do edytora:
10 lat temu amerykańska Agencja Żywności i Leków zatwierdziła erlotynib w Ustawieniach drugiej i trzeciej linii dla niezaznaczonych pacjentów z zaawansowanym niechlujnym komórkowym rakiem płuca (NSCLC). Aktywacja mutacji EGFR została wykryta poprzez analizę podgrup pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na doustne, jednokierunkowe, odwracalne inhibitory kinazy tyrozynowej EGFR (TKI) pierwszej generacji. Dziewięć randomizowanych badań III fazy kontrolowanych chemioterapią u pacjentów uprzednio nieleczonych mutantem EGFR z NSCLC wykazało przewagę odpowiednio gefitynibu, erlotynibu i afatynibu pod względem odsetka odpowiedzi i przeżycia wolnego od progresji choroby. Wskaźnik odpowiedzi wynosi 70% , a czas przeżycia wolnego od progresji wynosi około 1 roku. Delecje wewnątrz klatkowe w eksonie 19 stanowią około 45% ogólnej liczby mutacji EGFR i połowę mutacji uczulających . Terapie celowane nowej generacji są obecnie w fazie rozwoju klinicznego. Jednakże, Sekwencja leczenia jest nadal przedmiotem dyskusji po pierwszej linii schematu EGFR tki u tych wybranych molekularnie pacjentów. Opisujemy tutaj przypadek przerzutowego, zmutowanego przez EGFR gruczolakoraka płuc pacjenta, który osiągnął wydłużone przeżycie wynoszące 10 lat dzięki wielu zabiegom chirurgicznym i medycznym (rys. 1).
graficzny obraz historii medycznej pacjenta, zgodnie z postępami translacyjnych badań klinicznych. EMA: European Medicines Agency; FDA: US Food and Drug Administration; ADC: adenocarcinoma.
nasza pacjentka miała 60 lat, gdy przewlekły kaszel doprowadził do rozpoznania gruczolakoraka prawego dolnego płata w styczniu 2005 roku. Paliła pięć do sześciu cygaretek dziennie w wieku od 53 do 58 lat, była leczona z powodu nadciśnienia i przeszła histerektomię w 1999 roku dla osobistej wygody. Przedstawiła początkowy wysięk osierdziowy z pozytywną cytologią. Następnie guz został sklasyfikowany jako IV stopień zaawansowania (cT4N1pM1a), zgodnie z obecną siódmą klasyfikacją TNM. W ten sposób była leczona sześciocykliczną chemioterapią opartą na platynie. Nowotwór rozwinął się w listopadzie 2006 r., a nowe biopsje wykazały delecję E746 A750 w eksonie 19 genu EGFR. Następnie przez 3 miesiące bez powodzenia podawano neratynib z biegunką stopnia 2. i owrzodzeniem skóry palca wskazującego stopnia 1. Guz rozwijał się przez trzy cykle leczenia pemetreksedem. Zaproponowano, aby nasz pacjent przyłączył się do badania fazy 1, testując doustny inhibitor transdukcji sygnału z funkcjami anty-angiogennymi (inhibicja VEGFR1-3) i anty−HER (HER1, HER2, HER4): BMS690514 . Stwierdzono u niej zapalenie mieszków włosowych twarzy stopnia 1., biegunkę stopnia 2. i nadciśnienie stopnia 3., pomimo skojarzenia inhibitora enzymu konwertującego angiotensynę i diuretyku tiazydowego. Dlatego dawka leku została zmniejszona o 25%. BMS690514 przerwano po 1 miesiącu z powodu kardiomiopatii Tako-Tsubo i wznowiono leczenie połową dawki. Po 15 miesiącach leczenia pacjent przeszedł Rozszerzony zabieg chirurgiczny w kontekście niezwykłej odpowiedzi częściowej. W adenopatiach śródpiersia stwierdzono pozostałości guza, które prowadziły do miejscowego napromieniowania. BMS690514 przerwano po 5-miesięcznym leczeniu uzupełniającym. Co ciekawe, pooperacyjne analizy molekularne nie wykazały mutacji EGFR, ale polisomię chromosomu 7. Rok później guz nawrócił się we wszystkich miąższach płuc. Gefitynib był bez powodzenia podawany przez 1 miesiąc i przestawiany na receptę szóstego rzutu w wysokości 85% pełnej dawki erlotynibu (ze względu na toksyczność skórną stopnia 2). Choroba utrzymywała się na stabilnym poziomie przez 3 lata w kontekście kontrolowanej toksyczności skórnej stopnia 2 i jednego wyciętego raka podstawnokomórkowego skóry. W październiku 2013 r. pacjent został włączony do badania fazy 1 AZD 9291, testującego ten doustny, nieodwracalny, dobowy inhibitor EGFR. Po 1 roku nadal prezentuje doskonałą odpowiedź częściową z doskonałą kondycją fizyczną i normalnymi codziennymi czynnościami.
zgodnie z naszą wiedzą, w niniejszym artykule przedstawiono najdłużej odnotowane przeżycie pacjenta z przerzutowym rakiem płuc z mutacją EGFR. Jedna chińska pacjentka z mutowanym przez EGFR przerzutowym rakiem płuc osiągnęła 8-letnie przeżycie. Była leczona dwoma naprzemiennymi sekwencjami konwencjonalnej chemioterapii i gefitynibu . W kilku opublikowanych przypadkach odnotowano 3-letnie przeżycie u pacjentów z przerzutowym rakiem płuc. Wszystkie były leczone co najmniej jedną linią EGFR TKI. Uzależnienie onkogenne zmutowanego przez EGFR NSCLC raka płuc jest dobrze znane: czas pierwszego podania TKI nie wpływa na wskaźnik odpowiedzi ani na całkowite przeżycie pacjentów . W przeciwieństwie do danych in vitro, nie ma klinicznej oporności krzyżowej pomiędzy solami platyny a TKI EGFR. Jednak Sekwencja terapii celowanych i konwencjonalnego podawania chemioterapii jest nadal przedmiotem debaty po pierwszej linii. Mok i in. ostatnio doniesiono, że po progresji leczenia pierwszego rzutu gefitynibem preferowaną chemioterapią drugiego rzutu powinna być sama standardowa chemioterapia bez kontynuacji leczenia gefitynibem.
u około 60% pacjentów, u których dochodzi do progresji pierwszego rzutu tki EGFR, występuje mutacja oporności, taka jak T790M. tki drugiej generacji EGFR, takie jak afatynib i dakomitynib, nie udało się przezwyciężyć znaczącej nabytej oporności na erlotynib i gefitynib . CO1686 i AZD9291 są tki EGFR trzeciej generacji, które mogą nieodwracalnie wiązać się z mutacjami uczulającymi EGFR, jak również nabytą mutacją T790M, z wysoką selektywnością w porównaniu z EGFR typu dzikiego . Inne mechanizmy oporności mogą oznaczać amplifikację c-Met lub HER2, przemianę fenotypową w raka drobnokomórkowego lub przejście nabłonkowo–mezenchymalne. 20% mechanizmów molekularnych oporności na EGFR TKI jest nadal nieznane. Niniejszy przypadek ma znaczenie w odniesieniu do hamowania EGFR. Nasza pacjentka wykazała pierwotną oporność na neratynib, jej początkowy EGFR tki (inhibitor pan-HER o niekwestionowanej aktywności w raku piersi). Niepowodzenie to jest zgodne z brakiem aktywności neratynibu w klasycznych mutacjach uczulających EGFR (tj. mutacjach w eksonie 19 i eksonie 21). Badanie II Fazy nie potwierdziło żadnego znaczenia klinicznego tego nieodwracalnego inhibitora pan-HER drugiej generacji u pacjentów z rakiem płuc . Następnie pacjent został poddany działaniu związku BMS690514. Jest to inhibitor transdukcji sygnału plejotropowego o niezaprzeczalnej aktywności w mutacjach uczulających EGFR, ale nad którym rozwój został zatrzymany po randomizowanym badaniu II fazy w porównaniu z erlotynibem, które wykazało podobną skuteczność, ale zwiększoną toksyczność. Co ciekawe, początkowa mutacja EGFR nie została znaleziona po operacji (sekwencjonowanie Sangera). Wprowadziliśmy gefitynib w 2010 roku z trzech głównych powodów: 1) guz posiadał delecję EGFR w eksonie 19 w 2006 roku; 2) Brak mutacji EGFR w próbce chirurgicznej z 2008 r. jest prawdopodobnie związany z kontekstem towarzyszącej doskonałej odpowiedzi częściowej (klon EGFR był prawdopodobnie niewielkim klonem w tym momencie); i 3) pacjent odniósł korzyści z BMS690514, który jest również inhibitorem EGFR. Po nawrocie choroby pacjent był bez powodzenia narażony na gefitynib, ale odpowiednio kontrolowany przez erlotynib. Najbardziej prawdopodobne wyjaśnienia braku skuteczności 250 mg gefitynibu w porównaniu z wyraźną aktywnością 100 mg erlotynibu są następujące: 1) nieoptymalna ekspozycja na gefitynib w osoczu ; i 2) odporność krzyżowa między tki EGFR. Rzeczywiście, trzy opublikowane przypadki donoszą o znaczącej skuteczności erlotynibu w opornym na gefitynib raku płuc . Ogólnie, dzięki sekwencyjnym inhibitorom EGFR, nasz pacjent osiągnął trzy przeżycia wolne od progresji, trwające ponad 1 rok, odpowiednio w czwartej, szóstej i siódmej linii. Obecna skuteczność AZD9291 trzeciej generacji EGFR tki w tym przypadku jest zgodna z ostatnio zgłoszonymi wynikami klinicznymi . Wreszcie, bardzo rozbudowany zabieg chirurgiczny przeprowadzony 3 lata po wstępnej diagnozie musiał być kluczowym punktem w długoterminowym przeżywaniu naszego pacjenta. W rzeczywistości, poprzez zmniejszenie obciążenia nowotworem, operacja mogła pozwolić na zmniejszenie liczby pozostałych klonów oporności na EGFR, opóźniając w ten sposób nawrót choroby i pozwalając na odstęp wolny od guza wynoszący 2 lata.
pomimo ograniczeń opisujących przypadek, to długoterminowe przeżycie zmutowanego przez EGFR pacjenta z przerzutowym NSCLC stanowi przykład optymalnej sekwencji terapeutycznej. W związku z tym uzasadnione są prospektywne badania kliniczne w celu potwierdzenia takiej sekwencyjnej terapii i jej harmonogramu.