ćwiczenia/treningedytuj
wiele biochemicznych adaptacji mięśni szkieletowych, które mają miejsce podczas pojedynczego wysiłku lub dłuższego czasu trwania treningu, takich jak zwiększona biogeneza mitochondrialna i pojemność, zwiększony glikogen mięśniowy i wzrost enzymów specjalizujących się w wychwytie glukozy w komórkach, takich jak GLUT4 i heksokinaza II, uważa się za częściowo pośredniczone przez AMPK, gdy jest aktywowana. Ponadto ostatnie odkrycia mogą sugerować bezpośrednią rolę AMPK w zwiększaniu dopływu krwi do ćwiczonych / wyszkolonych komórek mięśniowych poprzez stymulację i stabilizację zarówno unaczynienia, jak i angiogenezy. Łącznie adaptacje te najprawdopodobniej wynikają zarówno z tymczasowego, jak i utrzymującego się wzrostu aktywności AMPK spowodowanego wzrostem współczynnika amp:ATP podczas pojedynczych ataków wysiłkowych i długotrwałego treningu.
podczas pojedynczego ostrego wysiłku, AMPK umożliwia komórkom mięśniowym adaptację do wyzwań energetycznych poprzez zwiększenie ekspresji heksokinazy II, translokację GLUT4 do błony plazmatycznej, wychwyt glukozy i stymulację glikolizy. Jeśli ataki ćwiczeń kontynuowane przez długoterminowy schemat szkolenia, AMPK i inne sygnały ułatwią zamawianie adaptacji mięśni poprzez eskortowanie aktywności komórek mięśniowych do przemiany metabolicznej, co skutkuje podejściem utleniania kwasów tłuszczowych do generowania ATP w przeciwieństwie do podejścia glikolitycznego. AMPK osiąga to przejście do utleniającego trybu metabolizmu poprzez regulację i aktywację enzymów oksydacyjnych, takich jak heksokinaza II, Ppparalpha, PPARdelta, PGC-1, UCP-3, cytochrom C i TFAM.
aktywność AMPK wzrasta wraz z wysiłkiem, a kompleks LKB1/MO25 / STRAD jest uważany za główny wyjściowy AMPKK aktywowanej 5′-AMP kinazy białkowej fosforylującej podjednostkę α AMPK przy Thr-172. Fakt ten jest zastanawiający, biorąc pod uwagę, że chociaż wykazano, że obfitość białka AMPK zwiększa się w tkance szkieletowej przy treningu wytrzymałościowym, wykazano, że jego poziom aktywności zmniejsza się wraz z treningiem wytrzymałościowym zarówno w wyszkolonej, jak i niewprawnej tkance. Obecnie aktywność AMPK bezpośrednio po dwugodzinnym treningu szczura treningowego jest niejasna. Możliwe jest, że istnieje bezpośredni związek między obserwowanym spadkiem aktywności AMPK w mięśniach szkieletowych wytrenowanych wytrzymałościowo a widocznym spadkiem odpowiedzi AMPK na ćwiczenia z treningiem wytrzymałościowym.
kontrowersje dotyczące roli AMPK w adaptacji treningu wysiłkowego
chociaż uważa się, że aktywacja AMPKalpha2 jest ważna dla adaptacji mitochondrialnych do treningu wysiłkowego, ostatnie badanie badające odpowiedź na trening wysiłkowy u myszy nokautujących AMPKa2 sprzeciwia się temu pomysłowi. W ich badaniach porównano odpowiedź na trening wysiłkowy kilku białek i enzymów u myszy typu dzikiego i ampkalpha2 knockout. I nawet jeśli myszy nokautujące miały niższe podstawowe markery gęstości mitochondrialnej (COX-1, CS I HAD), markery te zwiększyły się podobnie jak myszy typu dzikiego po treningu. Wyniki te są poparte innym badaniem, które również nie wykazuje różnic w adaptacjach mitochondriów do treningu wysiłkowego między myszami typu dzikiego a myszami nokautującymi.
Maksymalna długość życiaedit
homologa C. elegans AMPK, aak-2, został wykazany przez Michaela ristowa i współpracowników, aby był wymagany do przedłużenia żywotności w Stanach ograniczenia glukozy pośredniczących w procesie zwanym mitohormezą.
metabolizm Lipidówedytuj
jednym z efektów ćwiczeń jest zwiększenie metabolizmu kwasów tłuszczowych, co zapewnia komórce więcej energii. Jednym z kluczowych szlaków regulacji utleniania kwasów tłuszczowych przez AMPK jest fosforylacja i inaktywacja karboksylazy acetylo-CoA. Karboksylaza acetylo-CoA (ACC) przekształca acetylo-CoA w malonylo-Coa, inhibitor palmitoilotransferazy karnitynowej 1 (CPT-1). CPT-1 transportuje kwasy tłuszczowe do mitochondriów w celu utleniania. Inaktywacja ACC powoduje zatem zwiększony transport kwasów tłuszczowych, a następnie utlenianie. Uważa się również, że spadek malonylo-CoA występuje w wyniku dekarboksylazy malonylo-Coa (MCD), która może być regulowana przez AMPK. MCD jest antagonistą ACC, dekarboksylując malonylo-CoA na acetylo-CoA, powodując zmniejszenie malonylo-CoA i zwiększone utlenianie CPT-1 i kwasów tłuszczowych.AMPK odgrywa również ważną rolę w metabolizmie lipidów w wątrobie. Od dawna wiadomo, że wątroba ACC jest regulowana w wątrobie przez fosforylację. AMPK również fosforyluje i inaktywuje reduktazę 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-CoA (HMGCR), kluczowy enzym w syntezie cholesterolu. HMGR przekształca 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-CoA, który jest wytwarzany z acetylo-CoA, w kwas mewalonowy, który następnie przemieszcza się w dół o kilka kolejnych etapów metabolicznych, aby stać się cholesterolem. AMPK pomaga zatem regulować utlenianie kwasów tłuszczowych i syntezę cholesterolu.
Transport Glukozyedytuj
insulina jest hormonem, który pomaga regulować poziom glukozy w organizmie. Gdy poziom glukozy we krwi jest wysoki, insulina jest uwalniana z wysepek Langerhansa. Insulina, między innymi, ułatwi wychwyt glukozy do komórek poprzez zwiększoną ekspresję i translokację transportera glukozy GLUT-4. W Warunkach wysiłku fizycznego poziom cukru we krwi niekoniecznie jest wysoki, a insulina niekoniecznie jest aktywowana, ale mięśnie nadal są w stanie wprowadzić glukozę. AMPK wydaje się być częściowo odpowiedzialny za ten wychwyt glukozy wywołany wysiłkiem fizycznym. Goodyear i in. zaobserwowano, że podczas wysiłku fizycznego stężenie GLUT-4 zwiększało się w błonie osocza, ale zmniejszało się w błonach mikrosomalnych, co sugeruje, że wysiłek fizyczny ułatwia translokację pęcherzykowego GLUT-4 do błony osocza. Podczas gdy ostre ćwiczenia zwiększają translokację GLUT-4, Trening wytrzymałościowy zwiększy całkowitą ilość dostępnego białka GLUT – 4. Wykazano, że zarówno skurcz elektryczny, jak i leczenie rybonukleotydem AICA (AICAR) zwiększają aktywację AMPK, wychwyt glukozy i translokację GLUT-4 w perfusowanym mięśniu tylnym szczura, łącząc indukowany wysiłkiem wychwyt glukozy z AMPK. Przewlekłe zastrzyki AICAR, symulujące niektóre efekty treningu wytrzymałościowego, zwiększają również całkowitą ilość białka GLUT-4 w komórce mięśniowej.
dwa białka są niezbędne do regulacji ekspresji GLUT-4 na poziomie transkrypcyjnym – czynnik wzmacniający miocyty 2 (mef2) i czynnik wzmacniający GLUT4 (GEF). Mutacje w regionach wiążących DNA dla jednego z tych białek powodują ablację ekspresji transgenu GLUT-4. Wyniki te skłoniły do badania w 2005 r., które wykazało, że AMPK bezpośrednio fosforyluje GEF, ale nie wydaje się bezpośrednio aktywować MEF2. Wykazano jednak, że leczenie produktem AICAR zwiększa transport obu białek do jądra, a także zwiększa Wiązanie obu z regionem promotora GLUT-4.
istnieje inne białko zaangażowane w metabolizm węglowodanów, które jest warte wzmianki wraz z GLUT-4. Enzym heksokinaza fosforyluje sześciowęglowy cukier, przede wszystkim glukozę, która jest pierwszym etapem glikolizy. Kiedy glukoza jest transportowana do komórki, jest fosforylowana przez heksokinazę. Fosforylacja ta utrzymuje glukozę przed opuszczeniem komórki, a zmieniając strukturę glukozy poprzez fosforylację, zmniejsza stężenie cząsteczek glukozy, utrzymując gradient umożliwiający transport większej ilości glukozy do komórki. Hexokinase II transcription is increased in both red and white skeletal muscle upon treatment with AICAR. With chronic injections of AICAR, total protein content of hexokinase II increases in rat skeletal muscle.
MitochondriaEdit
Mitochondrial enzymes, such as cytochrome c, succinate dehydrogenase, malate dehydrogenase, α-ketoglutarate dehydrogenase, and citrate synthase, increase in expression and activity in response to exercise. Stymulacja AICAR AMPK zwiększa syntazę cytochromu C i δ-aminolewulinatu (ALAS), enzym ograniczający szybkość biorący udział w produkcji hemu. Dehydrogenaza jabłczanowa i dehydrogenaza bursztynianowa również zwiększają aktywność syntazy cytrynianowej u szczurów leczonych iniekcjami AICAR. Odwrotnie, u myszy z nokautem LKB1 występuje spadek aktywności cytochromu c i syntazy cytrynianowej, nawet jeśli myszy są „szkolone”przez dobrowolne ćwiczenia.
AMPK jest wymagany do zwiększonej ekspresji aktywowanego przez proliferatory peroksysomów receptora koaktywatora gamma-1α (PGC-1α) w mięśniach szkieletowych w odpowiedzi na niedobór kreatyny. PGC-1α jest transkrypcyjnym regulatorem genów biorących udział w utlenianiu kwasów tłuszczowych, glukoneogenezie i jest uważana za główny regulator biogenezy mitochondriów.
aby to zrobić, zwiększa aktywność czynników transkrypcyjnych, takich jak jądrowy czynnik oddechowy 1 (NRF-1), czynnik wzmacniający miocyty 2 (MEF2), czynnik komórek gospodarza (HCF) i inne. Posiada również pozytywne sprzężenie zwrotne, wzmacniając własną ekspresję. Zarówno mef2, jak i cAMP response element (CRE) są niezbędne do indukowanej skurczem aktywności promotora PGC-1α. Myszy nokautujące LKB1 wykazują spadek liczby PGC-1α, a także białek mitochondrialnych.
hormon Tarczycyedytuj
AMPK i hormon tarczycy regulują podobne procesy. Znając te podobieństwa, Winder i Hardie et al. zaprojektował eksperyment, aby sprawdzić, czy AMPK był pod wpływem hormonu tarczycy. Okazało się, że wszystkie podjednostki AMPK były zwiększone w mięśniach szkieletowych, zwłaszcza w soleus i czerwony czworogłowy, z leczeniem hormonami tarczycy. Odnotowano również wzrost aktywności fosfo-ACC, markera aktywności AMPK.
Glucose sensing systemsEdit
stwierdzono, że utrata AMPK zmienia czułość komórek wykrywających glukozę poprzez słabo zdefiniowane mechanizmy. Utrata podjednostki AMPKa2 w komórkach beta trzustki i neuronach podwzgórzowych zmniejsza wrażliwość tych komórek na zmiany w stężeniu glukozy zewnątrzkomórkowej. Ponadto narażenie szczurów na nawracające napady hipoglikemii/glukopenii wywołanej insuliną zmniejsza aktywację AMPK w podwzgórzu, hamując jednocześnie przeciwregulacyjną odpowiedź na hipoglikemię. Farmakologiczna aktywacja AMPK poprzez dostarczenie leku aktywującego AMPK AICAR bezpośrednio do podwzgórza może zwiększyć przeciwregulacyjną odpowiedź na hipoglikemię.
uszkodzenie lizosomów, choroby zapalne i metforminEdit
AMPK jest rekrutowany do lizosomów i regulowany w lizosomach za pośrednictwem kilku systemów o znaczeniu klinicznym. Obejmuje to kompleks AXIN-LKB1, działający w odpowiedzi na ograniczenia glukozy działające niezależnie od amp sensing, który wykrywa niski poziom glukozy jako brak fruktozo-1,6-bisfosforanu poprzez dynamiczny zestaw interakcji między lizosomalnie zlokalizowaną V-Atpazą-aldolazą w kontakcie z retikulum endoplazmatycznym zlokalizowanym TRPV. Drugi system kontroli AMPK zlokalizowany w lizosomach zależy od systemu Galectin-9-TAK1 i odpowiedzi ubikwitynacji w kontrolowanej przez enzymy deubikwitynujące, takie jak USP9X, prowadzące do aktywacji AMPK w odpowiedzi na uszkodzenie lizosomalne, stan, który może wystąpić biochemicznie, fizycznie poprzez Agregaty białkowe, takie jak proteopatyczne tau w chorobie Alzheimera, krzemionka krystaliczna powodująca krzemionkę, kryształy cholesterolu powodujące zapalenie przez NLRP3 inflammasome i pęknięcie zmian miażdżycowych, kryształy moczanu związane z dną moczanową lub podczas mikroorganizmów inwazja taka jak Mycobacterium gruźlica lub koronawirusy powodujące SARS. Oba powyższe lizosomalnie zlokalizowane systemy kontrolujące AMPK aktywują go w odpowiedzi na metforminę, powszechnie przepisywany lek przeciwcukrzycowy.
supresja i promocja Nowotworuedytuj
niektóre dowody wskazują, że AMPK może odgrywać rolę w supresji nowotworu. Badania wykazały, że AMPK może wywierać Większość, a nawet wszystkie, właściwości hamujące nowotwór kinazy wątrobowej B1 (LKB1). Dodatkowo, badania, w których aktywator AMPK metformina była stosowana w leczeniu cukrzycy wykazały korelację ze zmniejszonym ryzykiem zachorowania na raka w porównaniu z innymi lekami. Badania knockout genu i knockdown u myszy wykazały, że myszy bez genu do ekspresji AMPK miały większe ryzyko rozwoju chłoniaków, chociaż ponieważ gen został znokautowany globalnie, a nie tylko w komórkach B, nie można było stwierdzić, że nokaut AMP miał działanie autonomiczne w komórkach progenitorowych guza.
w przeciwieństwie do tego, niektóre badania powiązały AMPK z rolą promotora nowotworu poprzez ochronę komórek nowotworowych przed stresem. Tak więc, po uformowaniu się komórek nowotworowych w organizmie, AMPK może zamienić się z ochrony przed rakiem na ochronę samego raka. Badania wykazały, że komórki nowotworowe z nokautem AMPK są bardziej podatne na śmierć w wyniku głodu glukozy lub odwarstwienia macierzy pozakomórkowej,co może wskazywać na rolę AMPK w zapobieganiu tym dwóm skutkom. Nie ma bezpośrednich dowodów na to, że hamowanie AMPK byłoby skutecznym leczeniem raka u ludzi.