Co potrzeba na kaszel, aby wydalić śluz z dróg oddechowych

kaszel jest jednym z najczęstszych objawów szukania pomocy medycznej (1, 2). Jeśli kaszel ma zamiar spowodować, że wiele kłopotów, to lepiej warto, i dowody kliniczne jest, że rzeczywiście jest. Pacjenci z upośledzonym kaszlem spowodowanym chorobą nerwowo-mięśniową lub sedacją pooperacyjną cierpią na wysokie wskaźniki niedomykalności i zapalenia płuc z powodu braku usunięcia wydzieliny z dróg oddechowych, a istnieją dowody na to, że podwyższony odruch kaszlowy poprawia zdrowie (3, 4). Głównym wśród wydzielin dróg oddechowych jest śluz, a w PNAS, Button i in. (5) przeanalizuj wymagania biofizyczne dla kaszlu, aby oddzielić przylegający śluz od ściany dróg oddechowych. Przed zanurzeniem się w szczegóły warto przejrzeć to, co wiadomo o biochemii śluzu i siłach generowanych przez kaszel.

śluz jest ważną obroną przed perturbacjami ze świata zewnętrznego na mokrych powierzchniach nabłonka w całym ciele, w tym w oczach, drogach oddechowych, przewodzie pokarmowym i układzie moczowo-płciowym. Jego znaczenie ujawnia się, gdy bariera śluzu nieprawidłowo działa w zaburzeniach, takich jak suche oczy lub choroby zapalne jelit. Śluz jest niezwykłą i protetyczną substancją, o właściwościach na granicy między lepkim płynem a miękkim elastycznym ciałem stałym. Jego właściwości odzwierciedlają przede wszystkim interakcje glikoprotein mucyny (∼0,5% masy) z wodą (∼98%) i solami (∼1%). Białka kuliste są również obecne w normalnym śluzie (∼0,5% masy), ale nie mają większego wpływu na właściwości fizyczne śluzu, chyba że one I DNA są obecne w nieprawidłowych ilościach podczas procesów patologicznych (3). Mucyny są bardzo dużymi, silnie glikozylowanymi cząsteczkami, co odpowiada ich zachłannym interakcjom z wodą. Wydzielane mucyny polimeryzują w łańcuchy i sieci, które nadają śluzowi półstałą konsystencję. Jednak właściwości fizyczne śluzu są w dużym stopniu zależne od stężenia mucyny, przy czym rozcieńczony śluz działa jak płyn, a stężony śluz jak ciało stałe (6). Ponadto rozcieńczony śluz jest doskonałym smarem, podczas gdy skoncentrowany śluz jest klejem (7 ⇓ ⇓ -10).

w płucach warstwa śluzu jest stale napędzana z obwodowych do centralnych dróg oddechowych przez bicie rzęsek na komórkach nabłonkowych, które są przeplatane między komórkami wydzielniczymi w układzie mozaikowym (rys. 1, W Prawym Dolnym Rogu). Wdychane cząstki i patogeny lądują na warstwie śluzu i są przenoszone przez rzęski w górę tchawicy, przez struny głosowe, a następnie połykane i usuwane przez przewód pokarmowy (rys. 1, W Prawym Górnym Rogu). Topologicznie płuco jest ślepym workiem, więc bez usuwania cząstek i patogenów przez ruchomą warstwę śluzu materiały te gromadziłyby się. Natomiast przewód pokarmowy jest otwartą rurką, przez którą łatwo przechodzą cząstki i patogeny. Warstwa śluzu powstaje w wyniku wydzielania mucyny z powierzchniowych komórek nabłonka (rys. 1, W prawym dolnym rogu) i gruczoły podśluzówkowe (nie zilustrowane). Bicie rzęskowe jest podstawowym mechanizmem usuwania śluzu, a kaszel jest mechanizmem zapasowym, gdy śluz gromadzi się w drogach oddechowych lub przylega do ścian dróg oddechowych (3, 11).

kaszel był szeroko badany, więc jego mechanizm i generowane przez niego siły są dobrze znane (12). Kaszel zaczyna się od szybkiego wdechu, aby wypełnić płuca powietrzem, po czym następuje zamknięcie głośności, skurcz mięśni wydechowych klatki piersiowej i brzucha, aby wygenerować wysokie ciśnienie wewnątrznaczyniowe, i nagłe otwarcie głośności, aby siłą wydalić powietrze z jamy ustnej. Podczas kaszlu ciśnienie wewnątrzgałkowe może osiągnąć 200 cmH2O, co zapewnia siłę napędową przepływu powietrza (do 8 L / S) i zawęża Centralne drogi oddechowe poprzez ściskanie (rys. 1, środkowy prawy), aby zmaksymalizować prędkość (do 28 000 cm/S lub 626 mi/h). To wydala wydzieliny z dróg oddechowych i do gardła (gardła) (rys. 1, po lewej), gdzie można je połknąć lub wykrztusić. To, co do tej pory było prawie całkowicie nieznane, to jak siła ścinająca generowana przez kaszel oddziałuje z przylegającym śluzem w drogach oddechowych.

aby rozwiązać ten problem, Button i in. (5) najpierw opracowano model koncepcyjny, w którym przylegający śluz może być oddzielony od ściany dróg oddechowych przez spoistość lub uszkodzenie kleju. Awaria spoistości polega na złamaniu przylegającego śluzu przez fizyczne rozerwanie mucyny i innych polimerów w śluzie, podczas gdy awaria spoistości polega na oddzieleniu przylegającego śluzu od glikokalyksu leżących poniżej powierzchni komórek (patrz rysunek 1 z ref. 5). Następnie ustawili urządzenie do badania skórki, aby zmierzyć siłę potrzebną do oderwania przylegającej warstwy śluzu z warstwy komórek nabłonkowych dróg oddechowych, aby przetestować ich model. System ten został również wykorzystany do oceny roli stężenia mucyny i pH w określaniu siły spójności i przyczepności śluzu, stwierdzając, że wpływ stężenia mucyny dominował nad pH w fizjologicznych zakresach tych dwóch parametrów. Na koniec oceniono wpływ metod terapeutycznych, takich jak nawodnienie śluzu roztworem soli fizjologicznej, liza polimeru mucyny środkiem redukującym w celu zerwania wiązań dwusiarczkowych oraz zmniejszenie spójności i adhezji środkiem powierzchniowo czynnym. Każda z tych metod przynosiła korzyści, gdy była stosowana sama, a połączenie nawodnienia i lizy mucyny było szczególnie skuteczne.

ruchoma warstwa śluzu jest podstawową obroną płuc ssaków, co pokazuje śmierć myszy z powodu infekcji, stanu zapalnego i niedrożności, gdy usuwa się główną wydzielaną mucynę w drogach oddechowych, Muc5b (13). Znaczenie tej obrony dla zdrowia ludzkiego podkreśla fakt, że nadekspresujący allel MUC5B został tak silnie wybrany, że jest obecny w 20% białych (14), podobnie jak częstotliwość alleli sierpowatej hemoglobiny w obszarach hiperendemicznej malarii. Podobnie jak hemoglobina sierpowata, Ochrona ma swoją cenę, ponieważ nadekspresujący allel MUC5B jest głównym czynnikiem ryzyka idiopatycznego zwłóknienia płuc pod koniec życia, prawdopodobnie w wyniku wyczerpania nabłonkowego progenitora spowodowanego stresem proteostazy spowodowanym wytwarzaniem wysokich poziomów tej dużej i złożonej cząsteczki (14, 15).

znacznie bardziej powszechne niż problemy, które powoduje hiperekspresja MUC5B w zwłóknieniu płuc, są Centralne role, które dysfunkcja śluzu odgrywa w obturacyjnych chorobach dróg oddechowych, takich jak astma, przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) i mukowiscydoza (CF). W astmie dysfunkcja śluzu wynika głównie z hiperprodukcji innego wydzielanego mucyny w drogach oddechowych, MUC5AC, wraz z nieprawidłową obecnością białek osocza, oba wynikające z zapalenia jako część nieprawidłowej obrony patogenów (16). W mukowiscydozie dysfunkcja śluzu jest spowodowana niewystarczającym transportem chlorków i wodorowęglanów do światła dróg oddechowych, aby umożliwić odpowiednie nawodnienie mucyny i jej ekspansję (17). W POChP dysfunkcja śluzu wynika z połączenia mechanizmów działających w astmie i mukowiscydozie, a także z dysfunkcji rzęskowej, wywołanej dymem papierosowym (3). W zaburzeniach tych śluz gromadzi się zarówno w dużych środkowych drogach oddechowych, jak i w małych obwodowych drogach oddechowych. Nagromadzony śluz w centralnych drogach oddechowych jest stosunkowo skutecznie usuwany przez kaszel, ponieważ na tym poziomie przepływ powietrza jest wysoki, a śluz nie jest tak skoncentrowany jak w obwodowych zatykach dróg oddechowych. Jednak w małych drogach oddechowych przepływ powietrza podczas kaszlu zwęża się obwodowo, a skoncentrowany śluz ulega wpływowi. Badanie obrazowania radiologicznego u pacjentów z astmą wykazało, że zatyczki śluzowe obwodowych dróg oddechowych utrzymują się przez lata (18). Drogi oddechowe o średniej wielkości i odległości od tchawicy są tam, gdzie działają jak Button et al. (5) prawdopodobnie będzie miał największy wpływ. Dokładne określenie sił związanych z usuwaniem śluzu przylegającego do ścian dróg oddechowych przez kaszel, w połączeniu z analizą interakcji nowych terapii śluzu z tymi siłami, pozwoli nam czerpać korzyści ze złożonego mechanizmu obronnego, jakim jest usuwanie śluzu, przy jednoczesnym zminimalizowaniu niekorzystnych skutków dysfunkcji śluzu (19).