OMIM Entry – # 147791 – JACOBSEN syndroom; JBS

tekst

bij deze entry wordt een getallenteken (#) gebruikt omdat het Jacobsen syndroom (JBS) een aaneengesloten gen deletiesyndroom is met terminaal chromosoom 11q.

Jacobsen syndroom (JBS) is een aaneengesloten gen deletie syndroom met de belangrijkste klinische kenmerken van de groeivertraging, psychomotorische retardatie, trigonocephaly, uiteenlopende intermittent scheelzien, epicanthus, telecanthus, brede neusrug, een korte neus met anteverted neusgaten, karper-vormige bovenlip, retrognathia, lage dysmorphic oren, bilaterale camptodactyly, hammertoes, en isoimmune trombocytopenie (Fryns et al., 1986, Epstein, 1986).

het Jacobsen-syndroom is een klinisch karakteristieke aandoening als gevolg van deletie van de terminale band 11q23. Deze band staat bekend om zijn erfelijke folaatgevoelige fragiele site (Sutherland and Hecht, 1985). De aandoening werd voor het eerst waargenomen door Jacobsen et al. (1973).

In een 45, x man met een translocatie (Y; 11) (q11.2;q24), van Hemel et al. (1992) vond kenmerken die kenmerkend zijn voor het syndroom van Jacobsen: trigonocephaly, ptosis,’ diepe ‘ korte neus, karpervormige mond, hoge geïmplanteerde korte duimen, smalle borst, diastasis recti en anterieure anus. Naast de dysmorfe kenmerken had de jongen hypoglykemie en pancytopenie. Aalfs et al. (1999) beschreef een patiënt met het Jacobsen-syndroom met een de novo translocatie waarbij (6;11) (P21;q25) betrokken was.

in een overzicht van 48 gepubliceerde zaken van 11Q deleties en translocaties, Lewanda et al. (1995) bleek dat 80% geassocieerd was met abnormale hoofdvorm. Ze beschreven 2 patiënten die werden doorverwezen voor abnormale hoofdvorm geassocieerd met partiële monosomie van 11q.

p > Pivnick et al. (1996) rapporteerde een 2-jarig meisje met Jacobsen syndroom bij wie chromosoomanalyse een 46,XX,del(11) (q23q25) de novo karyotype toonde. Naast typische manifestaties had dit meisje colobomata van de iris, choroïde en retina, endocardiale kussendefect, groeihormoondeficiëntie en centrale hypothyreoïdie. Endocrinologische afwijkingen waren niet eerder beschreven bij patiënten met dit syndroom.

met behulp van elektronenmicroscopie om de bloedplaatjes te onderzoeken van een kind met een 11q23. 3-qter deletie en klinische kenmerken van het Jacobsen-syndroom, Krishnamurti et al. (2001) geïdentificeerd Reus Alfa-granulaat identiek aan die beschreven in Parijs-Trousseau syndroom (188025). Zij suggereerden dat TCPT een variant van Jacobsen syndroom kan zijn en dat de trombocytopenie in alle gevallen van 11q23.3 deletie te wijten is aan dysmegakaryopoëse, met vorming van Reus Alfa-granulaat tijdens langdurige verblijf in het beenmerg.

Laleye et al. (2002) beschreef een kind met een deletie van 11q24-qter met ernstige hypotonie, dolichocefalie, hypertelorisme, lang Filtrum, en slecht gevormde en lage oren. Ze had ook een zeer milde trombocytopenie en gigantische bloedplaatjes met een gemiddeld bloedplaatjesvolume van 12,8 fL (normaal, 7-9, 5 fL). Verscheidene plaatjesglycoproteïnen werden onderzocht en bleken normaal tot expressie te komen.

Favier et al. (2003) rapporteerde 10 niet-verwante kinderen met deleties van 11q23 en Paris-Trousseau trombocytopenie, waarvan 9 heterozygoot bleken te zijn voor een deletie van het FLI1 gen (193067). Favier et al. (2003) merkte klinische, hematologische en cytogenetische gelijkenissen op tussen dit cohort van patiënten en patiënten met het syndroom van Jacobsen en verklaarde dat hun bevindingen een duidelijke overlap tussen de 2 syndromen aantoonden.

Haghi et al. (2004) onderzocht 9 kinderen met het Jacobsen-syndroom, van wie 8 een korte gestalte hadden. Lage niveaus van insuline – achtige groei factor-1 (IGF1; 147440) werden gevonden in 4 van de 8 kinderen met een korte gestalte, 3 laag voor leeftijd en 1 laag voor Tanner Stadium. Cryptorchidisme was aanwezig bij 4 van de 6 mannetjes, wat wijst op hypogonadisme.

Zahn et al. (2005) meldde een 4-jarige jongen en neef van zijn moeder die identieke chromosomale onevenwichtigheden die een 9.3-tot 9.5 – Mb gedeeltelijke monosomie van chromosoom 11q24.2-qter en een 4.9-tot 5.4 – Mb gedeeltelijke trisomie van chromosoom 16q24.1-qter. Bevindingen bij deze patiënten verfijnden verder de fenotype kaart voor verschillende Jacobsen syndroom kenmerken, waaronder abnormale beeldvorming van de hersenen, renale misvormingen, trombocytopenie/pancytopenie, inguinale hernia, testiculaire ectopie, pes equinovarus, en gehoordeficiëntie.

Giampietro et al. (2006) beschreef een 15-jarig meisje met een deletie verspreid over 11q24.2-q25, die kenmerken had die overeenkomen met 11Q deletiestoornis, maar ook osteopenie en perceptief gehoorverlies had. Omdat er geen familiegeschiedenis van osteoporose of gehoorverlies was, Giampietro et al. (2006) geconcludeerd dat deze kenmerken zijn het meest waarschijnlijk gerelateerd aan de chromosoom 11Q schrapping en uitbreiden van het klinische spectrum van het syndroom.

in een studie met 4 patiënten met het syndroom van Jacobsen, Miller et al. (2006) identificeerde de volgende oculaire manifestaties: hypertelorisme / telecanthus, abnormaal schuine palpebrale fissuren, abnormale retinale bevindingen (waaronder milde voorbijgaande kersenrode vlek, maculaire hypoplasie, coloboom en niet-specifiek korrelig uiterlijk van het retinale pigmentepitheel), obstructie van het nasolacrimale kanaal, abnormale extraoculaire spieren, amblyopie en microcornea (diameter 9,5 mm). In een literatuuronderzoek identificeerden zij het volgende als de meest voorkomende oculaire afwijkingen bij Jacobsen syndroom: telecanthus en / of hypertelorisme, ptosis, epicanthale plooien en scheelzien. Andere oogafwijkingen waren unilateraal of bilateraal coloboom met of zonder microftalmie, nucleair cataract, abnormale wimpers/wenkbrauwen en irisverkleuring.

Maas et al. (2008) onderzocht slaapkenmerken en problemen bij 43 patiënten met Jacobsen syndroom en vond dat 10 (23%) werden gemeld om een slaapprobleem, met inbegrip van settling problemen, frequente nacht wakker, en vroeg wakker. Tweeëntwintig personen (54%) hadden een voorgeschiedenis van slaapproblemen, 25 (60%) hadden rusteloze slaap en 23 (54%) sliepen in een ongewone positie. Er werd geen significant verband gevonden tussen slaapproblemen en andere variabelen zoals ademhalingsproblemen, hartafwijkingen of gedragsdiagnose.

associatie met defecten aan de dwarse ledematen

Von Bubnoff et al. (2004) meldde een 34-jarige Duitse man met kenmerken van Jacobsen syndroom, waaronder korte gestalte, mentale retardatie, scheelzien, aangeboren hartziekte, cryptorchidisme, distale hypospadia glandis, en milde trombocytopenie. Chromosoomanalyse onthulde een mosaic 46, XY, del (11) (q24. 1) / 46,XY karyotype met een zeer laag percentage normale cellen. Bovendien had de patiënt imperforate anus en gehoorstoornis, evenals een transversaal defect in de bovenste ledematen, waarbij de rechterhand en pols volledig afwezig waren met een hypoplastische onderarm die 4 rudimentaire cutane vingerachtige ‘stubs’ distaal vertoonde. Cellulaire anomalieën omvatten functionele stoornissen en deficiëntie van T-helper cellen, en een lage serumspiegel van IgM. Von Bubnoff et al. (2004) concludeerde dat het bereik van afwijkingen gezien bij Jacobsen syndroom moet worden uitgebreid tot ernstige bovenste transversale ledemaat defect, primaire immunodeficiëntie, en imperforate anus omvatten.

Fujita et al. (2010) meldde een Japanse vrouwelijke zuigeling geboren met prominente voorhoofd, Natale tanden, en afwezig voorste helft van de linkervoet, met abrupte afkaping van een normaal gevormd kalf. Evaluatie van een hartruis door echocardiografie onthulde ventriculaire en Atrium septum defecten. De patiënt was trombocytopenisch zonder andere hematologische afwijkingen. Chromosoomanalyse toonde een 46,XX,del(11)(q23.2) karyotype; array CGH analyse toonde een deletie van de 11q24.3 regio met inbegrip van het FLI1 gen (193067). Opmerkend dat de combinatie van Jacobsen syndroom en transversale ledemaatdefect eerder was gemeld door von Bubnoff et al. (2004), Fujita et al. (2010) suggereerde dat trombocytopenie en transversale ledemaatdefect Causaal gerelateerd zou kunnen zijn.

Fryns et al. (1986) identificeerde de cruciale band voor dit syndroom als 11q24.1; een zeer distale 11q24.2 verwijdering resulteerde in een geheel ander fenotype. In een typisch geval, Hausmann et al. (1988) waren niet in staat om de folaatgevoelige fragiele site op 11q23 te identificeren.2 in lymfocyten van beide ouders. Voullaire et al. (1987) suggereerde dat de oorsprong van de 11q23.3 deletie, die zij in het karyotype van een patiënt met typisch Jacobsen syndroom demonstreerden, een familiale folaatgevoelige 11q23.3 fragiliteit was die door de moeder werd gedragen. Zij stelden voor dat fragiele chromosoom 11 aan het embryo werd overgebracht en later op de plaats van fragiliteit brak, veroorzakend een overheersende cellijn met het geschrapte chromosoom 11, terwijl het niet-geëtste chromosoom in het mozaïek als minder belangrijke lijn bleef.

Jones et al. (1994) presenteerde bewijsmateriaal consistent met de rol van de geërfte folaat-gevoelige fragiele plaats in band 11q23.3, FRA11B (600651), in de etiologie van dit chromosoom deletiesyndroom. Met fluorescentie in situ hybridisatie experimenten met behulp van YACs en kosmiden uit een 600-kb regio van 11q23. 3, Jones et al. (1994) gelokaliseerde FRA11B met een interval van ongeveer 100 kb met het 5-priemeinde van het CBL2-oncogeen (165360), dat een CCG-trinucleotide-herhaling omvat. Jones et al. (1994) toonde aan dat de deletie breekpunt van het Jacobsen syndroom kind gemeld door Voullaire et al. (1987) in kaart gebracht binnen hetzelfde interval als de fragiele site. Het breekpunt was blijkbaar hersteld en gestabiliseerd door de de novo toevoeging van een telomeer. Zoals gezegd door Jones et al. (1995), die verder bewijsmateriaal voor de rol van FRA11B in de generatie van de schrapping presenteerde, was dit de eerste demonstratie van een directe verbinding tussen een fragiele plaats en chromosoombreuk in vivo. De demonstratie van een geërfde component in de ontwikkeling van minstens sommige gevallen van syndroom Jacobsen daagt het dogma uit dat chromosomale schrappingen en herschikkingen verbonden aan klinische manifestaties de novo voorkomen, met weinig of geen effect van genetische achtergrond.

om het kritieke gebied te definiëren dat verantwoordelijk is voor de klinische afwijkingen van het Jacobsen-syndroom, Penny et al. (1995) onderzocht 17 individuen met de novo terminale deleties van 11q. de patiënten werden gekarakteriseerd in een loss-of-heterozygosity analyse met behulp van polymorfe dinucleotide herhalingen. De breekpunten in de complete 2-generatie families werden gelokaliseerd met een gemiddelde resolutie van 3,9 cM. Bij 8 patiënten met de grootste deleties (variërend van 11q23, 3 tot 11qter) werden breekpunten gevonden tussen D11S924 en D11S1341. Dit cytogenetische gebied is verantwoordelijk voor de meeste 11q – patiënten en kan gerelateerd zijn aan de fra11b fragiele site in 11q23.3. Eén patiënt met een kleine terminale deletie distaal aan D11S1351 had gezichtsdysmorfisme, hartdefecten, en trombocytopenie, die suggereren dat de genen verantwoordelijk voor deze eigenschappen distaal aan D11S1351 kunnen liggen.

Michaelis et al. (1998) gemeld bij 2 patiënten met Jacobsen syndroom en deletie van 11q23.3. In beide gevallen gaven microsatellite en fluorescentie in situ hybridisatieanalyses aan dat het deletiebreakpunt ongeveer 1,5 tot 3 MB telomeer aan FRA11B was. er was geen bewijs van uitbreiding van cbl2 (CCG)n herhaling in de ouders van één van beide patiënten. Het verwijderde chromosoom was van vaderlijke oorsprong in beide gevallen, hoewel het van moederlijke oorsprong was in de gevallen naar verluidt veroorzaakt door FRA11B.

Jones et al. (2000) geïdentificeerd en gekarakteriseerd 6 ccg-trinucleotide herhalingen binnen een 40-Mb YAC contig verspreid distaal chromosoom 11q23.3-q24. De breekpunten in 11 gevallen van Jacobsen syndroom colokaliseerden met één van deze 6 ccg herhalingen. De auteurs concludeerden dat deze gegevens sterk bewijs voor de nonrandom clustering van chromosoom deletie breakpoints met ccg herhalingen, en stelde voor dat zij een belangrijke rol in een gemeenschappelijk mechanisme van chromosoombreuk kunnen spelen.

Hart et al. (2000) vond dat alle 14 patiënten met het syndroom van Jacobsen, waarin trombocytopenie een functie is, hemizygous terminale deleties van 11q met inbegrip van het FLI1-gen (193067) hadden. Gebaseerd op studies bij muizen, suggereerden de auteurs dat hemizygous verlies van FLI1 verantwoordelijk was voor de dysmegakaryopoiese bij deze patiënten.

Gadzicki et al. (2006) beschreven een zuigeling met typische klinische kenmerken van Jacobsen syndroom met inbegrip van trigonocephaly, trombocytopenie, aangeboren hartafwijking, urethrale stenose, en gedeeltelijke agenese van het corpus callosum. Conventionele karyotypering, vissen, spectrale karyotypering (hemel) en vergelijkende genomische hybridisatie (CGH) toonden aan dat het distale gebied tot de MLL locus (159555) op 11q23 verloren ging en werd vervangen door het distale gebied van 11p, wat leidde tot gedeeltelijke trisomie van 11p en gedeeltelijke monosomie van 11q. Array CGH analyse toegestaan Gadzicki et al. (2006) om de breekpunten te beperken tot 11p15.1 en 11q24.1. Methyleringsanalyses van genen op 11p toonden een verhoogd niveau van het niet-gemethyleerde paternale allel van het kcnq1ot1 gen (604115), wat de gelijktijdige aanwezigheid van Beckwith-Wiedemann syndroom (BWS) bevestigt.; 130650).

bij een cognitieve beoordeling van 14 patiënten met 11Q terminale deletie, Coldren et al. (2009) vond dat alle 9 met een deletie van ten minste 12.1 Mb ernstige globale cognitieve stoornis hadden, terwijl alle 5 patiënten met kleinere deleties minder dan of gelijk aan 11.8 Mb mildere cognitieve stoornis hadden. Op basis van het fenotype suggereerden de bevindingen een rol voor de aanwezigheid van een proximaal kritisch gebied op chromosoom 11q dat een gen bevat dat belangrijk is voor de Globale cognitieve functie in het proximale gebied, en een gen dat belangrijk is voor de auditieve aandacht in het distale gebied. Coldren et al. (2009) identificeerde BSX (611074) in het proximale gebied en neurogranine (NRGN; 602350) in het distale gebied als mogelijke kandidaatgenen.

Ye et al. (2009) bestudeerde de breekpunten van een paracentrische inversie in distale chromosoom 11q bij een vrouwelijke zuigeling met hypoplastisch linkerhart en ernstige trombocytopenie, en vond dat het distale breekpunt binnen een 70-kb gebied was dat exon 1 van het JAM3 gen overspant (606871). De auteurs voerden uitgebreide cardiale analyse uit bij muizen met deletie van het mouse Jam3 gen en observeerden een normaal cardiaal fenotype, wat erop wijst dat haploinsufficiëntie van JAM3 waarschijnlijk niet de aangeboren hartafwijkingen veroorzaakt die optreden bij 11Q-verwijderde patiënten.

Ji et al. (2010) gemeld 2 niet-gerelateerde Chinese patiënten met Jacobsen syndroom vastgesteld uit een cohort van 451 patiënten met onverklaarbare ontwikkelingsachterstand/mentale retardatie. Multiplex ligation-dependent probe amplification (MLPA) studies toonden aan dat 1 patiënt een de novo 4 had.1-Mb schrapping van chromosoom 11q25 en andere had een de novo 12.8-MB schrapping van chromosoom 11q23. 3-q25. Beide patiënten hadden ernstige ontwikkelingsachterstand, microcefalie en faciaal dysmorfisme. De patiënt met de grotere deletie had ook een ventriculair septum defect en skeletafwijkingen. Geen van beide had trombocytopenie op het moment van de diagnose. Ji et al. (2010) merkte op dat de 4.1-Mb-deletie de kleinste was die in verband met het syndroom van Jacobsen wordt gerapporteerd en zo het kritieke gebied voor ontwikkelingsvertraging/geestelijke vertraging kan bepalen.

Grossfeld et al. (2004) eerder geïdentificeerd een ongeveer 7-Mb cardiale kritische regio in distale chromosoom 11q dat een vermeende causatieve gen (s) voor menselijke aangeboren hartziekte bevatte. Ye et al. (2010) gebruikte chromosomale microarray mapping om 3 patiënten met aangeboren hartafwijkingen en interstitiële distale 11Q deleties te karakteriseren die het 7-Mb hartkritische gebied overlappen. Het 1.2-Mb gebied van overlapping bevat 6 genen, met inbegrip van het gen ETS1 (164720), dat in het endocardium en neurale wapen tijdens vroege ontwikkeling van het muishart wordt uitgedrukt. Gen-gerichte deletie van ets1 bij C57 / B6-muizen veroorzaakte grote membraneuze ventriculaire septumdefecten en een bifide cardiale apex, en minder vaak een niet-apexvormende linker ventrikel. Ye et al. (2010) stelde een belangrijke rol voor ETS1 in zoogdierhartontwikkeling voor en stelde voor dat hemizygosity voor deze plaats van de oorzaak van de hartletsels kan zijn die in syndroom Jacobsen worden gezien.

Grossfeld et al. (2004) leverde een moleculaire analyse op van de deletiebreakpunten bij 65 patiënten met de 11Q terminale deletiestoornis en definieerde genetische ‘kritieke gebieden’ voor 14 klinische fenotypen.

Bernaciak et al. (2008) meldde een 4-jarig meisje met gedeeltelijke JBS geassocieerd met een 5-Mb schrapping op chromosoom 11q24.3-qter. Ze had psychomotorische retardatie (IQ van 45), chronische constipatie en dysmorfe gelaatstrekken, waaronder vierkant gezicht, hoog voorhoofd, hypertelorisme, epicanthale plooien, brede platte neusbrug, misvormde oren en korte nek. Ongewone kenmerken bij deze patiënt waren afwijkingen in de witte stof op de MRI van de hersenen en ongevoeligheid voor pijn. De familiegeschiedenis toonde aan dat haar moeder en oom dezelfde deletie droegen en milde kenmerken van de aandoening hadden, waaronder chronische constipatie en mild gezichtsdysmorfisme. De moeder had een IQ van 97. De oom had een IQ van 70, dementie, en psycho-organische wanen. Geen van de patiënten had trombocytopenie. De deletie omvatte niet het FLI1-gen (193067), wat suggereert dat de deletie van dit gen verantwoordelijk is voor de trombocytopenie die bij de meeste patiënten met JBS voorkomt. Bernaciak et al. (2008) merkte op dat dit de kleinste schrapping gerapporteerd in JBS.

Ji et al. (2010) opgemerkt dat de incidentie van distale 11Q deleties in de bevolking is moeilijk te schatten, maar JBS komt voor in ongeveer 1 op 100.000 geboorten, en de vrouwelijke:mannelijke verhouding is 2:1.