CUTTING-EDGE kankeronderzoek is vaak met uiterste precisie gericht op kleine variaties in de genetische code. Het lijkt op het werken met typefouten in een telefoonboek. Toen onderzoekers afgelopen zomer aantoonden dat er een significant verschil kan zijn tussen colorectale kanker aan de rechterkant van het lichaam en die aan de linkerkant, werden oncologen erg nieuwsgierig naar deze schijnbaar veel eenvoudiger ontdekking.
Het is al jaren waargenomen dat patiënten met rechtse colorectale kanker slechtere resultaten hadden dan patiënten met linkse ziekte. Niemand wist waarom, en hoewel er enig bewijs was van moleculaire verschillen op basis van waar een colorectale kanker ontstond, leek de consensushypothese redelijk: rechtszijdige patiënten vergaven het slechter omdat hun ziekte minder snel werd opgelopen.
ontlasting is meer vloeibaar aan de rechterkant, en de darm is groter. “We gingen ervan uit dat je een meer geavanceerde kanker aan de rechterkant nodig zou hebben om symptomen te manifesteren,” legt Alan Venook, M. D., een gastro-intestinale (GI) oncoloog aan de UCSF Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center, in Californië, uit. Patiënten met een rechtszijdige tumor waren dus meer kans om te worden gediagnosticeerd met later-stadium ziekte. Het was serendipiteit die Venook deed nadenken over links versus rechts. Hij werd uitgenodigd om een memorial lecture te geven aan Cornell Medical School in April 2016 ter ere van Scott Wadler, een specialist in GI kanker die was overleden in 2007. Tijdens het onderzoeken van zijn talk, Venook vond een 2001 paper dat een vijf maanden verschil in overleving tussen links-en rechtshandige colorectale kanker toonde. “Dat heeft me versteld doen staan”, zegt Venook. Omdat de therapie in de krant verouderd was, kreeg het onderzoek nooit de aandacht die het verdiende.
Venook was gemotiveerd om de gegevens die hij had helpen genereren als hoofdonderzoeker voor kanker en leukemie Groep B / Southwest Oncology Groep 80405, een studie die enkele combinatietherapieën voor gemetastaseerde colorectale kanker had bestudeerd, opnieuw te onderzoeken. Zoals de zware naam en het aantal suggereert, het was een van de duizenden algemeen anonieme studies die, beetje bij beetje, de behandeling van kanker.
studie 80405 was in 2014 grotendeels afgerond, maar er was nooit gekeken naar waar de kanker was ontstaan. “Het was niet bij ons opgekomen dat dat relevant was”, zegt Venook. “In bijna geen enkele studie in die tijd hebben we die informatie vastgelegd.”Zes weken lang kamde een klein team meer dan duizend patiëntendossiers door, waarbij de primaire ziektelocatie in de dikke darm eruit werd gehaald.
toen ze de getallen draaiden, sprongen de verschillen van de pagina. Om het te controleren, doorzocht hij andere studies. “Ik werd er gek van. Ik had geen idee dat het zo ’n groot verschil was”, zegt Venook.
collega ‘ s waren ook geïntrigeerd toen Venook zijn analyse in 2016 presenteerde (het is nog niet gepubliceerd). Voor patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker, vond hij, de sidedness van de primaire tumor in de dikke darm lijkt zowel de overleving en de effectiviteit van algemeen gebruikte biologische agentia Avastin (bevacizumab) en Erbitux (cetuximab) beïnvloeden, die zijn ontworpen om te interfereren met de vorming van bloedvaten die een tumor voeden, en met groeifactor receptor signalering. Patiënten met linkszijdige ziekte hadden een mediane totale overleving van 33 maanden in vergelijking met 19,4 maanden bij rechtszijdige ziekte. Een vergelijking van Avastin en Erbitux toonde aan dat Erbitux schadelijk zou kunnen zijn voor patiënten met rechtszijdige tumoren.
omdat de studie oorspronkelijk niet bedoeld was om sidedness te onderzoeken, geloven wetenschappers dat meer onderzoek nodig is voor bevestiging. Maar de kwestie heeft de aandacht van GI oncologen. “De meesten van ons geloven dat deze bevinding de praktijk kan veranderen”, zegt Mohamed Salem, M. D., van het Lombardi Comprehensive Cancer Center aan de Georgetown University, in Washington, D. C.
het begrijpen van colorectale kanker
anatomisch lijkt de dikke darm, of dikke darm, op een enkel orgaan, een verenigd stuk menselijk sanitair. Jarenlang was het primaire hulpmiddel van colorectale kankerscreening een sigmoidoscoop, die alleen de linkerkant van de dikke darm bekijkt. Het uitgangspunt: geen poliepen-potentieel precancerous gezwellen-aan de linkerkant betekende dat de rechter dikke darm prima zou zijn, omdat er meer kanker, in feite, ontstaan in de endeldarm, of de linkerkant van de dikke darm. Dat werd uiteindelijk weerlegd, een reden waarom colonoscopie, die de hele dikke darm kan onderzoeken, is nu de voorkeur van vele aanbieders. Flexibele sigmoidoscopie wordt nog steeds gebruikt voor screening, maar uitgevoerd om de vijf jaar in vergelijking met elk decennium voor colonoscopie.
in feite komen de twee zijden van de dikke darm uit verschillende delen van het embryo. Elke cel in het lichaam daalt af van die eerste fusie tussen het ei en het sperma, maar als het embryo groeit, beginnen deze cellen zich in verschillende richtingen te ontwikkelen. Sommige cellen worden huid, terwijl andere cellen neuronen in de hersenen worden. Sommige cellen worden de rechter dikke darm, terwijl anderen de linker dikke darm worden. De rechter dikke darm komt uit het midden van de darm, terwijl de linker dikke darm uit de achterste darm komt, en ze hebben verschillende bloedtoevoer. De cellen aan de linker-en rechterzijde functioneren lichtjes anders, en daarom, terwijl zij dezelfde genen bezitten, kunnen zij niet allen worden aangezet om dezelfde reeks proteã nen uit te drukken. “Dat betekent niet dat hun genexpressiepatronen per se verschillend zijn, maar het zou zeker geloofwaardig zijn dat ze dat zijn”, zegt Venook.
Er wordt ook aangenomen dat het microbioom, dat invloed heeft op de manier waarop het lichaam werkt, een rol speelt. Microbiome is samengesteld uit alle genen binnen de inzameling van microben (meestal bacteriën) die in en op mensen leven. De overgrote meerderheid van GI microbiome verblijft in de dikke darm, waar het constant met het immuunsysteem door de voering van de darm in wisselwerking staat. Het kan de chemische samenstelling van de dubbelpuntinhoud beà nvloeden, met inbegrip van wat in het lichaam wordt geabsorbeerd, maar microbiome is een bewegend doel: verschillend in verschillende delen van de dikke darm, verschillend in elke persoon en verschillend in de tijd. “Het microbioom is erg moeilijk te begrijpen bij darmkanker,” zegt Venook. Het wordt ook verstoord door de procedures die worden gebruikt om colorectale kanker te diagnosticeren en te behandelen. “Dit is een zwarte doos. Ongetwijfeld is dit belangrijk, maar we weten alleen niet hoe.”
hoewel darmkanker typisch een ziekte is bij ouderen, meldt Salem “een alarmerende bevinding:” gedurende de laatste 10 tot 15 jaar, een toename van colorectale kanker bij patiënten tussen de 20 en 49 jaar. En hoewel er een lichte algemene daling van colorectale kanker is geweest, lijkt de frequentie van rechtsgestuurde darmkanker toe te nemen. Maar de rechter / linker verdeling is complexer dan alleen patiënten met linkszijdige ziekte die het een beetje beter doen. Er is iets meer linkszijdige ziekte dan rechts. Patiënten met rechtszijdige ziekte hebben ook de neiging om ouder te zijn en hebben meer kans om vrouw te zijn.
rechtszijdige ziekte is ook subtiel anders: geavanceerder, met grotere tumoren die er anders uitzien en verschillende chemische kenmerken hebben.
de informatie over sidedness komt ook na een belangrijke verbetering in ons begrip van colorectale kanker. Omdat ons vermogen om de genetica en moleculaire biologie van tumoren te decoderen zowel goedkoper als krachtiger is geworden, wordt colorectale kanker nu erkend als meer dan één ziekte. De veranderingen van het gen zoals HER2 en BRAF, die met drugs kunnen worden gericht, zijn slechts deel van het beeld, aangezien deskundigen leren dat de algemene biologie van de tumor ook belangrijk is wanneer het gaat om het ontwerpen van behandeling. In 2015 verdeelden wetenschappers de ziekte in wat zij “consensus moleculaire subtypes” noemen: CM1, CM2, CM3 en CM4.
tussen dit nieuwe classificatiesysteem en links / rechts bewustzijn, houden toekomstige klinische proeven meer belofte dan ooit. Een van de eerste taken is erachter te komen wat de sidedness betekent. “Het is onze taak om erachter te komen waarvoor het een draagmoeder is”, zegt Venook. “Is het een onafhankelijke voorspeller, of een soort voodoo die we niet begrijpen?”
“toekomstige klinische studies zullen patiënten stratificeren volgens de side,” voegt Salem toe.
nieuwe ideeën toepassen
maar kan deze informatie nu worden gebruikt? Allereerst is het belangrijk om te begrijpen dat rechtszijdige ziekte geen doodvonnis is. “Ik heb patiënten gehad die zeiden:” Oh, ik heb rechtszijdige kanker. Ik ben er geweest”, zegt Venook. “Dit zijn algemeenheden, dit zijn gemiddelden. Er zijn patiënten binnen de groep die het prima doen.”Inderdaad, als vroeg genoeg gevangen, chirurgie aan accijnsrechtsidded ziekte is meestal minder ingewikkeld dan die ondernomen voor linkszijdige colorectale kanker.
als alternatief kan de intel geruststellend zijn voor sommigen met een linkszijdige ziekte. Terwijl C. Damon Hecker, een Virginia-gebaseerde executive, was in het midden van chemo voor zijn stadium 3 colorectale kanker, zijn vrouw, Karen, deed het grootste deel van de familie onderwijs, het lezen van tijdschriftartikelen en het verbinden met Colon Town en andere patiëntengemeenschappen. Toen ze hoorde over het rechts / links verschil, bracht ze gelukkig het nieuws aan haar man — het was, immers, een van de meer bemoedigende statistieken in het gezicht van het verlies van bijna een voet van zijn linker dikke darm.
“Ik gaf geen s***, om eerlijk te zijn,” bekent hij — de chemo sloeg hem hard. “Ik was behoorlijk gefocust op andere dingen, maar het hielp haar.”Ze is het ermee eens:” je bent altijd op zoek naar een rand.”
zodra de ziekte gemetastaseerd is, veranderen de behandelingsopties. Salem en Venook gebruiken sidedness nu als een variabele van vele, op een geval per geval basis.
Allereerst is het leren dat Erbitux riskanter is voor rechtszijdige patiënten een goed voorteken op de lange termijn. “Als arts is de eerste richtlijn om uw patiënt geen kwaad te doen”, zegt Salem. De ideeën van de patiënt over de kwaliteit van leven en ambitie van de behandeling zijn ook erg belangrijk. Vaak genoeg-en bij het ontbreken van bevestigde richtlijnen die suggereren dat Erbitux niet wordt gebruikt bij rechtszijdige colorectale kanker — wordt de keuze van de behandeling bepaald door bijwerkingen, zoals de wens om huiduitslag te voorkomen, of reeds bestaande medische aandoeningen zoals hypertensie. Erbitux wordt ook niet gebruikt bij colonkanker met KRAS-mutaties.
” We kunnen de meeste patiënten met darmkanker niet genezen”, geeft Salem toe. “Toch is de mediane totale overleving toegenomen van zes maanden 20 jaar geleden tot bijna drie jaar. De belangrijkste verandering is dat we meer drugs hebben. Het is belangrijk om alle therapielijnen te ontvangen. Hoe meer opties beschikbaar, hoe beter je doet.”
rechtszijdige ziekte kan ook de keuze voor klinische studies betekenen. “We kunnen je agressiever behandelen”, zegt Venook. Het borstkanker medicijn Herceptin, dat gericht is op een overexpressie van het eiwit HER2, wordt nu getest op colorectale kanker, en immuuntherapie opties bloeien. En het zal niet lang duren voor de onderzoeksgemeenschap om links/rechts dynamica en de nieuwe moleculaire subtypes te integreren in een hele reeks nieuwe proeven.
” Dit is een reden om er zeker van te zijn dat u in contact bent met, of daadwerkelijk een arts bezoekt in een belangrijk centrum, ” zegt Venook. “Dit is een evolutie, en zij zijn de mensen die ervan weten.”
Salem beaamt: “klinische studies geven u een kans voor 2018 therapie.”