Discussie
In deze prospectieve open-label gecontroleerde studie, de geëvalueerde behandeling van orale prednison (1 mg·kg−1 dag-maximaal 10 dagen) in de patiënten op de ICU voor COPD exacerbaties waarvoor beademingsondersteuning had geen effect op de patiënt gericht resultaten, zoals een IC-mortaliteit, de duur van de mechanische ventilatie, lengte van ICU-verblijf of het tarief van de NIV mislukking. Prednison-toediening ging gepaard met een significante toename van het aantal hyperglykemische episodes, waarbij het starten of wijzigen van een huidige insulinebehandeling noodzakelijk was. Gezien het bewezen bewijs van de negatieve impact van hyperglykemische episodes op de uitkomst van ernstig zieke patiënten in het algemeen, en in het bijzonder van patiënten die voor AECOPD zijn opgenomen, pleit onze studie niet voor de systematische toediening van corticosteroïden bij ernstige COPD-exacerbatie waarvoor toelating op de intensive care en beademingsondersteuning nodig zijn.
het huidige onderzoek werd gestopt voordat het werd voltooid vanwege een trage inclusie. Hoewel het 70% vermogen bereikte om de 12% toegewezen verlaging van het absolute risico op IC-mortaliteit te detecteren, was het huidige onderzoek ondermaats en moet het niet als een definitief negatief onderzoek worden beschouwd. De ondergrens van het betrouwbaarheidsinterval voor het effect op de mortaliteit kan een verlaging met 40% van het relatieve risico op mortaliteit op de IC niet uitsluiten. Volgens het sterftecijfer dat hier wordt waargenomen, zou een prospectief gerandomiseerd onderzoek niet minder dan 2000 patiënten nodig hebben om de minimale klinisch belangrijke daling van de mortaliteit te detecteren en definitieve conclusies te trekken met betrekking tot de effecten van systemische corticosteroïden op de mortaliteit. Vergelijkbare aantallen zijn ook nodig voor de evaluatie van een ander patiëntgericht resultaat, zoals het falen van NIV. De open-label opzet van een gerandomiseerde klinische studie kan bias veroorzaken bij het melden van potentiële eindpunten. Echter, het feit dat onze studie gericht op de zogenaamde “harde” eindpunten verhoogt het vertrouwen in de waargenomen resultaten. Ondanks deze beperkingen, de resultaten van onze studie eigenlijk uitdagen de bevindingen van Alia et al. 21 en de expliciete aanbevelingen van systematische toediening van systemische steroïden bij COPD-exacerbatie . Met betrekking tot patiënten die tot IC ‘ s zijn toegelaten, kunnen de meeste van deze aanbevelingen als niet volledig ondersteund worden beschouwd, aangezien zij gebaseerd zijn op studies waarbij patiënten die opname op de IC en beademingsondersteuning nodig hadden, expliciet werden uitgesloten .
de enige beschikbare studie die specifiek betrekking had op patiënten die beademingsondersteuning nodig hadden, is onlangs gepubliceerd door Alia et al. 21, die een multicenter dubbelblind placebogecontroleerd onderzoek uitvoerde waarbij een 10-daagse kuur van intraveneus methylprednisolon werd geëvalueerd bij patiënten met ernstige COPD-exacerbatie. De patiënten werden gerandomiseerd naar intraveneus methylprednisolon (2 mg * kg-1 gedurende 3 dagen, 1 mg·kg−1 gedurende de volgende 3 dagen en vervolgens 0,5 mg * kg−1 gedurende de resterende 4 dagen) of placebo. De belangrijkste uitkomstmaat was de duur van de mechanische beademing en een steekproefgrootte van 198 patiënten werd noodzakelijk geacht om de duur van de mechanische beademing met 2 dagen te verkorten. Omdat een laag inclusiepercentage de voltooiing van de studie uitsluit, werden uiteindelijk slechts 83 patiënten opgenomen in de studie (43 in de actieve behandelingsgroep en 40 in de placebogroep). Toch rapporteerden de auteurs een kleine maar statistisch significante vermindering met één dag van de mechanische beademingsduur (van 4 dagen in de controlegroep tot 3 dagen in de steroïdgroep). Behandeling met steroïden heeft slechts marginaal invloed gehad op zowel de IC-mortaliteit als de duur van het verblijf. Het meest opvallende effect van behandeling met steroïden in deze studie werd waargenomen bij de subgroep van 37 patiënten die NIV kregen met een vermindering van het NIV-faalpercentage: 0 van de 18 in de steroïdenbehandelingsgroep vergeleken met 7 (37%) van de 19 (relatief risico 0,07) in de controlegroep. Hoewel dit effect klinisch relevant lijkt, moet het kleine aantal patiënten bij wie dit werd waargenomen, voorzichtig zijn bij het interpreteren van deze resultaten, die verdere bevestiging verdienen. NIV werd inderdaad gebruikt als een eerste beademingsmodus in slechts 44% vergeleken met 76% van de patiënten in onze studie.
de schijnbare tegenstrijdigheid tussen onze resultaten en die van Alia et al. 21 moet niet gemakkelijk worden verklaard door het verschil in het gekozen schema van toediening van steroïden. Alleen verschillen met betrekking tot de initiële dosis en toedieningsroute van corticoïden konden daadwerkelijk als relevant worden beschouwd en zouden de ogenschijnlijk afwijkende resultaten kunnen verklaren. In de studie van Alia et al. De patiënten kregen (gedurende de eerste 3 dagen via de intraveneuze route) een prednison-equivalente dosis tweemaal die van onze patiënten. Kwesties als de dagelijkse dosis steroïden, de toedieningsroute en de duur van de kuur zijn echter slecht gestandaardiseerd bij de behandeling van COPD-exacerbatie. Verschillende doses (lage initiële dosis versus hogere doses) 18, toedieningsweg (via de mond of intraveneus) en duur van de cursus (3 dagen, 7 dagen of zelfs verder) 27 zijn gebruikt in eerdere studies, en weinig, indien van toepassing, bewijs suggereert dat deze parameters een drastische invloed op de werkzaamheid van steroïden zou kunnen hebben. Voor de specifieke kwestie van de initiële dosis steroïden toonde een meta-analytische vergelijking van hoge initiële dosis (d.w.z. ≥80 mg prednison equivalente dosis) en lage initiële dosis systemische steroïden geen superioriteit van het hoge-dosisregime ten opzichte van het lage-dosisregime 18. Met betrekking tot deze overwegingen zien we geen groot ontwerpverschil tussen onze studie en die van Alia et al. 21, en mogelijke oorzaken van verschillen, met inbegrip van het effect op het falen van de NIV, moeten elders worden gezocht. Zoals erkend door de auteurs, was het feit dat NIV faalde bij geen van de 18 niet-invasieve geventileerde patiënten uit de steroïdgroep verantwoordelijk voor een grotere impact op de mechanische beademingsduur in de NIV-subgroep (min 2 dagen mechanische beademing in deze subgroep), en zou het de statistisch significante vermindering van de mechanische beademingsduur met 1 dag in de totale populatie kunnen verklaren. In feite zijn NIV-faalcijfers gemeld door Alia et al. 21, ofwel de waargenomen in de controlegroep (37%) of de waargenomen in de interventiegroep (0%), zijn zeer verschillend van het gemiddelde (16%) dat tot nu toe in de literatuur werd gerapporteerd 28. In feite zou de impact van behandeling met steroïden op het percentage NIV-falen erop kunnen wijzen dat, ondanks randomisatie, twee populaties met verschillende inflammatoire en biologische kenmerken daadwerkelijk werden opgenomen in elke onderzoeksarm in het gerandomiseerde klinische onderzoek door Alia et al. 21. AECOPD is inderdaad heterogeen met betrekking tot ontsteking, die meestal overwegend neutrofiel is, maar in een significant aantal gevallen eosinofiel kan zijn . Patiënten met eosinofiele ontsteking gedragen zich als astmatische patiënten, met een sterke expressie in bronchospastische exacerbaties en een hoge kans op reversibiliteit bij behandeling met corticosteroïden. Klinisch gezien zijn deze patiënten zeer moeilijk te onderscheiden van anderen op het moment van exacerbatie. Auscultatie van piepende ademhaling weerspiegelt alleen bronchiale obstructie en wijst niet op de mogelijkheid voor omkeerbaarheid. Het meten van FEV1 en een reversibiliteitstest bij inhalatie van bronchusverwijders is bij dergelijke dyspnoe-patiënten vrijwel onmogelijk. Sommige studies hebben aangetoond dat sputum eosinofilie een positieve reactie op corticosteroã den behandeling in stabiele COPD kan voorspellen of kan worden gebruikt om onderhoud steroïde behandeling te titreren . Het eosinofiele ontstekingspatroon bij COPD-exacerbatie wordt ook weerspiegeld door een toename van het aantal eosinofielen in het perifere bloed 30 en bafadhel et al. Onlangs het gebruik van eosinofielen in perifeer bloed hebben gevalideerd als leidraad voor het voorschrijven van systemische corticosteroïden tijdens AECOPD. De verschillende resultaten van de studie door Alia et al. 21 en onze studie suggereert dat verschillende subpopulaties werden opgenomen en men kan veronderstellen dat een strategie van het voorschrijven van corticosteroïden op basis van perifeer bloed of sputum eosinofiel telling een interessante benadering zou kunnen zijn, gezien de risico–baten balans in deze populatie. Het testen van een dergelijke aanpak zou kunnen helpen om een specifieke subpopulatie van patiënten met COPD-exacerbatie die baat zouden kunnen hebben bij systemische corticosteroïden beter te bepalen.
zelfs als het niveau van statistische significantie niet werd bereikt, lijken de effecten van toediening van steroïden op de primaire uitkomst, intensive care mortaliteit, heel anders bij niet-invasieve geventileerde patiënten (relatief risico 0,93) vergeleken met de geïntubeerde populatie waar het relatieve risico op intensive care mortaliteit met 28% is verhoogd (relatief risico 1,28). We kunnen deze statistische trends niet gemakkelijk verklaren, maar we kunnen wel speculeren dat systemische steroïden bij geïntubeerde patiënten de algemene prognose kunnen veranderen, hetzij door het bevoordelen van ventilator-geassocieerde pneumonie, hetzij door het induceren van een hoger aantal hyperglykemische episodes. De gereduceerde steekproef van de subgroep van geïntubeerde patiënten in onze studie sluit een dergelijke post-hoc analyse uit, die een beperkte wetenschappelijke waarde heeft.
We zien geen belemmering of vertekening die de extrapolatie van de resultaten van deze twee-centra studie naar andere patiënten/instellingen zou kunnen voorkomen. De klinische kenmerken, behandeling en resultaten van de hierin opgenomen patiënten zijn vergelijkbaar met die welke in het algemeen worden gemeld bij ernstige exacerbatie van COPD waarvoor toelating op de intensive care en beademingsondersteuning nodig zijn. Dit wordt in het bijzonder gezien door de ernst van de index-episode (afgeleid uit de mediane SAPS en pH bij inclusie), het percentage gebruik en falen van NIV en het percentage mortaliteit, die in de niveaus zijn die gewoonlijk worden gerapporteerd in studies die betrekking hebben op ernstige COPD-exacerbatie .
samengevat bleek toediening van steroïden bij patiënten met ernstige episodes van COPD-exacerbatie en die beademingsondersteuning nodig hadden geen enkel voordeel, veranderde het percentage NIV-falen niet en resulteerde in vaker voorkomende episodes van hyperglykemie. Deze resultaten ondersteunen de aanbeveling van deze aanpak niet totdat een preciezere identificatie van potentiële responders mogelijk is.