ongeëvenaarde analyses konden worden uitgevoerd. Meerdere logistieke regressieanalyses werden gebruikt om relatieve risico ‘ s in te schatten en tegelijkertijd een aantal coronaire risicofactoren onder controle te houden.26 tests voor trend werden uitgevoerd met behulp van logistieke regressie. Logistische regressiemodellen werden vergeleken met behulp van de waarschijnlijkheidsratio-test. Vanwege de scheve aard van de ruwe TG distributie, normaliseerden we de variabele door de natuurlijke log van TG (logTG) te nemen. Parallelle modellen werden uitgevoerd met behulp van zowel raw TG en logTG toen TG werden toegevoegd aan multivariate modellen als een continue variabele. Om de onderlinge verbanden tussen nuchtere TG en andere lipoproteïneniveaus te onderzoeken, werden totaal cholesterol, LDL, VLDL, HDL, HDL2 en HDL3-cholesterol één voor één toegevoegd aan het risicofactormodel met TG. Daarnaast gebruikten we stapsgewijze logistische regressie om te bepalen welke lipideparameters, inclusief verhoudingen van totaal cholesterol, LDL en TG tot HDL, de grootste voorspellende waarde hadden. De relatieve risico ’s werden berekend voor de risico’ s in het tweede, derde en vierde kwartiel van TG-gehalte en van de triglycerideverhouding tot HDL in vergelijking met die in het eerste kwartiel. Vanwege eerdere meldingen van een sterkere associatie van TG met CHD2728 onder vrouwen in vergelijking met mannen, werden afzonderlijke analyses, gestratificeerd naar geslacht, uitgevoerd.

resultaten

Baseline karakteristieken van gevallen en proefpersonen worden weergegeven in Tabel 1. Zoals verwacht kwamen belangrijke coronaire risicofactoren vaker voor bij patiënten dan bij controlepersonen. Coronaire risicofactoren per kwartiel van TG-niveau onder controlepersonen worden weergegeven in Tabel 2. Degenen in de hogere TG-categorieën hadden meer kans om Mannelijk te zijn, hypertensie te hebben, diabetes mellitus te hebben en een hogere body mass index te hebben. Bovendien waren ze over het algemeen actiever en consumeerden ze meer alcohol.

voor leeftijd en geslacht gecorrigeerde spiegels van andere plasmalipideparameters per kwartiel van TG-niveau bij de controlegroep worden weergegeven in Tabel 3. Er waren sterke positieve associaties van TG met totaal cholesterol en VLDL-cholesterol evenals sterke omgekeerde associaties van TG met HDL-niveau en beide subfracties, hoewel de Associatie voor HDL2 sterker bleek te zijn dan die voor HDL3. Er was ook een zwakke associatie met LDL-cholesterolgehalte. De gemiddelde LDL-deeltjesdiameter was omgekeerd evenredig met de TG-waarden.

het relatieve risico van MI onder degenen in het hoogste in vergelijking met degenen in het laagste kwartiel van TG wordt weergegeven in Tabel 4. Voor leeftijd en geslacht gecorrigeerde relatieve risico ‘ s in het tweede, derde en vierde kwartiel waren respectievelijk 3,2, 4,5 en 6,8 (P voor trend <.001). Aanpassing voor beschikbare coronaire risicofactoren veranderde de resultaten niet wezenlijk. Zoals verwacht, verminderde de aanpassing voor HDL de relatieve risico ‘ s, hoewel zij in elk van de hogere categorieën aanzienlijk hoger bleven (P voor trend=.016). De verzwakking was meer uitgesproken in het hoogste kwartiel. Verdere correctie voor LDL heeft de resultaten niet wezenlijk gewijzigd.

Op basis van eerdere rapporten dat de relatie tussen triglyceride-rijk apoproteïne C-III–bevattende lipoproteïnedeeltjes (grotendeels VLDL) en cholesterolester–rijk apoproteïne C-III–bevattende deeltjes (grotendeels HDL) angiografische progressie van atherosclerose voorspelt,hebben we een ratio gedefinieerd die waarschijnlijk vergelijkbare informatie vangt: TG-niveau (dat ongeveer VLDL benadert) gedeeld door HDL (TG / HDL). TG niveaus werden log getransformeerd om de distributie te normaliseren. Gegevens over het risico op MI per kwartiel van TG/HDL zijn weergegeven in Tabel 5. Vergeleken met die in het laagste, hadden die in het hoogste kwartiel een 16,0-voudig verhoogd risico op MI (95% BI=7,7 tot 33,1; P voor trend over kwartielen <.001) na multivariate aanpassing. Stapsgewijze logistische regressie werd ook gebruikt om de voorspellende waarde van de TG/HDL-ratio te beoordelen in vergelijking met LDL/HDL (voorheen de sterkste lipidenvoorspeller van het risico op MI in deze gegevensverzameling) en totaal cholesterol/HDL. Hoewel alle drie zeer significante onafhankelijke voorspellers bleven, werd triglyceride/HDL als eerste ingevoerd (gegevens niet weergegeven).

LDL-subklasse werd eerder bepaald in een subgroep van 197 van de 680 gevallen en proefpersonen in de controlegroep (101 gevallen en 96 proefpersonen in de controlegroep) in het huidige onderzoek.Vergeleken met patiënten met patroon A (overheersing van grote drijvende LDL), hadden patiënten met patroon B (overheersing van kleine dichte LDL) significant hogere TG (232,0 versus 124,7 mg/dL; P<.0001) en lagere HDL (32,3 versus 43,4 mg/dL; P<.001) niveaus. Er was een 3,3-voudig (95% BI=1,6 tot 6,8) verhoogd risico op MI bij degenen met patroon B; Deze relatie was echter aanzienlijk verzwakt na controle voor TG (RR=1,9; 95% BI=0,8 tot 4,5) en HDL (RR=2,1; 95% BI=1,0 tot 4,8).

Er waren duidelijke kwantitatieve maar geen kwalitatieve verschillen in de relatie tussen TG en HDL naar geslacht. De associatie van TG met risico op MI bleek voor vrouwen sterker dan voor mannen, hoewel de associatie van HDL voor mannen sterker bleek te zijn dan voor vrouwen. Voor mannen was er een 2,6-voudige (95% BI=1,7 tot 3.9)-verhoogd risico op MI voor elke eenheidsverandering in logTG na multivariate aanpassing vergeleken met 4,5-voudig (95% BI=1,7 tot 12,1) voor vrouwen. Er waren echter geen duidelijke geslachtsverschillen in de associatie van TG / HDL met risico op MI (gegevens niet getoond). Er waren geen kwalitatieve verschillen in de voorspellende waarde van TG of TG/HDL tussen degenen met hoge in vergelijking met lage LDL-cholesterol.

discussie

onze gegevens zijn consistent met eerdere meldingen dat verhoogde nuchtere TG-spiegels sterk geassocieerd zijn met het risico op MI.Hoewel een verhoogde TG geassocieerd werd met hypertensie, diabetes mellitus, lichamelijke activiteit, verhoogde alcoholinname en mannelijk geslacht, veranderde een aanpassing voor deze en andere niet-lipide risicofactoren de ruwe schattingen niet wezenlijk.

hoewel nuchtere TG over het algemeen een sterke voorspeller van CHD vertegenwoordigt na controle voor niet-lipidefactoren, vermindert aanpassing voor andere lipidenparameters de associatie aanzienlijk. Controle voor totaal cholesterol verzwakt de relatie tot niet-significantie in sommige maar niet alle eerdere studies; het is echter mogelijk dat een aanpassing voor totaal cholesterol niet geschikt is.911 een deel van de totale cholesterol zal worden gedragen door TG-rijke VLDL deeltjes. Daarom kan aanpassing voor totaal cholesterol een overaanpassing betekenen. Ook zou een aanpassing voor de VLDL-niveaus die rijk zijn aan TG niet passend zijn. Aanpassing voor HDL vermindert aanzienlijk de associatie van TG met risico van CHD,7891011 in overeenstemming met onze bevindingen. Hoewel er aanzienlijke verzwakking na controle voor HDL-cholesterol, onze gegevens suggereren dat vasten TG blijven een onafhankelijke voorspeller van MI zelfs na controle voor HDL.

de verzwakking van het TG-effect na controle voor HDL-cholesterol kan te wijten zijn aan echte verstorende of waarschijnlijker is het resultaat van metabole interacties. Recente gegevens suggereren dat er complexe metabolische relaties zijn tussen de TG – en cholesterolester–rijke lipoproteïnen.1231 de relatie tussen TG-spiegels en andere lipideparameters is waarschijnlijk metabolisch van aard. TG-spiegels zijn verhoogd in de setting van verminderde lipoproteïnelipase-activiteit. Dit leidt tot hogere chylomicronrestanten en VLDL-niveaus (die beide atherogenic kunnen zijn) en lagere HDL-niveaus (die atherogenese duidelijk bevorderen). Aldus, kan de verhouding van TG/HDL een waardevolle marker voor abnormaal TG metabolisme zijn. Bovendien zou de lagere lipoproteïnelipaseactiviteit de circulatietijd van VLDL kunnen verlengen en kunnen resulteren in een verhoogde dichtheid van VLDL-deeltjes. De subklasse patronen van LDL kunnen gedeeltelijk afhankelijk zijn van VLDL dichtheid. Een overwicht van kleine dichte LDL-deeltjes (LDL-subklasse patroon B), die meer atherogeen lijken te zijn, wordt sterk geassocieerd met verhoogde TG-en lagere HDL-niveaus. Een kleinere LDL-diameter kan het gevolg zijn van kleinere, meer dichte VLDL-precursoren als gevolg van een abnormaal TG-metabolisme. Deze mogelijke mechanistische verklaring van de huidige bevindingen blijft enigszins speculatief en rechtvaardigt verder fundamenteel en epidemiologisch onderzoek.

verhoudingen van cholesterol-esterrijke lipoproteïnespiegels (totaal cholesterol/HDL en LDL/HDL) zijn gevestigde voorspellers van CHD,632 en een hoge ratio kan een goede indicator zijn voor een abnormaal cholesterolmetabolisme. In het onderzoek naar de gezondheid van artsen ging een toename van 1 eenheid in de LDL/HDL-ratio gepaard met een toename van 53% in het risico op MI.Evenzo waren in onze studie beide ratio ‘ s sterke onafhankelijke voorspellers met een 1-eenheid toename van de TC/HDL en LDL/HDL geassocieerd met respectievelijk 49% en 75% toename van het risico op MI. Onze gegevens suggereren dat de TG / HDL-Verhouding een belangrijke, zij het ruwe, marker van abnormaal TG-metabolisme kan zijn, die waardevolle aanvullende informatie over het atherogenic potentieel van een lipidenprofiel kan verstrekken. Hoewel er enkele kwantitatieve geslachtsverschillen kunnen zijn in de relatie tussen TG en HDL en het risico op MI, zijn er geen duidelijke geslachtsverschillen voor de relatie tussen TG/HDL en het risico op MI.

bij de interpretatie van deze resultaten moeten verschillende beperkingen in aanmerking worden genomen. Ten eerste zijn de resultaten gebaseerd op een enkele meting van nuchtere lipiden. De aanzienlijke binnen-individuele variabiliteit in Tg-metingen zou resulteren in een aanzienlijke regressieverdunningsbias, die de neiging zou hebben om elke echte associatie tussen verhoogde TG en MI te onderschatten. Ten tweede werden alleen overlevenden van MI in deze studie opgenomen vanwege de noodzaak om voldoende risicofactoren te beoordelen over een groot aantal leefstijlvariabelen en om tijdelijke lipoproteïneveranderingen weer normaal te laten worden voordat plasmamonsters worden verkregen. Het resultaat van dit proces zal waarschijnlijk de impact van vele coronaire risicofactoren onderschatten als gevolg van de selectie van de gezondste patiënten van MI. Ten derde kan de timing van het bloed afnemen lipideniveaus beïnvloeden omdat MI bekend is dat het lipidenmetabolisme acuut beïnvloedt. Om deze reden gebruikten we bloedmonsters die werden verzameld ≈10 weken na ziekenhuisontslag, in plaats van monsters die in het ziekenhuis werden genomen. Verschillende interventies na MI kunnen de lipidenspiegels hebben veranderd, waaronder dieetwijzigingen, lichaamsbeweging en behandeling voor verhoogd cholesterol. Dus verstorend door interventie na MI kan niet worden uitgesloten. Het algemene effect van deze interventies zou waarschijnlijk hebben geleid tot slechts bescheiden veranderingen in TG-en HDL-niveaus onder de gevallen. Risicofactor wijzigingen, in het algemeen, kan TG en HDL niveaus te verlagen of te verhogen. We konden niet controleren voor medicamenteuze behandeling na MI omdat er slechts beperkte informatie beschikbaar was over medicatiegebruik nadat de MI beschikbaar was. Echter, aanpassing voor eerdere behandeling voor verhoogd cholesterol, evenals β-Blokker en thiazide gebruik, veranderde de resultaten niet wezenlijk. Bovendien komen onze bevindingen overeen met die uit eerdere prospectieve studies. Ten slotte werd deze studie onvoldoende ontwikkeld om bescheiden verschillen in effect tussen mannen en vrouwen op te sporen, gezien het feit dat slechts 32% van de onderzoekspopulatie vrouw was. Bovendien was de steekproef hoofdzakelijk samengesteld uit blanke deelnemers; daarom kan de generalizability aan minderheden beperkt zijn.

concluderend, hoewel onnauwkeurigheid in Tg-metingen, binnen-individuele variabiliteit en complexe interacties tussen TG-en lipoproteïneniveaus de impact van TG in de ontwikkeling van CHD kunnen verdoezelen, wijzen onze gegevens erop dat verhoogde nuchtere TG een nuttige marker vormen voor het risico op CHD, vooral wanneer HDL-spiegels worden overwogen. De sterke associatie van de verhouding van TG/HDL met risico op CHD suggereert een metabole interactie tussen de TG – en cholesterolester–rijke lipoproteïnen in het verhogen van het risico op MI, hoewel verdere basis-en epidemiologische studies gerechtvaardigd zijn om mechanistische verklaringen voor deze bevindingen te onderzoeken. Hoewel andere laboratoriummetingen, zoals chylomicronresten en LDL-subklasse, aanvullende informatie kunnen opleveren over de atherogeniciteit van het lipoproteïneprofiel naast het standaard lipoproteïneprofiel, kan een eenvoudige TG-meting in dit opzicht veel informatie opleveren. Als deze bevindingen in andere studies worden bevestigd, kunnen proeven die interventionele strategieën testen die specifiek zijn ontworpen om afwijkingen in het TG-metabolisme te corrigeren, gerechtvaardigd zijn. Uiteindelijk kunnen screening-en behandelingsrichtlijnen aanpassing vereisen om meer aandacht te besteden aan nuchtere TG-niveaus.

Geselecteerde Afkortingen en Acroniemen

Herdruk aanvragen Dr. J. Michael Gaziano, Brigham and Women ‘ s Hospital, 900 Commonwealth Ave E, Boston MA 02215-1204.