Abstracte
Statine-gerelateerde necrotiserende auto-myositis (NAM) is een auto-immune aandoening die gekenmerkt wordt door ernstige acute ziekte proximale spierzwakte, een zeer hoge creatinine kinase (CK) niveau, en prominente myofiber necrose en minimale lymfocytaire infiltratie op spierweefsel. In tegenstelling tot zelf-beperkte statine myopathie, vereist deze voorwaarde meestal agressieve immunomodulatietherapie om herstel te helpen en toekomstige invaliditeit te voorkomen. In dit casusrapport presenteren we een patiënt die progressieve spierzwakte ontwikkelde na het innemen van atorvastatine gedurende één jaar. Bij de eerste presentatie was haar CK-niveau 28.000 E / L. bij haar werd statine-geassocieerde NAM gediagnosticeerd en werd gestart met een behandeling met hoge doses intraveneus solumedrol, mycofenolaat en intraveneus immunoglobuline (IVIG). Vervolgens ontwikkelde zij echter acuut bilateraal visusverlies en rechterhemineglect; bij haar werd posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (Pres) vastgesteld, waarvan werd aangenomen dat het een mogelijke vertraagde bijwerking van IVIG was. IVIG werd stopgezet en de patiënt werd behandeld met ondersteunende therapie. Bij zes maanden follow-up, ze had aanzienlijke verbetering in spierkracht en visie.
1.
statine-geassocieerde myopathie is historisch gezien gezien als een zelf-beperkte entiteit geassocieerd met statinegebruik. Nochtans, in het afgelopen decennium, is een auto-immune verscheidenheid van statine-geassocieerde myopathie erkend, met verschillende kenmerken van de zelf-beperkte ziekte; deze immuun-gemedieerde entiteit werd aanvankelijk genoemd statin-veroorzaakte immune-gemedieerde necrotiserende myopathie (IMNM) en nu algemeen bedoeld als statin-geassocieerde necrotiserende autoimmune myositis (NAM). Dit type myopathie vereist gewoonlijk agressieve immunosuppressie of immunomodulatietherapie met corticosteroïden en/of intraveneuze immunoglobuline (IVIG) therapie . Hoewel IVIG over het algemeen goed wordt verdragen en is aangetoond dat het bijdraagt tot hoge herstelpercentages , is het niet zonder risico ‘ s . In dit casusrapport presenteren we een patiënt die posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES) ontwikkelde, waarvan wordt gedacht dat het een mogelijke vertraagde bijwerking was bij het krijgen van IVIG voor de behandeling van statine-geassocieerde NAM.
2. Casus presentatie
een 53-jarige vrouw met een voorgeschiedenis van type 2 diabetes mellitus, hyperlipidemie en depressie, gepresenteerd aan de spoedeisende hulp met progressieve bilaterale zwakte gedurende 6 maanden. Ze rapporteerde zwakte die begon in haar onderste ledematen en zich vervolgens ontwikkelde tot haar bovenste ledematen, voornamelijk van invloed op haar proximale spierkracht. Ze had geen bijbehorende gevoelloosheid of tintelingen, koorts, rillingen, hoofdpijn, huiduitslag of huidveranderingen, gewrichtspijn of recent letsel. Haar medicijnen omvatten metformine, glyburide, aspirine en sertraline. Ze was ook op een hoge intensiteit statine voor het afgelopen jaar zonder enige recente dosiswijzigingen.
lichamelijk onderzoek was significant voor verminderde spierkracht in de nek, bilaterale deltoïden en quadriceps. Ze bleek wankel op haar voeten met een licht verbrede gang. Diepe peesreflexen, sensatie en coördinatie waren intact in alle ledematen. De eerste labs waren significant voor een leukocytose van 12.500 K / cumm, aspartaataminotransferase (AST) van 773 E/L, alaninetransferase (ALT) van 763 E/L, erytrocytensedimentatiesnelheid (ESR) van 35 mm/uur, C-reactief eiwit van 24 mg/L en duidelijk verhoogd creatinekinase (CK) van 28.000 E / L. ANA was 1 : 80 titer met een nucleolair patroon door hep-2 indirecte immunofluorescentie (IF), en het anti-dsDNA antilichaam was negatief door de Crithidia luciliae IF-test (CLIFT). Magnetic resonance imaging (MRI) van het bekken van de patiënt toonde uitgebreid oedeem door de proximale bekkenspier met een symmetrische verdeling consistent met myositis (figuur 1). Verder toonde een elektromyogram en zenuwgeleidingsstudie diffuse en actieve prikkelbare myopathie aan, en een spierbiopsie van de vastus lateralis onthulde necrotiserende myopathie met minimaal inflammatoir infiltraat en MHC1 immunostaining consistent met NAM (Figuur 2).
(a)
b)
(a)
b)
Op grond van bovengenoemde bevindingen werd de patiënt gestart met een hoge dosis intraveneus solumedrol, mycofenolaatmofetil en vier opeenvolgende dagen IVIG voor de behandeling van een necrotiserende myositis (NM), wat resulteerde in een verbetering van het creatinekinase tot 8.000 na een week behandeling. Een uitgebreide myositis-panel en 3-hydroxy-3-methylglutaryl co-enzym-A (ook bekend als HMG-CoA reductase of HMGCR) antilichaamtest resulteerde later in positieve PM/Scl-100-antilichamen (door kwalitatieve immunoblot, Arup-laboratoria) en significant verhoogde hmgcr-antilichaamspiegels (>200 eenheden, door semiquantitatieve enzyme-linked immunosorbent assay, ARUP-laboratoria), consistent met statine-associated nam.
Ongeveer een week na de behandelingskuur van de patiënt ontwikkelde de patiënt acuut bilateraal visusverlies en rechterhemineglect. Een magnetic resonance angiogram (MRA) van het hoofd onthulde ontwikkeling van diffuse arteriële vernauwing en onregelmatigheid consistent met cerebrale vasospasme. Verder had ze gebieden van signaalafwijkingen in de bilaterale frontale, pariëtale en occipitale kwabben met diffusiebeperking. Overleg met Neuroradiologie suggereerde dat de neurologische bevindingen van de patiënt consistent waren met PRES (Figuur 3), vermoedelijk gerelateerd aan een vertraagde reactie op IVIG-therapie. De patiënt werd vervolgens gestart met nimodipine en magnesium. Daaropvolgende seriële MRA ‘ s en neurologische onderzoeken toonden respectievelijk radiografische en klinische verbetering aan. Echter, haar visie slechts minimaal verbeterd op dat moment. Ze werd ontslagen met dagelijks mycofenolaat en naar een revalidatiecentrum gestuurd om spierversterking en ambulatie gangtraining voort te zetten. Na een follow-up van 6 maanden rapporteerde ze een duidelijke verbetering in fysieke kracht en haar gezichtsvermogen was significant verbeterd; haar CK keerde terug naar normale niveaus.
3. Discussie
op basis van de serologische, histologische en klinische bevindingen van de patiënt werd een diagnose gesteld van statine-geassocieerde NAM (anti-hmgcr-positieve subgroep). Hoewel de patiënt een positief PM / Scl-100 antilichaam had en een ANA met een nucleolair patroon, had ze geen extra-musculaire betrokkenheid zoals interstitiële longziekte, inflammatoire gewrichtsziekte, mechanische handen, sclerodactylie, of Raynaud ‘ s fenomeen dat typisch zou worden gezien in een overlap myositis (om), zoals een OM met sclerodermie. Het blijft echter onbekend of ze na verloop van tijd extra symptomen zal ontwikkelen. Patiënten met een idiopathische inflammatoire myopathie (IIM) of auto-immune inflammatoire myositis (AIM) kunnen nu routinematiger worden geclassificeerd op basis van hun auto-antilichaam patroon geassocieerd met verschillende ziektekenmerken en behandelingsreacties ; we zijn echter niet in staat geweest om studies van statine-geassocieerde NAM te vinden met een patiënt die zowel anti-HMGCR als anti-PM/Scl-100 antilichamen tegelijkertijd op het moment van dit rapport.
statine-geassocieerde NAM is een auto-immuunspierziekte (en subtype van IIM) die gekarakteriseerd wordt door prominente myofibernecrose en minimale lymfocytaire infiltratie . Het wordt sterk geassocieerd met statineblootstelling en de ontwikkeling van HMG-CoA reductase antilichaam, hoewel het ook kan voorkomen bij patiënten die nooit een statine hebben genomen . In vergelijking met een zelf-beperkte statine myopathie, statine-geassocieerde NAM wordt vaker geassocieerd met klinische proximale spierzwakte, hogere creatinekinase waarden, HLA-DRB111:01 positiviteit, een prikkelbare myopathie op EMG, diffuus spieroedeem gezien op MRI, en spiernecrose met minimale ontsteking op spierbiopsie . Het is belangrijk op te merken dat het begintijdstip variabel is en zelfs jaren na statineblootstelling kan optreden . Eenvoudig het beëindigen van statinebehandeling in NAM is vaak ontoereikend aangezien spierschade en necrose vaak zelfs na het beëindigen van statin doorgaat . Daarom hebben de meeste patiënten een agressieve immunosuppressie of immunomodulatietherapie nodig, met eerstelijnsbehandeling met hoge doses corticosteroïden en/of IVIG, evenals andere immunotherapieën zoals methotrexaat, azathioprine, mycofenolaat en/of rituximab, afhankelijk van de individuele patiënt . Interessant is dat leeftijd een rol lijkt te spelen in reactie op therapie, met een recente cohortstudie die jongere patiënten vond om ernstiger ziekte en een slechtere prognose te hebben in vergelijking met oudere patiënten . Bovendien blijkt dat eerdere en intensievere behandeling wordt geassocieerd met verbeterde resultaten . In dit geval werd de patiënt behandeld met een combinatie van corticosteroïden, IVIG en mycofenolaat, gezien haar jongere leeftijd en ernstige ziekteverschijnselen. Een recente studie heeft gevonden dat de menselijke anti-hmgcr antilichamen spierzwakte in muizen kunnen veroorzaken en naar spier direct pathogeen lijken te zijn door middel van een complementgemedieerd mechanisme; aldus, in de toekomst, kunnen de plasmauitwisselingen en complementgerichte therapieën ook een rol in de behandeling van NAM spelen .
hoewel er geen gerandomiseerde klinische studies zijn uitgevoerd als leidraad voor de behandeling van statine-geassocieerde NAM, is aangetoond dat IVIG een relatief veilige en effectieve therapie is voor deze auto-immuunziekte . Vaak voorkomende bijwerkingen zijn malaise, hoofdpijn en buikpijn, hoewel deze reacties over het algemeen mild zijn . IVIG is echter ook in verband gebracht met verscheidene ernstigere bijwerkingen, waaronder anafylaxie, transfusiegerelateerde longbeschadiging en trombo-embolische voorvallen ; er zijn ook enkele gevallen gemeld van PRES bij patiënten die IVIG kregen voor neurologische aandoeningen zoals Guillain–Barré en het syndroom van Miller–Fisher, waaronder een geval waarbij PRES werd verbeterd nadat IVIG in een vroeg stadium was behandeld met plasma-uitwisseling/immunoadsorptietherapie . Uit ons literatuuronderzoek blijkt echter dat er geen gevallen van PRES zijn gepubliceerd bij een patiënt die IVIG kreeg voor statine-geassocieerde NAM.
in dit geval was het initiële symptoom van PRES van de patiënt bilateraal verlies van het gezichtsvermogen. Hoewel de patiënt een voorgeschiedenis van diabetes had, toonde een verwijd fundus-onderzoek geen retinopathie, retinale ischemie of betrokkenheid van de voorste oogzenuw. Intraoculaire druk was binnen normale grenzen en bilaterale hoornvliezen en lens leken normaal. Verder was een MRI van de banen onopvallend, met normale verschijnen optische zenuwen en geen intraconale massa geïdentificeerd. Een systemische vasculitis gerelateerd aan de nieuw gediagnosticeerde inflammatoire myositis van de patiënt werd ook overwogen bij de differentiële neuroradiografische bevindingen van de patiënt; de patiënt had echter een intervalprogressie van hyperintense laesies voorafgaand aan verbetering (wat naar verwachting niet zal worden gezien tijdens behandeling met corticosteroïden). Zo werd, gezien de normale orbitale en oculaire structuren, evenals de abnormale intracraniale beeldvorming bevindingen, een diagnose van PRES gemaakt. Bovendien suggereert het klinische verloop van de patiënt dat IVIG mogelijk in verband is gebracht met de ontwikkeling van PRES door de patiënt. De patiënt ontwikkelde hyperintense laesies van haar bilaterale occipitale regio ‘ s en onregelmatigheden van de wervelvaten na behandeling met IVIG, vergelijkbaar met eerder gemelde gevallen van PRES na toediening van IVIG (hoewel de gerapporteerde timing van het optreden van symptomen in de literatuur meestal eerder is, variërend tussen 24 uur na aanvang van de IVIG-therapie en 4-7 dagen na voltooiing van de IVIG-therapie) . Bovendien had ze geen hypertensieve episodes (of acute bloeddrukschommelingen), nierziekte, tekenen of symptomen van infectie of elektrolytafwijkingen die anders de ontwikkeling van PRES zouden kunnen verklaren .
PRES is een syndroom dat wordt gedefinieerd door neurologische symptomen (meestal hoofdpijn, braken en visuele stoornissen) en radiografische afwijkingen (meestal hyperintense signalen op T2-gewogen MR-beeldvorming, vooral in bilaterale occipitale regio ‘ s, verantwoordelijk voor verlies van het gezichtsvermogen) . Hoewel er weinig bekend is over de pathofysiologie achter dit ziekteproces, is gepostuleerd dat plotselinge veranderingen in plasmaviscositeit veroorzaakt door IVIG-infusie, vasogeen oedeem en cerebrale vasospasme kunnen leiden tot de ontwikkeling van PRES . De behandeling van PRES omvat de stopzetting van het gewraakte middel (in dit geval was de kuur van IVIG al meer dan een week voor het begin van de symptomen voltooid) en een strikte bloeddrukcontrole bij verhoogde bloeddruk . Magnesium (vaak laag bij patiënten met PRES) moet worden aangevuld met zijn (profylactische) anticonvulsieve en vasodilaterende effecten . Bovendien zijn calciumantagonisten soms nodig in de setting van cerebrale vasospasme, zoals het geval was bij onze patiënt . De verbetering van neurologische tekenen en symptomen is variabel, afhankelijk van de initiële ernst van beeldvorming en soorten complicaties (bijv., progressie van vasogeen oedeem naar cytotoxisch oedeem en ischemie) .
4. Conclusie
Dit klinische rapport beschrijft twee vermoedelijke door medicatie geïnduceerde bijwerkingen (statine-geassocieerde NAM en IVIG-geïnduceerde PRES) bij één enkele patiënt. We hopen dat dit rapport als een belangrijke herinnering zal dienen dat elk medicijn mogelijk nadelige effecten kan hebben (vaak, soms en atypisch), dat de risico ‘ s en voordelen van elke medicatiebehandeling in overweging moeten worden genomen, en dat ongebruikelijke/atypische bijwerkingen van zelfs kritische therapeutische medicatiebehandelingen vroegtijdig moeten worden erkend, om de resultaten van de patiëntenzorg te optimaliseren.
belangenconflicten
De auteurs verklaren dat zij geen belangenconflicten hebben.
Dankbetuigingen
De auteurs danken Dr. William H. Yong, MD, hoogleraar pathologie en Laboratoriumgeneeskunde, aan de David Geffen School Of Medicine aan de UCLA voor het verstrekken en interpreteren van de histopathologische beelden van deze zaak.