PMC

Het is meer dan een eeuw geleden dat de “cholesterolhypothese” voor de pathogenese van atherosclerose werd voorgesteld1,2. In de daaropvolgende decennia leerden we dat de belangrijkste bronnen van cholesterol in de pathogenese van atherosclerose apolipoproteïne B (apoB)-lipoproteïnen uit plasma zijn. Wanneer men de totaliteit van het bewijsmateriaal—van epidemiologie, genetica (met inbegrip van Mendelian randomization studies), celbiologie, experimentele modellen, en gerandomiseerde gecontroleerde klinische proeven beschouwt—wordt de fundamentele rol van cholesterol-rijke apoB-bevattende lipoproteins in atherosclerotic cardiovasculaire ziekte (ASCVD) nu wijd als bewezen, centraal, en veroorzakend beschouwd. Low-density lipoproteïne (LDL) is de belangrijkste driver van de initiatie en progressie van de atherosclerotische plaque3. Inderdaad, de bevestiging van een direct verband tussen plasmacholesterol op apoB-bevattende lipoproteïnen en atherosclerose heeft geleid tot een van de grootste vooruitgang in de moderne geneeskunde: de ontdekking en ontwikkeling van statines.

de fundamentele rol van cholesterolrijke apoB-bevattende lipoproteïnen in het ontstaan van atherosclerose kan niet worden overschat. Deze atherogenic lipoproteins omvatten chylomicronrestanten, zeer-low-density lipoprotein (VLDL), intermediate-density lipoprotein, LDL, en lipoprotein(a). ApoB is een grote proteã ne die de oppervlakte van atherogenic lipoproteã nen als macromoleculaire steiger omhult om structurele integriteit te verstrekken. De apob molecule, huidig in een bepaalde stoichiometrie, één enkel exemplaar per deeltje, dient ook als ligand voor LDL receptor-bemiddelde klaring. LDL is de meest voorkomende atherogene lipoproteïne in het nuchtere bloed en de meest prominente bestuurder van het circuleren van cholesterol in de slagaderwand. De meeste apob-bevattende lipoproteïnen (tot ongeveer 70 nm in diameter), met uitzondering van volledig gevormde chylomicrons en grote VLDL, kunnen plaquevorming bevorderen4.

hoewel ApoB-bevattende lipoproteïnen nodig zijn voor atherogenese, zijn zij niet de enige kracht die speelt, en verscheidene andere humorale en pariëtale factoren zijn nodig om het arteriële degeneratieproces in gang te zetten en te handhaven op over het algemeen reproduceerbare en geografisch begrensde plaatsen binnen de arteriële boom. Deze plaatsen zijn niet-willekeurig en worden bepaald door hemodynamische parameters, zoals lage afschuifspanning en niet-pulsatiele of niet-laminaire stroom5. Deze stoornissen in coronaire flow kenmerken zijn gerelateerd aan de topografie van de vasculaire boom en worden gevonden in gebieden van vertakking en verhoogde vaatkromming6. Hoewel hemodynamische kenmerken een belangrijke rol spelen in de locatiespecificiteit van atherosclerotische letsels, zijn zij zelf niet verantwoordelijk voor de initiatie van atherosclerose. In plaats daarvan veroorzaken deze hemodynamische factoren specifieke coronaire segmenten en hun genexpressieprofiel om differentieel te interageren met systemische factoren, resulterend in gevoeligheid voor atherosclerose op specifieke lokaties7. Deze lokale coronaire hemodynamische factoren en flow kenmerken zijn intrinsiek verbonden met endotheliale functie, ontsteking, en de daaropvolgende ontwikkeling van atherosclerosis5. De lage afschuifspanning en de verstoorde stroom spelen een belangrijke rol in de initiatie en propagatie van atherosclerose via activering van endothelial cellen en upregulation van adhesiemolecules op hun oppervlakte. Deze adhesiemolecules vergemakkelijken de rekrutering van het doorgeven van ontstekingscellen aan de subendothelial ruimte8. Bovendien, kunnen deze zelfde factoren endothelial functie veranderen op een manier die atheroprotective functies schaadt. Ook, matrixproliferatie, en vandaar een verhoogde affiniteit voor LDL-retentie op deze plaatsen, draagt waarschijnlijk bij aan hun verhoogde gevoeligheid voor atherosclerosis7,9.

zoals hierboven vermeld, dringen plasma-apoB-bevattende lipoproteïnen door in de endotheliale celwand van de slagaderwand in gevoelige gebieden van niet-laminaire stroming en komen ze de intimale ruimte binnen waar ze kunnen worden gevangen door interactie van de positief geladen residuen (arginine en lysine) op apoB met de negatief geladen sulfaatgroepen van subendotheliale proteoglycanen10,11. Terwijl LDL gevangen zit in de extracellulaire matrix, kunnen LDL-receptoren (LDLRs) op schuimcellen inheemse of minimaal gemodificeerde LDL (MM-LDL), geoxideerde LDL herkennen zonder uitgebreide eiwitmodificatie12. Terwijl apoB-bevattende lipoproteïne retentie binnen de arteriële wand aanvankelijk gerelateerd is aan directe binding van LDL aan proteoglycaanglycosaminoglycaanketens, veroorzaakt infiltratie van intima door macrofagen die overbruggende moleculen afscheiden, zoals lipoproteïnelipase, een overgang naar indirecte binding van apoB-bevattende lipoproteïnen. Deze brugmoleculen werken synchroon samen met andere proatherogenic wijzigingen van de extracellulaire matrix en LDL, culminerend in verbeterd behoud van atherogenic lipoproteins13. Aangezien de oxidatie van lipoproteïne dieper wordt, vermindert zijn affiniteit voor ldlr, maar zijn capaciteit om binnen cellen te krijgen eigenlijk wegens de actie van scavengerreceptoren zoals scavengerreceptor-A (SRA) en CD3614 toeneemt. In tegenstelling tot de LDLR, scavenger receptoren zijn niet onderworpen aan feedback Regulatie door cellulaire cholesterol niveaus; zo kunnen arteriële macrofagen ongereguleerde hoeveelheden cholesterolester internaliseren en uiteindelijk omzetten in schuimcellen 15, 16. Dit gebrek aan feedbackregulatie verhoogt het kwantitatieve belang van de scavengerreceptor boven dat van LDLR in termen van de hoeveelheid cholesterolopname door arteriële macrofagen. Interessant, triglyceride-rijke apoB-bevattende lipoproteïnen (dat wil zeggen, restanten) vereisen geen oxidatieve wijziging te worden erkend en massaal opgenomen door arteriële macrofagen. Verder zetten deze overgebleven lipoproteïnen een meer diepgaande ontstekingsreactie op dan LDLs17. Het debat over het relatieve atherogene potentieel van LDL versus andere apoB-bevattende lipoproteïnen woedt en blijft onopgelost. Nochtans, moet men in gedachten houden dat, misschien met uitzondering van strenge familiaire hypercholesterolemia, de etiologie van atherogenesis in de typische persoon meer de accumulatie van overblijfsel lipoproteins dan die van zuiver, triglyceride-uitgeputte LDL weerspiegelt. Dit is bekend als de post-prandiale hypothese van atherogenese, eerst geformuleerd bijna 70 jaar ago18-20.

hoewel de meeste aandacht is gericht op de rol van geoxideerd LDL in de vorming van schuimcellen, is het ook belangrijk om in overweging te nemen dat niet-geoxideerde, gemodificeerde vormen van LDL (klein dicht, elektronegatief, en vooral gedesialyleerd) ook betrokken zijn bij atherogenese21.

met Cholesterol beladen schuimcellen activeren een genexpressieprogramma dat ontstekingsroutes vergroot en de productie van verschillende proteasen induceert (bijvoorbeeld collagenasen, elastasen en cathepsines)22. Cumulatief, dit heeft het effect van het werven van meer monocyten in de coronaire intima en het openen van passages voor de komst van gladde spiercellen uit de media23. De huidige mening van dit proces ziet de aanvankelijke reactie op het subendothelial behoud van lipoproteins als aangewezen en gemeten poging om ongewenst en gevaarlijk puin van de slagaderwand te wissen. Uiteindelijk, echter, de daaropvolgende chronische ontstekingsreactie wordt maladaptive in geavanceerde atherosclerose grotendeels toe te schrijven aan veranderd gedrag van arteriële fagocyten die ten grondslag liggen aan defecten in ontstekings resolution24. Door de lipidenbelasting verliezen vasculaire schuimcellen de mobiliteit die kenmerkend is voor ontstekingscellen en kunnen ze niet uit de arteriële wand komen. Bovendien, tijdens de vroege stadia van plaqueontwikkeling, worden apoptotische cellen opgenomen door andere fagocyten in een proces genoemd efferocytose en effectief ontruimd. Nochtans, wordt late-stadium atherosclerose gekenmerkt door gebrekkige efferocytose die tot een verhoogde ontstekingsreactie, necrotische kernuitbreiding, en plaqueprogressie leidt. Macrophage necrose leidt tot een nog prominentere ontstekingsreactie in een zichzelf bestendigende cyclus.

zoals tot nu toe besproken, zijn apoB-bevattende lipoproteïnen intrinsiek verbonden met de initiatie, ontwikkeling en voortplanting van atherosclerose. Anderzijds, wordt high-density lipoprotein (HDL) gezien als anti-atherogenic wegens zijn rol in cellulaire cholesterolextractie en omgekeerd cholesteroltransport. Dierexperimenten met transplantatie van atherosclerotische aortasegmenten in normolipidemische gastheren tonen een afname aan van het macrofaaggehalte van de getransplanteerde aorta25. Bovendien wordt deze respons overdreven door overexpressie van apolipoproteïne A1 (apoA-I) bij de recipient26. Nieuwe inzichten in HDL-biologie leveren echter een complexer verhaal op. Hoewel het richten van LDL-cholesterol (LDL-C) verbluffende resultaten heeft gehad, is het verontrustend dat interventies gericht op HDL-cholesterol (HDL-C) geen voordeel hebben opgeleverd, aangezien de epidemiologische associatie van HDL-C en ASCVD minstens zo sterk is als die van LDL–C27-29. Het blijkt dat HDL-C, een statische meting van cellulaire cholesterol die door plasma-HDL wordt gedragen, een slechte surrogaat kan zijn voor de belangrijkste biologische activiteiten van HDL. Hoewel HDL talloze niet-redundante functies uitvoert die verder reiken dan het lipidenmetabolisme (bijvoorbeeld anti-oxidatieve, anti-bloedplaatjes, anti-inflammatoire en anti-apoptotische eigenschappen), kan zijn rol in het omgekeerde cholesteroltransport de belangrijkste zijn met betrekking tot het verminderen van plaqueontwikkeling, kwetsbaarheid en (uiteindelijk) catastrofale atherosclerotische gebeurtenissen (figuur 1)30. In dat opzicht kan een dynamische maatregel van HDL-functie zijn prognostisch vermogen verbeteren. Een eerste onderzoek toonde aan dat het testen van cholesterol efflux van gekweekte cellen (de eerste stap in omgekeerde cholesterol transport) was nauwer gecorreleerd met carotis intima media dikte en angiografische coronaire vaatziekte in vergelijking met HDL-C31. Een andere studie toonde aan dat de effluxcapaciteit van cholesterol incidentele ASCVD-gebeurtenissen32 voorspelt. Deze bevindingen zijn gevalideerd in een extra grote studie33,34, maar in een andere34 aangevochten. HDL bestaat uit deeltjes die variëren in grootte, samenstelling en function35. Vermoedelijk, wordt minstens een deel van de functionele heterogeniteit van het spectrum van HDL verklaard door verschillen in zijn proteome en lipidome36,37. Dit facet van de biologie van HDL is een huidige nadruk van intens onderzoek dat de vrucht van intelligentere drugontwikkeling kan dragen.

de necrotische kern is niet de enige verandering in de samenstelling die de plaquegrootte en de stabiliteit beïnvloedt. Geavanceerde plaques worden ook gekenmerkt door de aanwezigheid van cholesterolkristallen. Interessant is dat sommige van de kristallen zijn afgeleid van erytrocyten, waarvan de membranen zijn de rijkste aan vrije cholesterol onder alle cellen in het lichaam. Intraplaque bloeding is naar voren gekomen als een belangrijke bijdragende factor aan de uitbreiding van de necrotische kern38. De bron van bloeding wordt verondersteld te ontstaan uit lekkende nieuwe capillairen die de plaque infiltreren als nutteloze neovascularisatie pogingen in reactie op een hypoxische omgeving gecreëerd door verhoogde laesie belasting en inflammatoire macrofagen39. De haarvaten binnen de plaque missen typisch een intact kelderverdiepingsmembraan, zijn slecht gestabiliseerd door pericytes te omringen, en tonen Minder dan strakke endothelial verbindingen, alle factoren waarschijnlijk verantwoordelijk voor hun onvermogen om inhoud te houden.

macrofaag overspoeling van cholesterolkristallen orde novo vorming van intracellulaire cholesterolkristallen induceert lysosomale destabilisatie en afgifte van cathepsine B aan het cytoplasma, dat een multimoleculair signaalcomplex activeert dat bekend staat als de nucleotide-bindende leucine-rijke herhalingsbevattende pyrin receptor 3 (NLRP3) inflammasome40. Activering van het nlrp3 inflammasoom resulteert in caspase-1-gemedieerde productie van interleukine-1 bèta (IL-1β) en uiteindelijk IL-6, die de inflammatoire cascade41 versterkt. De Betekenis van deze ontdekking moet worden benadrukt, aangezien het een mechanistische relatie tussen hypercholesterolemie en vasculaire ontsteking42 biedt. Het belang van cholesterolkristallen binnen schuimcellen reikt verder dan zijn vermogen om ontsteking te vergroten. Kristallijn cholesterol kan ook plaquescheuring veroorzaken door fysieke verstoring van de vezelachtige cap43.

Abela en Aziz44, 45 en Kellner-Weibelet al.44,45 onderzocht de rol van kristallijn cholesterol in gevorderde atherosclerotische laesies. Zij merkten op dat kristallisatie van cholesterol kan resulteren in scherpe cholesterolkristallen met het potentieel om biologische membranen te penetreren. Zij veronderstelden dat deze cholesterolkristallen plaque breuk kunnen veroorzaken door mechanische perforatie van de buitenste lagen van atherosclerotische plaques. Om deze hypothese te ondersteunen, gebruikten ze scanning elektronenmicroscopie om cholesterolkristallen aan te tonen die de arteriële intima perforeren bij patiënten die overleden waren aan acute coronaire syndromen46. De auteurs vonden geen gevallen van cholesterolkristalperforatie bij proefpersonen met ernstige atherosclerose, maar zonder acute cardiale gebeurtenissen. Deze baanbrekende studies waren de eerste die suggereren dat cholesterolkristallen plaque verstoring en vasculaire schade kunnen veroorzaken. Echter, hoewel deze studies dwingend zijn, is het niet helemaal duidelijk of cholesterolkristallen Causaal verbonden zijn, of slechts omstanders zijn, aan plaquescheuring.

de focus van dit overzicht lag op experimentele modellen van atherosclerose die vele decennia besloegen. Echter, verschillende orthogonale lijnen van bewijs hebben nu duidelijk vastgesteld de link tussen lipiden en ASCVD. Beginnend met de visionaire Framingham hart studie in 1948, talrijke grote epidemiologische studies uitgevoerd over de hele wereld leverde zeer reproduceerbare resultaten 47-51. De consistentie van de epidemiologie was werkelijk verbluffend en suggereerde de associatie van LDL-C met ASCVD. Het aantonen van de causale rol van LDL met ASCVD kwam voort uit genetica (familiaire hypercholesterolemie, genoom-brede associatiestudies en Mendeliaanse randomisatiestudies). Individuen met genetisch verhoogde LDL-C zijn op hoog risico voor ASCVD, terwijl individuen met genetisch lage LDL-C op prachtig laag risico voor ASCVD zijn. De resultaten van de grote prospectieve, dubbelblinde, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde statine mega-trials ondersteunden verder de notie dat LDL causaal is in ASCVD, hoewel vele onderzoekers jarenlang de voordelen van statines toekenden aan hun “pleiotrope” effecten52-57. De resultaten van de IMPROVE-IT-studie (Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) creëerden uiteindelijk een wig tussen zekerheid en twijfel58. Alles bij elkaar genomen is er nu ondubbelzinnig bewijs dat cholesterolrijke apoB-bevattende lipoproteïnen onlosmakelijk verbonden zijn met ASCVD en de belangrijkste aanjagers van dit proces zijn. Gedurende twee en een halve decennia genoten statines een bevoorrechte status; zij werden beschouwd als de meest effectieve klasse van geneesmiddelen om LDL-C en ASCVD gebeurtenissen te verminderen waarbij geen extra geneesmiddel de resultaten beà nvloedde. De Verbeter-IT-proef luidde het nieuwe tijdperk in waarin LDL-verlaging met niet-statine agenten het vermogen heeft aangetoond om aan de voordelen van statinetherapie toe te voegen 58. Dit heeft in vernieuwde energie voor de ontdekking van nieuwe cholesterolverlagende strategieën gebracht. Binnen het laatste decennium, hebben de onderzoekers met succes genetische inzichten aan moleculaire wegen verbonden, die de snelle ontwikkeling van een nieuwe klasse van machtige LDL-C-verminderende drugs toestaan, de proproteinconvertase subtilisin-kexin type 9 (PCSK9) inhibitors59–61. Deze agenten hebben het potentieel om ASCVD-risicovermindering te transformeren gezien hun enorme LDL-verlagende macht62. Is het echter waarschijnlijk dat de epidemie van hart-en vaatziekten zal worden gestopt door een LDL-verlagend middel meestal gestart wanneer de patiënt in de buurt van, of al heeft gehad, de eerste ischemische gebeurtenis? We denken van niet. De echte revolutie in de preventie en het beheer van ASCVD zal komen met tools die plaque ontwikkeling verbieden (nodig door grote aantallen relatief jonge en gezonde individuen) en tools die plaque regressie induceren (nodig door patiënten met gevestigde ziekte). Deze hulpmiddelen zullen waarschijnlijk pariëtale processen, zoals endothelial functie, ontstekingsreacties, macrofaag overleving en uitgang, en lipide efflux beà nvloeden. Eindelijk controleren, niets in de literatuur voorspelt de komst van deze instrumenten in de praktijk op elk moment snel.