Inleiding
Hydroxychloroquinesulfaat is een antimalariamiddel dat wordt gebruikt voor de behandeling van systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis en andere auto-immuunziekten, inflammatoire en dermatologische aandoeningen, met minder toxische effecten dan chloroquine.
de meest voorkomende bijwerking is retinale toxiciteit en daarom is het van vitaal belang voor oogartsen om de incidentie, risicofactoren, geneesmiddeltoxiciteit en protocolscreening te kennen van de patiënten die dit medicijn gebruiken.
incidentie en risicofactoren
de incidentie van toxische retinopathie varieert van 0% -4%. Een prospectieve studie van Mavrikakis i et al, gepubliceerd in oogheelkunde, in 2003, op 526 patiënten ouder dan 15 jaar vond de incidentie 0,38% .
een nieuwe studie van Wolke F en Marmor MF, gepubliceerd in Artritis Care & onderzoek, in 2010, bij ongeveer 4000 niet-gerelateerde patiënten met reumatoïde stoornissen in behandeling met hydroxychloroquine, vond een hogere prevalentie van HCQ toxiciteit (6.8/1000 gebruikers), maar de prevalentie was afhankelijk van de gebruiksduur (cumulatieve dosis). De prevalentie was slechts enkele per 1000 in de eerste 5 jaar van gebruik en nam na 5 tot 7 jaar sterk toe tot ongeveer 1% . Een cumulatieve dosis van 1000g HCQ wordt bereikt in 7 jaar met een typische dagelijkse dosis van 400 mg.
in hetzelfde onderzoek was de toxiciteit niet gerelateerd aan leeftijd, gewicht of dagelijkse dosis, maar wel aan de gebruiksduur en nam deze snel toe na 5 tot 7 jaar.; aldus, is het belangrijk om van de risicofactoren bewust te zijn en effectievere protocollen van onderzoek op alle patiënten te gebruiken die 5 jaar van blootstelling overschrijden.
hoewel de American Academy of Oftalmology aangeeft dat de cumulatieve dosis het belangrijkste risico op toxiciteit is, suggereerde een redactioneel uit 2012, gepubliceerd in het Canadian Journal of Oftalmology, dat de dagelijkse dosis of dosis/kg minstens zo belangrijk was.
de incidentie van retinopathie is de laatste jaren significant afgenomen omdat reumatologen niet routinematig 400 mg HCQ per dag voorschrijven, maar patiënten op passende wijze behandelen op basis van het ideale lichaamsgewicht (IBW) .
IBW is afhankelijk van gewicht (kg) en lengte (inch) en verschilt voor mannen en vrouwen. Bijvoorbeeld:
– voor mannen, IBW = 51,65 kg + 1,85 kg/inch groter dan 1,52 m; 1 inch = 2,54 cm
– voor vrouwen, IBW = 48,67 kg + 1,65 kg/inch groter dan 1,52 m .
in de praktijk krijgen de meeste proefpersonen de “typische” dosis van 400 mg (2 tabellen) ongeacht het gewicht en we moeten voorzichtiger zijn met personen van korte gestalte aan wie een dagelijkse dosis van 400 mg te hoog is en daarom is het risico op retinale toxiciteit door overdosering verhoogd. Voor personen met een korte gestalte moeten de dagelijkse doses dus worden berekend op basis van het ideale lichaamsgewicht.
nier-of leveraandoeningen kunnen de effectieve snelheid van geneesmiddelverwijdering verlagen, wat in feite de bloedspiegel verhoogt omdat de klaring van hydroxychloroquine zowel door de nier als door de lever wordt aangemaakt.
oudere patiënten kunnen een hoog risico lopen omdat de beoordeling van toxiciteit moeilijker is omdat het diffuse verlies van funduspigmentatie met de leeftijd de bull ‘ s eye maculopathie moeilijk te herkennen maakt.
onder de risicofactoren geassocieerd met maculopathie waren de belangrijkste de cumulatieve en dagelijkse doses, hoewel we tegenstrijdige resultaten vonden in verschillende onderzoeken.
een nieuwe studie gepubliceerd in Reumatologia Clinica, in 2013, vond een positief verband tussen retinale toxiciteit en hypertensie . De inductie van oxidatieve stress en endotheliale disfunctie in het geval van hypertensie zou deze speculatie kunnen verklaren, aangezien werd aangetoond dat de twee processen fungeerden als promotoren van vasculaire schade en progressieve atherosclerotische met verdere trombotische complicaties in de vaatwanden.
werkingsmechanisme
het mechanisme van hydroxychloroquinetoxiciteit is niet volledig begrepen. Hoewel de vroegste veranderingen in het cytoplasma van ganglioncellen en fotoreceptoren verschijnen, met latere betrokkenheid van het netvliespigmentepitheel (RPE) waar het geneesmiddel aan melanine bindt , kan het het metabolisme van de netvliescellen nadelig beïnvloeden en tot de langzame en chronische toxische effecten leiden.
een andere hypothese gebaseerd op maculaire lokalisatie van de toxiciteit is dat de lichtabsorptie of het conusmetabolisme een rol kan spelen in het effect ervan .
klaring van HCQ uit bloed en urine kan maanden tot jaren duren na stopzetting van het geneesmiddel en de visuele functie kan langzaam blijven verslechteren, zelfs nadat de behandeling is gestopt .
Hydroxychloroquine retinopathie
Chloroquine retinopathie werd begin jaren 60 voor het eerst beschreven. Hydroxychloroquine en chloroquine werken op een vergelijkbare manier als antimalariamedicatie met verschillende therapeutische en toxische doses en produceren een vergelijkbaar patroon van retinopathie.
HCQ blijkt aanzienlijk minder toxisch te zijn voor het netvlies dan CQ, mogelijk omdat chloroquine de bloed – retinale barrière gemakkelijker passeert .
symptomen
In de vroege stadia van HCQ retinale toxiciteit konden de meeste patiënten asymptomatisch zijn. Wanneer de eerste symptomen beginnen te verschijnen hun klachten zijn de volgende: problemen met het lezen, verminderde kleur visie, fijne visuele verandering als gevolg van de centrale of paracentrale scotoma.
tekenen
biomicroscopie oogonderzoek (slip lamp onderzoek). Chinolonen kunnen neerslaan in het cornea-epitheel in een diffuus punctaat of whorl-achtig patroon dat soms kan resulteren in visuele haloes . Dit teken komt minder vaak voor bij HCQ dan bij CQ en het effect is reversibel wanneer de therapie wordt gestopt .
gezichtsveld onderzoek. De vroegste scotomas zijn subtiel, gewoonlijk binnen 10 rangen van fixatie, en zijn gemeenschappelijker boven dan inferiorly aan fixatie . In de tijd, de scotomen vergroten, vermenigvuldigen en betrekken fixatie, die de gezichtsscherpte vermindert.
het fundusonderzoek (oftalmoscopie) kan volledig normaal blijven, zelfs na de ontwikkeling van het centrale scotoom. De vroegste tekenen van toxiciteit zijn het fijne pigment stippelen van de macula, sommige onregelmatige pigment veranderingen en verlies van de foveale lichtreflex, soms aangeduid als premaculopathie .
na verloop van tijd kan dit zich ontwikkelen en kan de onregelmatige centrale pigmentatie omgeven worden door de ringvormige zone van depigmentatie van het retinale pigmentepitheel, overwegend inferieur aan de fovea. Dit patroon verschijnt in een vergevorderd stadium, genaamd bull ‘ s eye maculopathie, met een overeenkomstige perifoveale gezichtsvelddefect.
wanneer de HCQ-retinale toxiciteit zich verder ontwikkelt, veroorzaakt deze een gegeneraliseerde atrofie van het pigmentepitheel van de retina en leidt dit tot verlies van maximaal drie visuele functies: gezichtsscherpte, perifeer gezichtsveld en nachtzicht . In dit stadium is het moeilijk om het te onderscheiden van de retinitis pigmentosa .
Tabel 2
waar kunnen we de bull ‘ s eye maculopathie vinden?
Bull ‘ s eye maculopathie. Een 55-jarige vrouw die al 10 jaar hydroxychloroquine had ingenomen voordat de symptomen begonnen. (A) kleur fundus foto ’s tonen bull’ s-eye maculopathie. (B) Fundus autofluorescentie met centrale gevlekte hypo autofluorescentie met de omringende rand van hyper autofluorescentie. (C) SD-OCT toont duidelijke parafoveale verdunning van het netvlies, met name van de buitenste fotoreceptor lagen.
Screening van de patiënten behandeld met HCQ – actual practice
nieuwe aanbevelingen voor de screening van HCQ/CQ maculopathie werden verstrekt door de American Academy of Oftalmology in 2011, die de noodzaak benadrukte van het erkennen van de prevalentie van toxiciteit, de verbetering van de beoordelingsinstrumenten van de patiënten en de eerdere detectie van secundaire retinale effecten .
er is nog geen behandeling voor deze aandoening ontdekt, dus is het noodzakelijk dat er een goede samenwerking bestaat tussen de patiënt en het multidisciplinaire team van artsen (internist, reumatoloog en oogarts) om de toxische schade te minimaliseren en zich bewust te worden van hun beste praktijken.
een basisonderzoek vóór aanvang van de HCQ-therapie wordt beschouwd als een referentiepunt, vanwege de mogelijkheid om maculopathie (bijvoorbeeld leeftijdgerelateerde maculadegeneratie) te detecteren, wat een contra-indicatie kan zijn voor het gebruik van het geneesmiddel.
de jaarlijkse screening dient niet eerder dan 5 jaar na aanvang van de behandeling te beginnen en zelfs eerder in gevallen met geassocieerde risicofactoren (Tabel 1).
Tabel 1
Criteria van laag – en hoog – risico patiënten voor de ontwikkeling van hydroxychloroquine maculopathy
| HCQ therapie | Laag risico | Hoge risico |
|---|---|---|
| Dagelijkse dosis | < 6.5 mg/kg ideaal lichaamsgewicht voor korte individuën200-400 mg/dag | > 6.5 mg/kg idealbody gewicht voor shortindividuals> 400 mg/dag |
| Duur | <5 jaar | > 5 jaar |
| Cumulatieve dosis | < 1000g( totaal) | > 1000g( totaal) |
| Nier / lever dysfunctie | – | + |
| Netvlies diseaseor maculopathy* | – | + |
| Leeftijd ( met geen cutpoint opgegeven) | ouderen | |
| *Patiënten met een onderliggende ziekte van het netvlies kan worden met een hoog risico op toxiciteit en het wordt door velen beschouwd als een contra-indicatie voor HCQ gebruik omdat deze maskers de eerste tekenen van toxiciteit en het maakt screening minder effectief of onmogelijk. |
hoewel er geen op bewijs gebaseerde richtlijnen voor screening zijn, geven sommige onderzoekers er de voorkeur aan om de patiënten na het starten van de therapie om de 2 jaar te zien, zodat ze niet verloren gaan voor de follow-up .
in de praktijk wordt een oftalmologisch onderzoek (fundus-onderzoek + centrale perimetrie 10-2) en ten minste één objectieve test aanbevolen, indien mogelijk .
Tabel 3
Baseline onderzoek voor patiënten die werden behandeld met HCQ
| Subjectieve tests | Objectieve testen |
|---|---|
| gezichtsscherpte op afstand/readingSlit lamp onderzoek (hoornvlies)Fundus examinationAutomated centrale perimetry 10-2 (Humphrey visuele veld 10-2)Fundus fotografie – optioneel als voorbehandeling bestaat macula veranderingen | |
| fundus autofluorescentie of MF ERG of OCT – macula |
voor de feitelijke oculaire beoordeling is een oogheelkundig onderzoek nodig vóór de start van de behandeling met het geneesmiddel. Het fundus-onderzoek speelt een belangrijke rol voor de detectie van maculaire veranderingen, maar wordt niet beschouwd als een gevoelig screeningsinstrument omdat het niet het vroege stadium van de retinale toxiciteit detecteert .
De retinopathie, funduscopisch zichtbare bull ‘ s eye maculopathie, geeft aan dat ernstige toxiciteit irreversibele degeneratie van het retinale pigmentepitheel heeft vastgesteld en aangezien het al een laat stadium is, is een screeningstest niet meer nodig .
standaard geautomatiseerde perimetrie 10-2 tests met witte vlek kunnen een gevoelige test zijn voor de vroege stadia van toxiciteit, Het moet patroonafwijkschema’ s bevatten en de effectiviteit ervan hangt af van de medewerking van de patiënt en de ervaring van de gebruiker is van cruciaal belang. Rood testen kan gevoeliger zijn dan de witte, maar is minder specifiek .
matig focaal verlies van retinale gevoeligheid moet worden herkend en in aanmerking worden genomen door middel van een serieuze evaluatie, waarbij het gezichtsveldonderzoek wordt herhaald en wordt afgerond met de objectieve test om de maculopathie te bevestigen. In een gevorderd en tardief Stadium vertoont het gezichtsveld een typisch perifoveaal scotoom .
in een in 2013 gepubliceerd redactioneel artikel heeft Marmor MF ten minste 2 Methoden (1 Doelstelling) aanbevolen om de toxiciteit te bevestigen alvorens HCQ te stoppen, om er zeker van te zijn dat deze velddefecten geen subjectieve variatie zijn.
Fundus autofluorescentie (Faf) duidt op duidelijke veranderingen van maculaire toxiciteit in de lichte en ernstige gevallen, vertegenwoordigd door de centrale gevlekte hypo autofluorescentie met omringende rand van hyper autofluorescentie, als gevolg van het verlies van het pigmentepitheel van de retina (RPE). FAF is een gevoelige indicator van de RPE degeneratie veroorzaakt door de toxische progressie.
de waarde van het mfERG in retinale toxiciteit is gerelateerd aan het stadium van de aandoening en het is een nuttig onderzoek om in de vroege gevallen gelokaliseerde paracentrale ERG-depressie te documenteren of om de bull ‘ s eye maculopathie te bevestigen . Het mfERG zou de International Society for Clinical Electrophysiology of Vision ‘ s principles moeten volgen en het zou moeten zoeken naar een relatief signaal van zwakte in de parafoveal ringen . Er zijn aanwijzingen dat het mfERG gevoeliger kan zijn voor vroeg paracentraal functioneel verlies dan het witte 10-2 veld .
Het SD-OCT (hoge resolutie OCT) kan een gelokaliseerde verdunning van de retinale lagen in het parafoveale gebied vertonen en de toxiciteit in een vroeg stadium bevestigen, vóór het symptomatische verlies van het gezichtsveld .
vroege HCQ retinopathie defecten bleken een verlies van de perifoveale fotoreceptor binnenste segment/buitenste segment (is / OS) verbinding met intacte buitenste Retina direct onder de fovea, waardoor de “vliegende schotel” teken, soms zelfs voordat de oftalmoscopische fundus veranderingen zijn duidelijk .
recente studies hebben aangetoond dat SD-OCT een gevoelig onderzoeksinstrument is dat de verstoring van de perifoveale fotoreceptor IS/OS junction detecteert, zelfs voordat de afwijkingen van het retinale pigmentepitheel optreden .
Amsler grid testing, color vision testing, fluoresceïne angiografie, full-field electroretinogram en electrooculogram worden niet langer aanbevolen .
de nieuwe objectieve tests zijn gevoeliger omdat ze een nauwkeurige beoordeling van de veranderingen in het netvlies mogelijk maken, zelfs vanaf een vroeg stadium wanneer er geen zichtbare tekenen zijn, maar afwijkingen van het gezichtsveld en veranderingen van het OCT of mf-ERG worden waargenomen.
patiënten dienen zich bewust te zijn van het toxiciteitsrisico en van de redenen voor screening om vroege veranderingen op te sporen en visusverlies te minimaliseren, wat niet nodig is om dit te voorkomen .
retinale toxiciteit is een zeer zeldzame bijwerking van de hydroxychloroquinebehandeling, maar wanneer deze is opgetreden, kan het verlies van het gezichtsvermogen blijvend zijn en zelfs jaren na het staken van de medicatie toenemen. Patiënten worden om de 3 maanden onderzocht, daarna jaarlijks, totdat ze worden gestald.
de geneesmiddelen dienen te worden gestaakt wanneer toxiciteit wordt vastgesteld of sterk wordt vermoed, maar deze beslissing moet worden genomen in samenwerking met de patiënt – de reumatoloog die verantwoordelijk is voor de toediening van hydroxychloroquine en – de oogarts die verantwoordelijk is voor de visuele screening.