Plavix

bijwerkingen

de volgende ernstige bijwerkingen worden hieronder en elders in de etikettering besproken:

• bloeding
• trombotische trombocytopenische purpura

ervaring in klinische studies

omdat klinische studies worden uitgevoerd onder zeer uiteenlopende omstandigheden en duur van follow-up, kunnen de percentages bijwerkingen die in klinische studies met een geneesmiddel zijn waargenomen, niet direct worden vergeleken met de percentages in klinische studies met een ander geneesmiddel en weerspiegelen zij mogelijk niet de percentages die in de praktijk zijn waargenomen.

Plavix is op veiligheid beoordeeld bij meer dan 54.000 patiënten, waaronder meer dan 21.000 patiënten die gedurende één jaar of langer werden behandeld. De klinisch belangrijke bijwerkingen die werden waargenomen in onderzoeken waarbij Plavix plus aspirine werd vergeleken met placebo plus aspirine en in onderzoeken waarbij Plavix alleen werd vergeleken met alleen aspirine worden hieronder besproken.

bloeding

CURE

bij CURE werd het gebruik van Plavix in combinatie met aspirine geassocieerd met een toename van ernstige bloedingen (voornamelijk gastro-intestinale bloedingen en punctieplaatsen) in vergelijking met placebo met aspirine (zie Tabel 1). De incidentie van intracraniële bloedingen (0,1%) en fatale bloedingen (0,2%) was in beide groepen hetzelfde. Andere bloedingen die vaker werden gemeld in de clopidogrel-groep waren epistaxis, hematurie en blauwe plekken.

De totale incidentie van bloedingen wordt beschreven in Tabel 1.

Tabel 1: GENEZEN Incidentie van bloedingscomplicaties (% patiënten)

Event	Plavix (+ aspirine) (n=6259)	Placebo (+ aspirine) (n=6303)
Belangrijke bloedingen*	3.7	2.7
Life-threatening bleeding	2.2	1.8
Fatal	0.2	0.2
5 g/dL hemoglobin drop	0.9	0.9
Requiring surgical intervention	0.7	0.7
Hemorrhagic strokes	0.1	0.1
Requiring inotropes	0.5	0.5
Requiring transfusion (≥4 units)	1.2	1.0
Other major bleeding	1.6	1.0
Aanzienlijk uitschakelen	0.4	0.3
Intraoculaire bloedingen met een aanzienlijk verlies van het gezichtsvermogen	0.05	0.03
Eigen 2-3 eenheden bloed	1.3	0.9
Kleine bloeden†	5.1	2.4
* levensbedreigende en andere belangrijke bloeden. † leidde tot onderbreking van de studiemedicatie.

COMMIT

in COMMIT werden vergelijkbare percentages ernstige bloedingen waargenomen in de Plavix-en placebogroepen, die beide ook aspirine kregen (zie Tabel 2).

Tabel 2: Incidence of Bleeding Events in COMMIT (% patients)

Type of Bleeding	Plavix (+ aspirin) (n=22961)	Placebo (+ aspirin) (n=22891)	p-value
Major* noncerebral or cerebral bleeding	0.6	0.5	0.59
Major noncerebral	0.4	0.3	0.48
Fatal	0.2	0.2	0.90
Hemorrhagic stroke	0.2	0.2	0.91
Fatal	0.2	0.2	0.81
Other noncerebral bleeding (nonmajor)	3.6	3.1	0.005
Any noncerebral bleeding	3.9	3.4	0.004
* Major bleeds were cerebral bleeds or noncerebral bleeds thought to have caused death or that required transfusion.

respectievelijk 0,7% en 1,1%. De incidentie van intracraniale bloedingen was 0,4% voor Plavix vergeleken met 0,5% voor aspirine.

andere bloedingen die vaker werden gemeld in de Plavix-groep waren epistaxis en hematoom.

andere bijwerkingen

In CURE en CHARISMA, waarin Plavix plus aspirine werd vergeleken met aspirine alleen, was er geen verschil in het aantal bijwerkingen (anders dan bloedingen) tussen Plavix en placebo.

in CAPRIE, dat Plavix vergeleek met aspirine, werd pruritus vaker gemeld bij degenen die Plavix gebruikten. Er werd geen ander verschil in het aantal bijwerkingen (anders dan bloedingen) gemeld.

Postmarketing ervaring

de volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik na goedkeuring van Plavix. Omdat deze reacties vrijwillig worden gemeld vanuit een populatie van een onbekende omvang, is het niet altijd mogelijk om de frequentie ervan betrouwbaar te schatten of een causaal verband met blootstelling aan het geneesmiddel vast te stellen.

bloedingen, waaronder bloedingen met fatale afloop, zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld met Plavix.

• bloed-en lymfestelselaandoeningen: agranulocytose, aplastische anemie/pancytopenie, trombotische trombocytopenische purpura (TTP), verworven hemofilie A
• Maagdarmstelselaandoeningen: Colitis (inclusief colitis ulcerosa of lymfocytaire colitis), pancreatitis, stomatitis, maag/duodenumulcus, diarree
• Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: koorts
• lever-en galaandoeningen: acuut leverfalen, hepatitis (niet-infectieuze), abnormale leverfunctietest
• immuunsysteemaandoeningen: overgevoeligheidsreacties, anafylactoïde reacties, serumziekte, auto-immuunsyndroom, wat kan leiden tot ernstige hypoglykemie
• Skeletspierstelsel-en bindweefselaandoeningen: myalgie, artralgie, artritis
• zenuwstelselaandoeningen: Smaakstoornissen, hoofdpijn, Ageusie
• psychische stoornissen: verwardheid, hallucinaties
• Ademhalingsstelsel -, borstkas – en mediastinumaandoeningen: bronchospasme, interstitiële pneumonitis, eosinofiele pneumonie
• nier-en urinewegaandoeningen: verhoogde creatininespiegels
• huid-en onderhuidaandoeningen: Maculopapular, erythematous or exfoliative rash, urticaria, bullous dermatitis, eczema, toxic epidermal necrolysis, Stevens-Johnson syndrome, acute generalized exanthematous pustulosis (AGEP), angioedema, drug-induced hypersensitivity syndrome, drug rash with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS), erythema multiforme, lichen planus, generalized pruritus
• Vascular disorders: Vasculitis, hypotensie

geneesmiddelinteracties

CYP2C19-inductoren

aangezien clopidogrel gedeeltelijk door CYP2C19 wordt gemetaboliseerd tot zijn actieve metaboliet, zal het gebruik van geneesmiddelen die de activiteit van dit enzym induceren naar verwachting leiden tot verhoogde geneesmiddelspiegels van de actieve metaboliet van clopidogrel.

Rifampine induceert CYP2C19 sterk, wat resulteert in zowel een verhoging van de actieve metaboliet van clopidogrel als van de remming van de bloedplaatjes, wat met name het risico op bloedingen kan vergroten. Vermijd uit voorzorg gelijktijdig gebruik van sterke CYP2C19-inductoren .

CYP2C19-remmers

Clopidogrel wordt gedeeltelijk door CYP2C19 gemetaboliseerd tot zijn actieve metaboliet. Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die de activiteit van dit enzym remmen, leidt tot verlaagde plasmaconcentraties van de actieve metaboliet van clopidogrel en een vermindering van de bloedplaatjesremming .

omeprazol of Esomeprazol

vermijd gelijktijdig gebruik van Plavix met omeprazol of esomeprazol. In klinische onderzoeken bleek Omeprazol de plaatjesaggregatieremmers van Plavix significant te verminderen bij gelijktijdige toediening of met een tussenpoos van 12 uur. Een vergelijkbare vermindering van de plaatjesaggregatieremmers werd waargenomen bij gelijktijdig gebruik van esomeprazol met Plavix. Dexlansoprazol, lansoprazol en pantoprazol hadden minder effect op de plaatjesaggregatieremmers van Plavix dan omeprazol of esomeprazol .

opioïden

net als bij andere orale P2Y12-remmers vertraagt en vermindert gelijktijdige toediening van opioïdenagonisten de absorptie van clopidogrel, vermoedelijk als gevolg van een vertraagde maaglediging, wat resulteert in een verminderde blootstelling aan de metabolieten ervan . Overweeg het gebruik van een parenteraal plaatjesaggregatieremmend middel bij patiënten met acuut coronair syndroom die gelijktijdige toediening van morfine of andere opioïde agonisten nodig hebben.

niet-steroïde Anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID ‘s)

gelijktijdige toediening van Plavix en NSAID’ s verhoogt het risico op gastro-intestinale bloedingen.

warfarine (CYP2C9-substraten)

hoewel de toediening van clopidogrel 75 mg per dag geen invloed had op de farmacokinetiek van S-warfarine (een CYP2C9-substraat) of INR bij patiënten die een langdurige behandeling met warfarine kregen, verhoogt gelijktijdige toediening van Plavix en warfarine het risico op bloedingen vanwege onafhankelijke effecten op hemostase.

echter, in hoge concentraties in vitro remt clopidogrel CYP2C9.

SSRI ’s en SNRI’ s

aangezien selectieve serotonine-heropnameremmers (SSRI ‘s) en serotonine-noradrenaline-heropnameremmers (SNRI’ s) de activatie van bloedplaatjes beïnvloeden, kan de gelijktijdige toediening van SSRI ’s en SNRI’ s met clopidogrel het risico op bloedingen verhogen.

Repaglinide (CYP2C8-substraten)

De acyl-β-glucuronide metaboliet van clopidogrel is een sterke remmer van CYP2C8. Plavix kan de systemische blootstelling aan geneesmiddelen die voornamelijk door CYP2C8 worden geklaard verhogen, waardoor de dosis en de juiste controle moeten worden aangepast.

Plavix verhoogde de blootstelling aan repaglinide met een factor 3,9 tot 5,1 . Vermijd gelijktijdig gebruik van repaglinide en Plavix. Indien gelijktijdig gebruik niet kan worden vermeden, start dan met 0,5 mg repaglinide voor elke maaltijd en overschrijd de totale dagelijkse dosis van 4 mg niet. Bij gelijktijdig gebruik kan een frequentere glucosecontrole nodig zijn.

Lees de volledige voorschrijfinformatie van de FDA voor Plavix (Clopidogrel bisulfaat)