de term xenotransplantaat verwijst naar een weefsel of orgaan dat is afgeleid van een soort die verschilt van de ontvanger van het specimen. Ze zijn krachtige onderzoeksinstrumenten in de oncologie en essentieel voor de behandeling van wonden in de kliniek.
dit inzicht zal enkele belangrijke toepassingen van xenotransplantaten aan het licht brengen en waarom ze belangrijk zijn voor onderzoekstudies.
Xenotransplantaten bij de behandeling van huidletsel
indien een persoon zeer ernstig verbrand of gewond is en grote delen van de huid ontbreekt, worden xenotransplantaten gebruikt om de getroffen gebieden tijdelijk te herstellen. Het meest gebruikte xenotransplantaat is de EZ Derm®, een aldehyde cross-linked porcine dermis die helpt bij het herstel van Part-thickness huidverlies. Het is geen permanente behandeling maar verstrekt dekking aan het beà nvloede gebied lang genoeg om het blootgestelde weefsel tegen externe verontreinigende stoffen te beschermen en eiwitverlies en celdood te verminderen.
op het moment van de verwonding zijn autotransplantaties niet altijd haalbare behandelingsopties afhankelijk van de grootte en locatie van het huidletsel. Zodra de huid onder het xenotransplantaat aan een aanvaardbare staat is genezen, kan een dunne laag van huid van een onaangetast plaats worden genomen en worden gebruikt om het weefselverwonding te behandelen. Als er echter niet genoeg donorhuid beschikbaar is, moet een mazen transplantaat worden gebruikt, waarbij de donorhuid wordt uitgerekt en gesneden om een grotere mesh-achtige bedekking te creëren1. Herstel van deze graft is moeilijker en duurt langer, maar beide opties zijn succesvol gebleken in de kliniek2.
patiënt-Derived Xenografts (PDX) voor oncologisch onderzoek
een tweede toepassing voor xenografts is in oncologisch onderzoek. Om een gepersonaliseerd behandelingsplan voor kankerpatiënten te ontwikkelen, kan een klein segment van hun tumor worden uitgesneden en vervolgens geënt in een immunodeficiënte of gehumaniseerde muis. Deze worden aangeduid als patiënt-afgeleide xenografts (PDX)3.naast gepersonaliseerde behandelingen kunnen PDX-modellen de tumor en zijn natuurlijke groeipatronen en gedrag bestuderen. Afhankelijk van de oorspronkelijke locatie van de tumor kan het worden getransplanteerd onder de huid of in het orgaan dat de tumor oorspronkelijk werd afgeleid van.
immunodeficiënte muismodellen voor PDX-studies
er zijn talrijke PDX-modellen voor muizen en ratten ontwikkeld om van de patiënt afgeleide xenotransplantaten te accepteren. Om de afstoting van het vreemde weefsel te voorkomen, zijn deze modellen typisch ernstig immunodeficiënt of bevatten een menselijk immuunsysteem.zowel naakte muizen (zonder T-cellen) als scid-muizen (zonder T-en B-cellen) zijn gebruikt voor PDX-studies4. Deze aard van immunodeficiency staat voor xenograft toe om te worden goedgekeurd en niet door gastheerimmuunresponsen5 worden aangevallen. Genetisch gemanipuleerde muizen (edelstenen) presenteren ook haalbare opties voor xenotransplantaatstudies wegens hun gewijzigde genomen resulterend in een gebrek aan cellen van B en T. Een specifiek voorbeeld is het muismodel met een verstoring in het rag2-gen. De muizen die homozygoot voor deze wijziging zijn kunnen de recombinatie van V(D)J niet in werking stellen resulterend in het nalaten om rijpe lymphocytes6 van B en T te produceren.hoewel al deze modellen als immunodeficiënt worden beschouwd, is het gebied van PDX-studies onlangs verschoven naar het gebruik van nog meer immunodeficiënte modellen zoals de CIEA NOG mouse®. Met name dit model biedt een beter platform voor de engraftment en groei van patiënt-afgeleide tumoren.dit juweel werd oorspronkelijk ontwikkeld door Mamoru Ito van het Central Institute for Experimental Animals (CIEA) in Japan. Dit model mist Rijpe t -, B-en NK-cellen, toont verminderde complementactiviteit, heeft disfunctionele macrofagen en dendritische cellen, en toont geen ‘lekkage’ van T-of B-cellen in de tijd. Met al deze kenmerken is aangetoond dat dit model een uitstekend platform is voor xenograft-studies7.
gehumaniseerde Muizen
de komst van gehumaniseerde muizen heeft nog meer opties voor het muismodel geïntroduceerd — waardoor onderzoekers tumoren kunnen overdragen aan een muis die een menselijk immuunsysteem bevat. Veelvoudige modellen met deze wijzigingen zijn gebaseerd op de nog achtergrond en zijn met menselijke hematopoietic stamcellen geënt.
na stabiele gravitatie van humane hematopoëtische stamcellen zullen humane lymfocyten aanwezig zijn in perifeer bloed, beenmerg, de thymus en de milt. Deze modellen presenteren unieke en onschatbare platforms voor het bestuderen van nieuwe immunotherapieën op patiënt-afgeleide tumoren.
bekijk de Taconic Biosciences’ Webinars:
- patiënt-Derived Xenografts on Humanized Mice
- Oestrogeengerelateerde effecten in Breast Cancer Xenograft Models
Download the Taconic Biosciences’ White Paper:
- xenograft host selection: important factors for experimental Success