inleiding
De neutrophil/lymphocyt ratio (NLR) is de afgelopen vijf jaar steeds meer aandacht gekregen op vele gebieden van de geneeskunde. Momenteel zijn er 2.230 publicaties hierover in PubMed, meestal in de afgelopen jaren. Deze post zal proberen om een kader voor het begrijpen van deze verhouding te creëren.
overzicht
definitie & fysiologie
het NLR is gewoon het aantal neutrofielen gedeeld door het aantal lymfocyten. Onder fysiologische stress neemt het aantal neutrofielen toe, terwijl het aantal lymfocyten afneemt. Het NLR combineert beide veranderingen, waardoor het gevoeliger wordt dan elk afzonderlijk:
endogene cortisol en catecholamines kunnen de belangrijkste drijvende krachten van het NLR zijn. Het is bekend dat verhoogde cortisolspiegels het aantal neutrofielen verhogen en tegelijkertijd het aantal lymfocyten verlagen.1 evenzo kunnen endogene catecholamines (bijv. epinefrine) leukocytose en lymfopenie veroorzaken.2 Cytokines en andere hormonen zijn waarschijnlijk ook betrokken.
NLR is dus niet alleen een indicatie van infectie of ontsteking. Elke oorzaak van fysiologische stress kan het NLR verhogen (bijv. hypovolemische shock).
NLR neemt snel toe na acute fysiologische stress (<6 uur).3 Deze snelle reactietijd kan NLR een betere reflectie van acute stress maken dan labs die minder snel reageren (bijvoorbeeld witte bloedcellen of bandemie).4
berekening & ruw referentiebereik
NLR kan worden berekend aan de hand van absolute celtellingen of percentages, zoals hier weergegeven:
interpretatie van NLR hangt af van de klinische context. Echter, om een idee te geven van hoe dit te interpreteren:
- een normaal NLR is ruwweg 1-3.
- een NLR van 6-9 wijst op lichte stress (bijvoorbeeld een patiënt met ongecompliceerde appendicitis).
- ernstig zieke patiënten zullen vaak een NLR van ~9 of hoger hebben (soms bereiken ze waarden in de buurt van 100).
Dit is slechts een zeer algemene interpretatie van NLR. De klinische context moet de interpretatie van het NLR aanzienlijk beïnvloeden. Bijvoorbeeld, kunnen de ontstekingswanorde neigen om NLR meer dan niet ontstekingswanorde op te heffen. Aldus, zou een patiënt met sepsis en een NLR van 15 niet enorm ziek kunnen zijn, terwijl een patiënt met een longembolie en een NLR van 15 zorgwekkender is.
NLR versus left-shift (i.e. bandemie)
NLR heeft enige overeenkomsten met bandemie – beide kunnen worden gebruikt om fysiologische stress te onderscheiden in afwezigheid van een ernstig abnormaal aantal witte bloedcellen.
het primaire voordeel van NLR ten opzichte van bandemie zou kunnen zijn dat het meer reproduceerbaar meetbaar is. In de literatuur bestaan ten minste drie verschillende definities van band neutrofielen.4 Dit leidt tot aanzienlijke variabiliteit tussen verschillende ziekenhuizen met betrekking tot het normale bereik en de gevoeligheid van bandemie.
valkuilen van NLR
de volgende valkuilen dienen te worden opgemerkt:5
- exogene steroïden: kan het NLR direct verhogen.
- actieve hematologische aandoening: leukemie, cytotoxische chemotherapie of granulocyt-koloniestimulerende factor (G-CSF) kan het aantal cellen beïnvloeden.
- HIV: in sommige studies zijn patiënten met HIV uitgesloten. Over het algemeen blijft het nut van NLR in deze patiëntenpopulatie onduidelijk. Bij patiënten met gevorderde AIDS en chronische lymfopenie kan een hogere uitgangswaarde van het NLR worden verwacht.
klinisch gebruik
de literatuur zit boordevol studies waarbij gebruik wordt gemaakt van het NLR voor alles, van sepsis tot kanker tot restless leg syndrome.6 Echter, als NLR is een indicator van elke ziekte, dan is het eigenlijk een indicator van geen ziekte. NLR kan natuurlijk niet voor elke aandoening een magische test zijn.
om het NLR verstandig te gebruiken, moeten we de juiste vraag op het juiste moment stellen. Laten we bijvoorbeeld twee mogelijke toepassingen van NLR overwegen:
- (a) onderscheid tussen septische shock en cardiogene shock bij een populatie van geshockeerde patiënten op een intensive care.
- (b) onderscheid tussen toxische shock en adenovirus bij een populatie patiënten met virale symptomen.
in het eerste scenario staan alle patiënten onder veel fysiologische stress (hetzij door septische shock of cardiogene shock). In het tweede scenario, zullen patiënten met toxische shock onder meer fysiologische stress dan patiënten met influenza. Dus in scenario (A) zal NLR falen, maar in scenario (b) kan het slagen.
de sleutel tot het gebruik van NLR is het vinden van een klinisch scenario waarbij het niveau van fysiologische stress onthullend is. De context en de klinische vraag zijn dus van cruciaal belang. Er zijn grofweg drie manieren om het NLR te gebruiken die zinvol zijn:
gebruik # 1: diagnose gebaseerd op het detecteren van occulte fysiologische stress bij patiënten met een vergelijkbare presentatie
twee voorbeelden illustreren dit:
- bij patiënten die naar de spoedeisende hulp met virale symptomen gaan, hebben de meeste kleine virale kwalen, maar enkele zullen meningitis of bacteriëmie hebben (scenario (B) hierboven).
- van de patiënten met pijn in het rechteronderkwadrant zullen de meesten gastro-enteritis hebben, maar enkelen zullen appendicitis hebben.
de sleutel hier is dat binnen een enge klinische context specifieke diagnoses vaak geassocieerd worden met hogere niveaus van fysiologische stress (b.v. blindedarmontsteking veroorzaakt meer fysiologische stress dan gastro-enteritis). Daarentegen zal het NLR niet noodzakelijkerwijs in staat zijn om diagnoses te sorteren die geassocieerd zijn met vergelijkbare niveaus van fysiologische stress (bijvoorbeeld meningitis versus toxische shock).
gebruik # 2: prognostication voor patiënten met een bekende diagnose
in een groep patiënten met een bekende diagnose kan NLR aangeven welke patiënten het meest ziek zijn. Net als bij gebruik # 1 hierboven, is de sleutel hier dat we beginnen met een vrij homogene groep patiënten. NLR stelt ons dan in staat om te bepalen welke patiënten onder de meest fysiologische stress staan (wat een slechtere prognose impliceert).
gebruik #3: individueel traject in de tijd
Trending uit NLR in de tijd binnen een individuele patiënt kan enige informatie geven over de hoeveelheid fysiologische stress onder hen. Een NLR die afneemt kan een gunstig teken zijn, terwijl als de NLR verhoogt dit zou kunnen suggereren behandeling falen. Voorspelde NLR-trajecten variëren afhankelijk van de diagnose en het verwachte klinische verloop.
voorbeelden: diagnose
diagnose van appendicitis
een recente meta-analyse van NLR voor de diagnose van appendicitis gepoolde 17 studies om het volgende te bereiken conclusies:7
- NLR >4.7 is 89% gevoelig en 90% specifiek voor de diagnose van appendicitis.
- NLR >8.8 is 77% gevoelig en 100% specifiek voor een diagnose van gecompliceerde appendicitis.
de rol van NLR bij de diagnose van appendicitis blijft discutabel. Het lijkt echter duidelijk dat het NLR een aanzienlijke verbetering is ten opzichte van het aantal witte bloedcellen (en zou het aantal witte bloedcellen in elke diagnostische overweging kunnen vervangen).
diagnose van bacteriëmie
verschillende studies hebben het vermogen van NLR om bacteriëmie op te sporen geëvalueerd, meestal in heterogene populaties van patiënten die zich presenteren aan een spoedeisende hulp afdeling. Zijn prestaties zijn slecht. Meta-analyse toont aan dat met een cut-off van ~10, NLR een gevoeligheid heeft van 72% en specificiteit van 60%.8
niettemin presteert NLR gemakkelijk beter dan het aantal witte bloedcellen (wat hier slecht presteert).9,10
de prestaties van het NLR voor bacteriëmie bij niet-gedifferentieerde patiënten zijn beperkt vanwege de heterogene aard van deze populatie (figuur hieronder). Veel patiënten hebben ernstige fysiologische stress (met verhoogde NLR) zonder bacteriëmie. Als alternatief, sommige patiënten met bacteriëmie tolereren dit verrassend goed en zijn niet erg ziek. Kortom, het is onrealistisch om te verwachten dat NLR in deze context goed presteert. Dit is geen mislukking van de test zelf, maar het is eerder een mislukking om de test op de juiste wijze toe te passen.
diagnose van septische shock
Ljungstrom et al evalueerden de prestaties van verschillende markeringen bij een bevolking van 1,572 de patiënten op de afdeling spoedeisende hulp met een klinische verdenking op sepsis.11 Zoals hieronder getoond, geen enkele test was fantastisch. Over het algemeen had NLR vergelijkbare prestaties in vergelijking met lactaat of procalcitonine:
De prestaties van de verschillende testen cutoffs hier worden weergegeven:
Bij een grenswaarde van 3 (de bovengrens van normaal), heeft het NLR een hogere gevoeligheid voor sepsis dan een andere test (95%). Een normaal NLR (<3) pleit dus tegen sepsis. Alternatief, als NLR goed meer dan 10 is, zou dit een Sepsis-diagnose steunen. Tussenliggende waarden vallen binnen een grijze zone.
De beperkingen van het NLR zijn hier vergelijkbaar met die van bacteriëmie hierboven: binnen een heterogene patiëntenpopulatie is het moeilijk om het NLR te interpreteren. Niettemin kunnen extreme waarden van NLR informatief zijn.
voorbeelden: prognose
prognostication of pulmonary embolism
verschillende studies hebben het gebruik van NLR geëvalueerd om mortaliteit bij longembolie te voorspellen. Meta-analyse suggereert dat NLR sterfte sterker kan voorspellen dan troponine.12,13
een beperking van de bovenstaande meta-analyse is dat verschillende studies verschillende cut-off waarden voor NLR gebruikten (de meeste studies gebruikten cut-offs tussen 5,5-5,9, maar één studie gebruikte een cut-off van 9,2). Gegevens van de twee meest tegenstrijdige studies worden hieronder weergegeven: 14,15
ondanks onenigheid tussen de studies kan de volgende interpretatie van NLR in de context van PE redelijk zijn:
de uitdaging in PE is altijd het integreren van de talloze prognostische indicatoren (bijvoorbeeld als de CT rechter ventriculaire stam toont, dan lijkt een echocardiogram dat hetzelfde toont eng, maar voegt geen nieuwe informatie toe). Het is dus onduidelijk hoeveel een NLR zou toevoegen aan de prognose van een patiënt die al tal van prognostische tests heeft laten uitvoeren (bijvoorbeeld troponine, Brain natriuretic peptide, echocardiogram, lactaat). Een mogelijke rol van NLR zou een vroege rode vlag kunnen zijn dat de patiënt een hoog risico heeft, omdat het NLR over het algemeen zal worden verkregen met het initiële laboratoriumpanel (dus direct beschikbaar voor alle patiënten).
prognose van acute pancreatitis
NLR is vrij goed in het voorspellen van ernstige pancreatitis (gebied onder de ROC-curve van ~0,75) en mortaliteit (gebied onder de ROC-curve van ~0,8).16-20 NLR out-presteert C-reactieve proteã ne, een test die af en toe wordt aanbevolen voor prognostication in pancreatitis.20,21 onderstaande tabel toont een ruwe gids voor de interpretatie van NLR in de context van acute pancreatitis.
risicostratificatie bij pancreatitis zou zich niet uitgebreid moeten richten op NLR (andere factoren zoals orgaanfunctie zijn veel belangrijker). Echter, als er een wens is voor een prognostische laboratoriumtest als een tie-breaker te helpen begeleiden dispositie, NLR kan enige informatie te verstrekken.
prognostication of septic shock
Dit is een beetje lastig. Voordat we bij NLR komen, moet je even nadenken over de relatie tussen cortisol en mortaliteit bij septische shock. Zoals hierboven getoond, is deze relatie een beetje een J-vormige curve:22
- lage cortisolspiegels kunnen correleren met een enigszins verhoogde mortaliteit – dit kan wijzen op uitputting van de bijnieren of onderliggende bijnierinsufficiëntie. Gebrek aan cortisolrespons is pathologisch, waardoor de patiënt kwetsbaar is voor stress.
- intermediaire niveaus van cortisol lijken te correleren met de beste overleving.
- hoogste cortisolspiegels correleren met de slechtste overleving – deze patiënten staan onder extreem intense fysiologische stress.
gegevens betreffende NLR spiegelen deze J-vormige curve: 23
dit benadrukt het belang van het gebruik van het NLR op een evidence-based manier. A priori zou men kunnen verwachten dat een lage NLR een gunstige prognose met zich mee zou brengen. Echter, binnen de context van septische shock is een normale NLR slecht aangepast – en dit draagt eigenlijk een ongunstige prognose. Het is interessant om te speculeren dat septische patiënten met een NLR <2 een trage endogene reactie op stress hebben en daarom baat kunnen hebben bij ondersteuning van exogene steroïden en catecholamine. Een andere oorzaak van slechte resultaten in de lage NLR-groep is waarschijnlijk kankergerelateerde neutropenie.
Dit houdt in dat bij de prognose over het geheel genomen zowel het NLR als de mate van hemodynamische instabiliteit van de patiënt moeten worden gecombineerd. Zoals hieronder voorgesteld, een lage NLR kan geruststellend zijn alleen in een hemodynamisch stabiele patiënt:
voorbeelden: traject
traject van bacteriëmie
Terradas 2012 geëvalueerd NLR trends bij patiënten met bacteriëmie (afbeelding hieronder).24 onder overlevenden daalde het NLR in een paar dagen. Als alternatief hadden niet-overlevenden aanhoudend verhoogde NLR-waarden. Dit suggereert dat aanhoudende verhoging van NLR over enkele dagen een slecht prognostisch teken is, wat een vraag doet rijzen van falen van de behandeling:
traject van intracraniale bloeding
Wang 2018 rapporteerde NLR-trends onder patiënten met spontane intracraniale bloeding (figuur hieronder).25 niet-overlevenden hadden een stijging van het NLR gedurende 24-48 uur, terwijl overlevenden een stabiele NLR hadden. Bij aanvang hadden alle patiënten een vrij laag NLR, wat suggereert dat intracraniale bloedingen niet noodzakelijk een sterke systemische stressreactie veroorzaken.
algemeen: gebruik van NLR om traject
te bepalen in deze paragraaf wordt nogmaals benadrukt hoe belangrijk het is om het NLR binnen de juiste context te interpreteren. Voor een patiënt met bacteriëmie, dan zal NLR in eerste instantie hoog zijn, maar zou moeten afnemen met therapie. Als alternatief, in de context van intracraniale bloeding, begint het NLR laag en blijft het meestal laag bij overlevenden. Geen universele verklaring kan met betrekking tot NLR over ziektestaten worden gemaakt; de kinetica zal afhankelijk van de natuurlijke geschiedenis van om het even welke specifieke ziekte variëren.
conclusies
NLR is verre van een perfecte test. Echter, wat het mist in nauwkeurigheid maakt het goed voor snelheid en kosten. Bijna alle patiënten krijgen een differentiële celtelling bij opname, dus het NLR is vrij en snel beschikbaar kort na opname (de gegevens staan in de grafiek). De meeste patiënten zullen ook seriële bloedtellingen ontvangen tijdens de opname, waardoor het NLR na verloop van tijd kan worden gevolgd.
Het is zinvol om het NLR te gebruiken in plaats van het aantal witte bloedcellen. In elke studie die NLR rechtstreeks vergelijkt met het aantal witte bloedcellen, heeft het NLR bewezen veel nauwkeuriger te zijn. Ons gebruik van witte bloedcellen als klinische marker is gebaseerd op traagheid – we zijn eraan gewend en het is onmiddellijk beschikbaar. Het automatisch bestellen van een witte bloedceltelling maakt het bijna onmogelijk om het gebruik van deze test uit te schakelen. Gezien de beschikbaarheid van NLR lijkt het gebruik van NLR ter vervanging van het aantal witte bloedcellen een natuurlijke evolutie.
het doel van dit artikel is niet om iedereen aan te moedigen om onmiddellijk belangrijke klinische beslissingen te nemen op basis van NLR. Het is eerder bedoeld als een stimulans om aandacht te gaan besteden aan het NLR. Bekijk de NLR’ s van uw patiënten en overweeg hoe dit past in hun diagnoses en prognoses. Na verloop van tijd zal dit uw klinische oordeel kalibreren over hoe NLR kan passen in uw patiëntenpopulatie en klinische context.
- Neutrophil-to-lymfocyt ratio (NLR) wordt gemakkelijk berekend uit de differentiële celtelling. Als zodanig, het is direct beschikbaar (gratis) bij opname in al uw patiënten.
- NLR is een weerspiegeling van fysiologische stress, die misschien het meest direct verbonden is met cortisol-en catecholaminespiegels.
- NLR kan een nuttig hulpmiddel zijn om patiënten te sorteren die zieker zijn, vergeleken met patiënten die minder ziek zijn (het is niet specifiek voor infectie).
- NLR is nuttiger gebleken dan het aantal witte bloedcellen (WBC) wanneer deze twee direct worden vergeleken. Uiteindelijk kan NLR een logische vervanging zijn voor de WBC. In sommige situaties is NLR concurrerend met duurdere biomarkers (bijv. procalcitonine, lactaat).
- binnen specifieke klinische contexten (bijv. pancreatitis, longembolie) kan NLR verrassend goede prognostische waarde hebben.
- Author
- Recent Posts
- PulmCrit Wee – MENDS2:Fentanyl of fentanyl voor sedatie bij mechanisch geventileerde volwassenen met sepsis – 2 februari 2021
- PulmCrit Wee – Follow-up Bamlanivimab studie ontmaskert statistische bedrog – januari 26, 2021
- IBCC – Vernieuwde COVID hoofdstuk focussen op ICU & stepdown management – januari 25, 2021