co każdy lekarz musi wiedzieć o autoimmunologicznej niedokrwistości hemolitycznej:
autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna (AIHA) jest rzadkim stanem o częstości występowania 0,8 na 100 000 rocznie i częstości występowania 17 na 100 000. Mediana wieku w prezentacji jest w połowie lat 50., a 60% pacjentów to kobiety.
pierwotna AIHA jest mniej powszechna niż wtórna AIHA i może być indukowana przez „ciepłe” lub „zimne” autoprzeciwciała.
w wtórnej AIHA rozpoznanie i leczenie choroby podstawowej jest niezbędne do skutecznego leczenia hemolizy.
zespół Evansa jest definiowany przez obecność więcej niż dwóch cytopeni immunologicznych, częściej niedokrwistości i małopłytkowości; mogą występować jednocześnie lub sekwencyjnie. Mediana wieku i rozkładu płci zespołu Evansa u dorosłych jest podobna do AIHA.
Ten rozdział będzie koncentrował się przede wszystkim na ciepłej AIHA. Nie ma opublikowanych wytycznych dotyczących AIHA i nie ma randomizowanych badań kontrolowanych ani standaryzowanych kryteriów odpowiedzi w celu zdefiniowania odpowiedniej terapii. Utrudnia to stosowanie zaleceń dotyczących leczenia.
jakie cechy prezentacji poprowadzą mnie w kierunku możliwych przyczyn i kolejnych etapów leczenia:
w zależności od ostrości lub ciężkości hemolizy, pacjenci mogą wahać się od bycia zasadniczo bezobjawowymi do ciężkiego upośledzenia. Poziom stresu powinien dyktować tempo leczenia. U pacjentów z AIHA zwykle występuje ostra duszność, duszność podczas wysiłku, kołatanie serca, zawroty głowy, postępujące osłabienie lub zmęczenie. Na badaniu fizykalnym, spojówek, policzka i / lub paznokci bladość można zobaczyć, w zależności od stopnia niedokrwistości. Czasami można zobaczyć żółtaczkę spojówkową lub uogólnioną. Pacjenci są zwykle tachykardia, tachypneic, i może być hipotensyjne. Śledziona może być umiarkowanie powiększona.
u pacjentów z zespołem Evansa z równoczesną małopłytkowością można zaobserwować nieprawidłowe krwawienia lub siniaki. W 30% przypadków zespołu Evansa małopłytkowość może poprzedzać AIHA, a w 10% AIHA może poprzedzać małopłytkowość. W 50% przypadków zespół Evansa jest wtórny do tocznia, zespołu antyfosfolipidowego, zespołu Sjogrena, CVID (common variable immunodeficiency), niedoboru immunoglobulin (Ig) A, chłoniaków, CLL, MGUS (gammopatia monoklonalna o nieokreślonym znaczeniu) lub zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C.
jakie badania laboratoryjne należy zlecić, aby pomóc w postawieniu diagnozy i jak należy interpretować wyniki?
pierwszym krokiem jest potwierdzenie obecności niedokrwistości i hemolizy, co można osiągnąć poprzez sprawdzenie pełnej morfologii krwi, liczby retikulocytów, LDH (poziom dehydrogenazy mleczanowej), bilirubiny (całkowitej i bezpośredniej, większość laboratoriów nie zapewnia pośredniego poziomu bilirubiny) i haptoglobiny. Diagnoza niedokrwistości hemolitycznej jest sugerowana przez połączenie zwiększonego LDH i niewykrywalnego poziomu haptoglobiny (90% specyficzne dla hemolizy), w kontekście niskiego poziomu hemoglobiny. Liczba retikulocytów jest zwykle podwyższona i można zaobserwować zwiększenie MCV (średnia objętość krwinek) (powyżej 100 fl), ze względu na większy rozmiar retikulocytów w porównaniu z dojrzałymi krwinkami czerwonymi.
Analiza rozmazu krwi obwodowej jest pomocna; AIHA jest sugerowana przez obecność mikrosferocytów (ryc. 1), które są mniejsze niż normalne RBC i nie mają centralnej bladości. Inne charakterystyczne odkrycia na rozmaz obejmują polichromazję, makrocytozę i nukleowane czerwone krwinki.
po postawieniu diagnozy hemolizy, zamówienie bezpośredniego testu Coombsa (znanego również jako bezpośredni test przeciwciał lub DAT) powinno potwierdzić diagnozę AIHA. Bezpośredni test Coombsa jest zgłaszany jako IgG+, C3+ lub IgG/C3+. IgG + Coombs jest związany z ciepłymi autoprzeciwciał IgG. IgG / C3+ obserwuje się z ciepłymi autoprzeciwciał IgG, które są w stanie naprawić dopełniacz. Jeśli Coombs jest tylko C3+, należy szukać zimnej aglutyniny, ponieważ może to wskazywać na chorobę zimnej aglutyniny. Pośredni test Coombsa zwykle nie jest konieczny w pracy.
Jeśli u pacjenta występuje zespół Evansa z równoczesną małopłytkowością, należy zlecić wykonanie badania podobnego do samoistnej plamicy małopłytkowej (samoistnej plamicy małopłytkowej), w tym testu HIV ELISA (enzymatyczny test immunoenzymatyczny), testów serologicznych HCV (wirus zapalenia wątroby typu C) i HBV (wirus zapalenia wątroby typu B), SPEP (elektroforeza białek surowicy) z immunofiksacją, oznaczanie ilościowe immunoglobulin, przeciwciał przeciwjądrowych i antygenu Helicobacter pylori w stolcu lub mocznika.
jakie warunki można pomylić z autoimmunologiczną niedokrwistością hemolityczną?
-
choroba zimnej aglutyniny
– choroba zimnej aglutyniny jest związana z zimnymi autoprzeciwciałami IgM. Stan ten należy ocenić, ponieważ terapia znacznie różni się od ciepłej AIHA.
-
DIC (rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe)i TTP (zakrzepowa plamica małopłytkowa)
– DIC (rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe)i TTP (zakrzepowa plamica małopłytkowa) są zwykle związane z obecnością schistocytów lub rozdrobnionych krwinek czerwonych (krwinek czerwonych) w rozmazie krwi obwodowej (rycina 2). DIC będzie również wykazywać zmniejszenie stężenia fibrynogenu i wydłużenie INR (Międzynarodowy współczynnik znormalizowany) i APTT (czas częściowej tromboplastyny po aktywacji). TTP może wykazywać zaburzenia czynności nerek i gorączkę
-
hemoliza wywołana lekami
-hemoliza wywołana lekami jest powszechna i należy uważnie przejrzeć listę leków każdego pacjenta z AIHA. Cefalosporyny, penicyliny i NLPZ (niesteroidowe leki przeciwzapalne)należą do najczęstszych sprawców. Leki powodujące hemolizę należy natychmiast przerwać
-
wrodzone procesy hemolityczne
– wrodzone procesy hemolityczne rzadko są ostre; jednak niedobór G6PD (dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej) może być wytrącony przez zastosowanie trimetoprimu/sulfametoksazolu lub dapsonu lub spożycie fasoli fava.
-u pacjentów z zespołem Evansa zdecydowanie zaleca się minimalną pracę w celu oceny chłoniaków, PBL (przewlekła białaczka limfatyczna), APS (zespół antyfosfolipidowy) i innych niedoborów odporności.
jakie warunki mogą leżeć u podstaw autoimmunologicznej niedokrwistości hemolitycznej:
AIHA może być początkową manifestacją innych procesów układowych, takich jak jako chłoniak, CLL, SLE (toczeń rumieniowaty układowy) i APS (zespół przeciwciał antyfosfolipidowych).
kiedy trzeba zrobić bardziej agresywne testy:
biopsja szpiku kostnego może być konieczna, jeśli nie stwierdzono retikulocytozy w kontekście trwającej hemolizy, jeśli podejrzewa się chorobę zimnej aglutyniny lub chłoniaka lub PBL są częścią diagnostyki różnicowej.
jakie badania obrazowe (jeśli w ogóle) będą pomocne?
tomografia komputerowa (tomografia komputerowa) może być przydatna w małej podgrupie pacjentów, u których rozpoznano chłoniaka lub inny nowotwór złośliwy. Tomografia komputerowa lub USG jamy brzusznej może również wykryć powiększenie śledziony.
jakie terapie należy rozpocząć natychmiast i w jakich okolicznościach-nawet jeśli przyczyna nie jest znana?
pacjenci z AIHA zwykle stanowią wyzwanie dla banków krwi, ponieważ reagują na wiele antygenów własnych, czasami utrudniając dopasowanie. Jeśli jednak pacjent jest hemodynamicznie niestabilny, należy przetoczyć krwinki czerwone typu O-ujemnego.
jeśli stan pacjenta jest stabilny, należy natychmiast rozpocząć podawanie prednizonu w dawce 1 mg/kg mc.na dobę. Celem leczenia sterydami jest doprowadzenie hemoglobiny do poziomu większego niż 10 g / dl, który należy uzyskać od kilku dni do 2 do 3 tygodni. Po osiągnięciu hemoglobiny większej niż 10 g / dl, dawkę prednizonu można zmniejszyć do 20 mg PO dziennie w ciągu kilku tygodni, a następnie wolniej stożek (5 mg po spadek co miesiąc) z ostrożnym monitorowaniem przez kilka miesięcy. Jeśli hemoglobina większa niż 10 g/dl nie zostanie osiągnięta w ciągu 3 tygodni, konieczne będą zabiegi drugiego rzutu.
splenektomia i rytuksymab to terapie drugiego rzutu o udowodnionej krótkoterminowej skuteczności. Poza drugą linią, istnieją niepotwierdzone doświadczenia dotyczące stosowania IVIG (immunoglobuliny dożylnej), danazolu, azatiopryny, mykofenolanu mofetylu, cyklosporyny, cyklofosfamidu i alemtuzumabu.
podejście do pacjentów z zespołem Evansa powinno być podobne do pacjentów z AIHA, ze steroidami do leczenia pierwszego rzutu, a następnie rytuksymabem lub splenektomią.
jakie inne terapie są pomocne w zmniejszaniu powikłań?
podczas leczenia steroidami pacjenci powinni otrzymywać kwas foliowy, bisfosfoniany, witaminę D i wapń. Wskazane jest również rozważenie profilaktyki Pneumocystis jirovecci. Należy monitorować stężenie glukozy pod kątem cukrzycy związanej ze steroidami i odpowiednio leczyć insuliną.
w przypadku splenektomii, szczepienia przeciwko pneumokokom, Haemophilus influenzae typu B i meningokokom można podawać 4 do 6 tygodni przed operacją lub 2 tygodnie po operacji. Pacjenci powinni otrzymywać coroczne szczepienia przeciw grypie sezonowej. Śmiertelność w przypadku splenektomii laparoskopowej wynosi 0,5%.
w przypadku rytuksymabu miano wirusa zapalenia wątroby typu B należy sprawdzić przed rozpoczęciem leczenia.
co należy powiedzieć pacjentowi i rodzinie o rokowaniu?
początkowy wskaźnik odpowiedzi na sterydy wynosi 80% m, ale prawdopodobieństwo całkowitej remisji po odstawieniu sterydów oszacowano na około 20%. Pięćdziesiąt procent respondentów będzie prawdopodobnie potrzebować długoterminowych dawek prednizonu większych niż 15 mg / dobę, które są związane z działaniami niepożądanymi, co wymaga terapii drugiego rzutu.
pacjenci z zespołem Evansa również doświadczają odpowiedzi na leczenie steroidami na poziomie 80%, ale około 75% pacjentów z odpowiedzią początkową będzie wymagało pewnego rodzaju terapii drugiego rzutu.
scenariusze”co by było gdyby”.
-
równoczesna lub Sekwencyjna małopłytkowość i/lub neutropenia mogą reprezentować zespół Evansa
-
powiększenie węzłów chłonnych może wskazywać na obecność przewlekłej białaczki limfocytowej lub innego zaburzenia limfoproliferacyjnego
-
wysypka malarowa i/lub zapalenie stawów może sugerować toczeń rumieniowaty układowy
-
przewlekłe infekcje sinorespiratory w wywiadzie mogą wskazywać na często występujące zaburzenia układu nerwowego. niedobór odporności
-
liczba retikulocytów
– może być prawidłowa lub zmniejszona, jeśli jednocześnie występuje niedobór kwasu foliowego, kobalaminy i (lub) żelaza lub pacjent ma podstawową infekcję parwowirusem B19, niedokrwistość przewlekłej choroby lub mielodysplazję.
-
około 1 do 5% pacjentów z AIHA będzie miało negatywny wynik testu Coombsa
– tacy pacjenci zazwyczaj posiadają przeciwciało o niskim powinowactwie, które jest poniżej poziomu wykrywalności standardowego testu Coombsa, lub mogą mieć przeciwciała IgA lub IgM, które nie są wykrywane przez Standardowy Coombs. W takich przypadkach można zamówić bardziej czuły test Coombsa (znany również jako mini Coombs lub super Coombs).
patofizjologia
zniszczenie czerwonych krwinek w AIHA może być pozanaczyniowe lub wewnątrznaczyniowe, chociaż pierwsze z nich jest bardziej powszechne w ciepłych autoprzeciwciał. Ciepłe autoprzeciwciała IgG przyłączają się do antygenów powierzchniowych krwinek czerwonych. Jednak etiologia wytwarzania przeciwciał w większości przypadków jest nieznana. Czerwone krwinki pokryte IgG są częściowo spożywane przez makrofagi śledziony w procesie ułatwionym przez immunoadherencję. To częściowe spożycie pozostawia mikrosferocyty, charakterystyczne komórki AIHA (ryc. 1). Mikrosferocyty, które mają zmniejszoną odkształcalność w porównaniu z normalnymi krwinkami czerwonymi, są uwięzione w sinusoidach śledziony i usuwane z krążenia.
u pacjentów z zespołem Evansa uważa się, że mechanizm niszczenia erytrocytów jest podobny do AIHA. Ponadto mechanizm niszczenia płytek krwi powinien być podobny do ITP.
jakie inne objawy kliniczne mogą mi pomóc w zdiagnozowaniu autoimmunologicznej niedokrwistości hemolitycznej?
ważne jest, aby zapytać o niedawne infekcje dróg oddechowych lub choroby wirusowe, ponieważ w kilku przypadkach AIHA może być wywołana przez zakażenie Mycoplasma pneumoniae, wirusem Epsteina-Barr i innymi czynnikami zakaźnymi.
jakie inne dodatkowe badania laboratoryjne można zamówić?
poziomy Immunoglobulin mogą być sprawdzane w celu oceny wspólnego zmiennego niedoboru odporności lub dyskrazji komórek plazmatycznych.
w przypadku podejrzenia dyskrazji komórek osocza należy przeprowadzić elektroforezę białek i immunofixację.
przeciwciała przeciwzakrzepowe i antykardiolipinowe tocznia mogą być sprawdzane w celu oceny zespołu antyfosfolipidowego, głównie u pacjentów z żyłą głęboką w wywiadzie, zakrzepicą, zatorowością płucną lub utratą ciąży.
można zamówić cytometrię przepływu krwi obwodowej, jeśli pacjent ma limfocytozę.
jakie są dowody?
Lechner, K, Jager, U. „jak leczę autoimmunologiczne Niedokrwistości hemolityczne u dorosłych”. Krew. vol. 116. 2010. 1831-1838
Eaton, WW, Rose, NR, Kalaydijan, a, Pedersen, MG, Mortensen, PB. Epidemiology of autoimmunology diseases in Denmark (ang.). J Autoimmun. vol. 29. 2007. s. 1-9.
Michel, M, Chanet, V, Dechartres, A. „the spectrum of Evans syndrome in adults: new insight into the disease based on the analysis of 68 cases”. Krew. vol. 114. 2009. 31673172
Gehrs, BC, Friedberg, RC. Autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna. Am J Hematol. vol. 69. 2002. 258-271
King, KE, Ness, PM. „Leczenie autoimmunologicznej niedokrwistości hemolitycznej”. Semin Haematol. vol. 42. 2005. 131-136
Coon, WW. „Splenektomia w leczeniu niedokrwistości hemolitycznej”. Arch Surg.vol. 120. 1985. 625-628
Shanafelt, TD, Madueme, Hl, Wolf, RC, Teffer, A. „Rituximab for immune cytopenia in adults: idiopathic thrombocytopenic purpura, autoimmune hemolytic anemia and Evans syndrome”. Mayo Clin Proc. vol. 78. 2003. pp. 1340-1346.
Garratty, G. ” Immune hemolytic anemia associated with negative routine serology”. Semin Haematol. vol. 42. 2005. pp. 156-164.
Dhaliwal, G, Cornett, PA, Tierney, LM. „Hemolytic anemia”. Am Fam Physician. vol. 69. 2004. pp. 2599-2606.