Streszczenie
Objective. Odsetek pacjentów z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) i owrzodzeniami wywołanymi niską dawką aspiryny (LDA -), którzy skarżą się na objawy żołądkowo – jelitowe, jest ogólnie uważany za niski. Celem pracy było zbadanie i porównanie objawów i jakości życia (QOL) w momencie wystąpienia wrzodu trawiennego. Metody. W badaniu wzięło udział 200 pacjentów, u których endoskopią potwierdzono, że znajdują się w ostrym stadium wrzodu żołądka i dwunastnicy (A1-H1). Pacjenci wypełnili samodzielnie podany kwestionariusz (Globalny ogólny wynik objawów i SF-8) w momencie wystąpienia owrzodzenia, a dane porównano pomiędzy NLPZ/LDA i owrzodzeniami innymi niż NLPZ/Lda. Wyniki. Objawy górnego odcinka przewodu pokarmowego były znacząco niższe u pacjentów stosujących tylko LDA (20,5 ± 9,4 w grupie nie stosującej LDA, 19,6 ± 8,6 w grupie stosującej tylko NLPZ, 16,7 ± 11,6 w grupie stosującej tylko LDA i 18,5 ± 7,2 w grupie stosującej NLPZ/LDA ). Wynik QOL (podsumowanie fizyczne) był znamiennie niższy w grupie NLPZ (42,1 ± 9,9) niż w grupie nieużywanej (47,6 ± 7,6) (). Charakterystyka pacjentów nie wykazała istotnych różnic między grupami, z wyjątkiem wieku. Wniosek. Nasilenie objawów w górnej części jamy brzusznej w momencie pojawienia się wrzodu trawiennego było podobne u osób przyjmujących NLPZ i osób, które nie stosowały NLPZ.
1. Wprowadzenie
ostatnio nastąpił wzrost stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) i aspiryny w niskich dawkach (LDA), z których oba są czynnikami ryzyka wrzodów trawiennych i krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego przy długotrwałym podawaniu . To zwiększone stosowanie NLPZ i LDA jest szczególnie zauważalne u osób starszych, gdzie w wielu przypadkach leki są stosowane w leczeniu choroby podstawowej i nie można ich łatwo przerwać . Najnowsze Japońskie wytyczne dotyczące praktyki klinicznej w leczeniu wrzodów trawiennych zachęcają do większej świadomości na temat potencjału wrzód trawienny wywołany lekami .
dostępnych jest kilka doniesień na temat związku między owrzodzeniami wywołanymi NLPZ a objawami żołądkowo-jelitowymi; odsetek pacjentów z owrzodzeniami wywołanymi NLPZ, którzy skarżą się na objawy żołądkowo-jelitowe, jest na ogół uważany za niski . Jednak większość zgłoszonych badań nie obejmowała grup kontrolnych pacjentów, którzy nie stosowali NLPZ lub LDA, więc nie zebrano jasnych dowodów na to, czy objawy wrzodu żołądka i dwunastnicy są naprawdę łagodniejsze w przypadku owrzodzeń wywołanych NLPZ i Lda.
dlatego badano wpływ stosowania NLPZ i (lub) LDA na objawy żołądkowo-jelitowe w przypadku wystąpienia owrzodzeń. W prezentowanych badaniach zidentyfikowano choroby wrzodowe żołądka i dwunastnicy metodą esophagogastroduodenoscopy (EGD). Pacjenci z potwierdzonymi owrzodzeniami zostali poproszeni o wypełnienie kwestionariuszy dotyczących objawów żołądkowo-jelitowych i jakości życia związanej ze zdrowiem (Qol).
2. Pacjenci i metody
2.1. Pacjenci
w badaniu wzięło udział 200 pacjentów, którzy w okresie od stycznia 2012 r.do grudnia 2015 r. odwiedzili naszą klinikę lub placówkę, przeszli EGD, u których kolejno zdiagnozowano ostrą chorobę wrzodową (Stadium A1-H1).
pacjenci, którzy uczestniczyli w tych badaniach, byli zobowiązani do spełnienia wszystkich następujących kryteriów włączenia: (1) mężczyzna lub kobieta ambulatoryjnie w wieku co najmniej 20 lat; (2) ostry wrzód trawienny lub dwunastnicy (etap A1-H1) potwierdzony przez EGD; (3) zdolni i chętni do wypełnienia samodzielnych kwestionariuszy do tych badań; oraz (4) dostarczyli pisemną świadomą zgodę na udział w tych badaniach. Kryteria wykluczenia były następujące: (1) krwawienie z przewodu pokarmowego lub objawy ostrzegawcze krwawienia z przewodu pokarmowego co najmniej 4 tygodnie wcześniej (ale nie więcej niż 8 tygodni wcześniej); (2) powikłania, które mogą mieć wpływ na te badania (nowotwór złośliwy, historia resekcji żołądka lub inne takie operacje, które mogą mieć wpływ na te badania); lub (3) uznane za nieodpowiednie do udziału przez lekarza prowadzącego.
2.2. Projekt badania
proces rozpoczął się od EGD, po czym pacjenci z potwierdzonymi aktywnymi wrzodami trawiennymi (A1-H1) otrzymali informacje o świadomej zgodzie i zostali poproszeni o udzielenie pisemnej świadomej zgody na udział w tych badaniach. Klasyfikacja Sakita była stosowana do inscenizacji wrzodów trawiennych . Pacjenci wypełnili samodzielnie podany kwestionariusz, aby ocenić objawy żołądkowo-jelitowe w momencie wystąpienia owrzodzenia. W tym samym czasie pacjenci zostali również poproszeni o zastosowanie kwestionariusza QOL związanego ze zdrowiem w celu oceny ich stanu w momencie wystąpienia owrzodzenia. Objawy żołądkowo-jelitowe oceniano za pomocą skali Global Overall Symptom (GOS), a skróconą formę 8 Health Survey (SF-8) wykorzystano do oceny QOL związanej ze zdrowiem . GOS został zdefiniowany jako osiem pozycji w celu potwierdzenia objawów dyspeptycznych i był stosowany w badaniach klinicznych w celu oceny objawów dyspeptycznych i skuteczności leczenia . Zmierzyliśmy nasilenie ośmiu objawów (ból nadbrzusza, zgaga, niedomykalność, pełność poposiłkowa, nudności/wymioty, odbijanie, wczesne uczucie sytości i wzdęcia) w 7-punktowej skali Likerta (1 = brak problemu ; 2 = minimalny problem ; 3 = łagodny problem ; 4 = umiarkowany problem ; 5 = umiarkowanie poważny problem ; 6 = poważny problem ; i 7 = bardzo poważny problem ).
wypełniony GOS został zebrany przez badaczy, którym nie pozwolono zmienić żadnych wyników zgłoszonych przez pacjentów. Pacjenci zostali wykluczeni z badania, jeśli nie odpowiedzieli na choć jedno pytanie zawarte w kwestionariuszu.
oceniono również wyjściową charakterystykę pacjenta, w tym zwykłe czynniki (płeć, wiek, wzrost, waga i historia medyczna), palacz/Niepalący, pijący/nieżywający, użytkownik/nieużywający NLPZ (nazwa leku, dawka i czas stosowania), użytkownik/nieużywający LDA (nazwa leku, dawka i czas stosowania) i wrzód trawienny użytkownik/nieużywający (nazwa leku, dawka i czas stosowania). Wszystkie eksperymenty wykonywaliśmy zgodnie z zasadami etyki człowieka (Hyogo College Of Medicine: numer 970). Badanie zostało przeprowadzone zgodnie z zasadami rządzącymi badaniami ludzkimi zawartymi w deklaracji Helsińskiej. Wszyscy autorzy mieli dostęp do danych z badań oraz przejrzeli i zatwierdzili ostateczny manuskrypt.
2.3. Ocena wyników
pierwszorzędowym punktem końcowym były różnice w ocenie objawów żołądkowo-jelitowych oraz w ocenie QOL związanej ze stanem zdrowia pomiędzy pacjentami stosującymi NLPZ i LDA w momencie wystąpienia choroby wrzodowej, w porównaniu z następującymi grupami pacjentów: tylko NLPZ, tylko LDA, NLPZ + LDA i nieużywanie (ani NLPZ, ani LDA). Drugorzędowym punktem końcowym była ocena korelacji między wiekiem a ciężkością początkowych objawów w górnej części jamy brzusznej.
2.4. Analiza statystyczna
wszystkie wyniki zostały wyrażone jako średnia ± odchylenie standardowe (SD). Charakterystyka włączonych pacjentów była analizowana przez dokładny test Fishera, a tylko płeć była analizowana przez test chi-kwadrat. Wynik objawów w górnej części brzucha i wynik HRQOL oznaczono za pomocą niesparowanego testu T. Analizę korelacji przeprowadzono przy użyciu współczynnika korelacji rang Spearmana (RS). Znaczenie zostało zdefiniowane jako wartość .
3. Wyniki
3.1. Charakterystyka włączonych pacjentów
174 badanych pacjentów składało się ze 106 mężczyzn i 68 kobiet, ze średnią wieku 64 lat.3 ± 16 lat. W badaniu wzięło udział 108 pacjentów z chorobą wrzodową żołądka, 43 z chorobą wrzodową dwunastnicy i 23 z chorobą wrzodową żołądka i dwunastnicy. Pacjenci, którzy nie stosowali NLPZ ani LDA, stanowili 49,0% (85 pacjentów). Grupa z NLPZ obejmowała 52 pacjentów (30,0%), grupa z LDA obejmowała 21 pacjentów (12,0%), A grupa z NLPZ + LDA liczyła 16 pacjentów (9,0%) (rycina 1). W poszczególnych grupach nie stwierdzono istotnych różnic w charakterystyce pacjentów, z wyjątkiem wieku (istotnie wyższy w grupie przyjmującej wyłącznie LDA niż w grupie przyjmującej wyłącznie NLPZ i w grupie nie stosującej) (Tabela 1).
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| NSAIDs: nonsteroidal anti-inflammatory drugs; LDA: low-dose aspirin; PPI: proton-pump inhibitor. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
3.2.
punktacja objawów górnego odcinka brzucha i stosowanie lub nieużywanie NLPZ/LDA
punktacja objawów górnego odcinka przewodu pokarmowego była znacząco niższa w grupie leczonej tylko LDA (20,5 ± 9,4 w grupie nie stosującej, 19,6 ± 8,6 w grupie leczonej tylko NLPZ, 16,7 ± 11,6 w grupie leczonej tylko LDA i 18,5 ± 7,2 w grupie leczonej NLPZ + LDA, rycina 2). Objawy były całkowicie nieobecne w momencie wystąpienia owrzodzenia u 5,9% pacjentów z wrzodami żołądka i dwunastnicy, którzy nie stosowali NLPZ ani LDA (grupa nie stosująca NLPZ/LDA, 5/85 pacjentów) (rycina 3).
3.3. Wynik HRQOL i zastosowanie lub niestosowanie NLPZ / LDA
sumaryczny wynik fizyczny składnika był znacząco niższy w grupie NLPZ niż w grupie nieużywanej lub w grupie LDA (47,6 ± 7,6 w grupie nieużywanej, 42,1 ± 9,9 w grupie tylko NLPZ, 46,0 ± 10,1 w grupie tylko LDA i 40,4 ± 9,6 w grupie NLPZ/LDA ). Sumaryczna ocena składowych psychicznych wynosiła 46,1 ± 8,2 w grupie nieużywanej, 45,4 ± 7,6 w grupie tylko NLPZ, 46,0 ± 9,5 w grupie tylko LDA i 48,2 ± 8,3 w grupie NLPZ/LDA, bez istotnej różnicy między czterema grupami (rycina 4).
wśród pacjentów, u których nie stosowano terapii, fizyczny wynik QOL wynosił 49, 5 ± 6, 7 dla pacjentów, u których nie wystąpiły objawy w momencie wystąpienia owrzodzenia i 47, 4 ± 7, 6 dla pacjentów, u których wystąpiły takie objawy, bez istotnej różnicy między tymi dwiema grupami. Sumaryczny wynik psychologiczny dla tych pacjentów wynosił 48,9 ± 9.5 u pacjentów, u których nie wystąpiły objawy w momencie wystąpienia owrzodzenia, oraz 45, 9 ± 8, 2 u pacjentów, u których wystąpiły takie objawy, bez istotnej różnicy między tymi dwiema grupami.
3.4. Korelacja między wiekiem a ciężkością wystąpienia objawów w górnej części jamy brzusznej
u 85 pacjentów w grupie nieużywanej wykazywała tendencję do wykazywania odwrotnej zależności między wiekiem a ciężkością wystąpienia objawów w górnej części jamy brzusznej, ale zależność ta nie była znacząca (rs = -0, 130,) (rycina 5).
4. Dyskusja
to badanie jest pierwszym wieloośrodkowym badaniem obserwacyjnym mającym na celu zbadanie i porównanie objawów i QOL w momencie pojawienia się owrzodzeń pomiędzy owrzodzeniami z NLPZ/LDA a owrzodzeniami bez NLPZ/Lda u pacjentów w ostrym stadium wrzodu trawiennego (A1-H1), co zostało potwierdzone przez EGD. Wcześniejsze doniesienia zakładały, że owrzodzenia wywołane NLPZ rzadko powodują objawy i że objawy te rozwijają się nagle . Badanie objawów żołądkowo-jelitowych przeprowadzono u około 1000 pacjentów z zapaleniem stawów, którzy byli w stanie poddać się endoskopii i byli leczeni NLPZ przez co najmniej 3 miesiące . Spośród osób, u których podczas leczenia niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) rozwinęło się zaburzenie błony śluzowej przewodu pokarmowego, około połowa nie zgłosiła żadnych objawów. W przypadku zastosowania skali Lanza, która ocenia stopień uszkodzenia zmian w błonach śluzowych żołądka do oceny objawów u pacjentów, około 60% pacjentów z uszkodzeniem błon śluzowych żołądka nie zgłaszało żadnych objawów . Ze względu na takie wyniki uznaje się, że bezobjawowe zaburzenia żołądkowo-jelitowe są charakterystyczne dla uszkodzenia przewodu pokarmowego wywołanego NLPZ. Wyniki badań sugerują, że działanie przeciwbólowe NLPZ mogło przyczynić się do bezobjawowego charakteru owrzodzeń wywołanych NLPZ poprzez złagodzenie objawów w górnej części brzucha. Ponieważ jednak badania te nie obejmowały grupy kontrolnej pacjentów, którzy nie przyjmowali niesteroidowych leków przeciwzapalnych, nie można było wyciągnąć żadnych wniosków.
odnotowano również związek między LDA, objawami w górnej części brzucha i zaburzeniami błony śluzowej żołądka. EGD przeprowadzono u 187 pacjentów, którzy przyjmowali aspirynę, oceniano Wrzody i nadżerki. Nadżerki stwierdzono u ponad 60% pacjentów, a wrzody żołądka i dwunastnicy u około 11%. Jednak badanie związku między objawami żołądkowo-jelitowymi a obecnością lub brakiem owrzodzeń wykazało, że wysoki odsetek (co najmniej 50%) pacjentów przebiegał bezobjawowo, nawet gdy występowały owrzodzenia . Nie odnotowano istotnych różnic pomiędzy grupami pacjentów z owrzodzeniami i bez owrzodzeń. Oznacza to, że problematyczne jest próba określenia obecności owrzodzeń wywołanych NLPZ lub wywołanych przez aspirynę po prostu z objawów żołądkowo-jelitowych. Takie wyniki sugerują, że pacjenci z owrzodzeniami wywołanymi lekami mogą wykazywać niewiele objawów i że takie objawy mogą pojawić się nagle. Jednak w tych badaniach brakowało również grupy kontrolnej nie przejmującej LDA, więc ustaleń nie można uznać za naukowo udowodnione. W niniejszym badaniu w celu zbadania objawów owrzodzeń wywołanych NLPZ i Lda, porównano objawy owrzodzenia pomiędzy grupą z NLPZ/LDA i grupą bez NLPZ / LDA. To porównanie wykazało wyraźne objawy w grupie NLPZ/LDA, co było interesujące, biorąc pod uwagę powszechną mądrość, że takie wrzody u takich pacjentów są na ogół bezobjawowe.
w tym badaniu zastosowano metodę recall study w celu zbadania objawów na początku owrzodzeń wywołanych NLPZ. Większość owrzodzeń ustępuje samoistnie, więc w przypadku owrzodzeń w stadium H1 lub powyżej, początek owrzodzenia zakładano w ciągu 1 miesiąca wcześniej, a pacjentów poproszono o przypomnienie sobie najbardziej intensywnych objawów, które wystąpiły w ciągu tego 1 miesiąca. Te objawy w momencie wystąpienia owrzodzenia porównywano z owrzodzeniami wywołanymi NLPZ i zwykłymi owrzodzeniami. Metoda ta jest ograniczona przez potencjalne odchylenie od normy (pacjent odpowiada na kwestionariusz z pamięci i może nie dokładnie rejestrować rzeczywistych objawów) oraz przez niepewny czas wystąpienia (kwestionariusz bada objawy owrzodzeń, dla których rzeczywista data wystąpienia jest nieznana). Jednak takie odchylenie dotyczy w równym stopniu obu grup pacjentów, dlatego oczekuje się, że wyniki tego porównania między osobami stosującymi NLPZ/LDA a osobami, które nie stosują leku, będą znaczące.
ponadto w tych badaniach każdy pacjent przeszedł endoskopię, a jeśli wyniki wyraźnie wskazywały na obecność wrzodu żołądka i dwunastnicy, pacjent został poproszony o wypełnienie kwestionariusza na temat nasilenia objawów żołądkowo-jelitowych w momencie wystąpienia owrzodzenia. Wrzody żołądka i dwunastnicy są często bezobjawowe. Jednak obecne badania zostały zaprojektowane w celu wykazania odsetka pacjentów z wrzodami, którzy nie zgłaszali żadnych objawów w momencie wystąpienia owrzodzenia. Uważamy, że obecne wyniki dostarczają ważnych nowych spostrzeżeń, ponieważ 5,9% pacjentów z wrzodami żołądka i dwunastnicy było bezobjawowych w momencie wystąpienia owrzodzenia. Badanie QOL przeprowadzono również u pacjentów, u których nie stosowano NLPZ/LDA. Chociaż różnica nie była znacząca, u pacjentów, u których wystąpiły bezobjawowe objawy choroby wrzodowej, obserwowano wyższą ocenę QOL niż u pacjentów, u których wystąpiły objawy. Ten wyższy fizyczny wynik QOL zapewnia naukowe wsparcie dla intuicyjnego założenia, że QOL jest poprawiony przez brak objawów żołądkowo-jelitowych.
obecne badania nie wykazały różnicy w nasileniu objawów żołądkowo-jelitowych między NLPZ a owrzodzeniami bez NLPZ, ale łagodniejsze objawy w owrzodzeniach LDA niż w owrzodzeniach bez Lda. Ustalenia te są nieco trudne do zinterpretowania. Z punktu widzenia skuteczności leku w odniesieniu do działania przeciwzapalnego i przeciwbólowego wydaje się mało prawdopodobne, aby wrzody LDA były związane z łagodniejszymi objawami. Wiek pacjenta wydaje się być jednym z czynników związanych z łagodniejszymi objawami występującymi w przypadku owrzodzeń LDA; istniała nieswoista korelacja między objawami owrzodzenia a wiekiem pacjenta, z tendencją do łagodniejszych objawów u starszych pacjentów (dane nie pokazane). Dostępne są również dane z innych badań, które wykazują ogólne zmniejszenie objawów wraz z wiekiem. W szczególności odnotowano związek między starzeniem się i niedoczulica przewodu pokarmowego w obszarach takich jak przełyk, a możliwość wystąpienia takich efektów nie może być wykluczona w tym przypadku . Jeśli chodzi o objawy w górnej części brzucha, ból był znacznie mniejszy w grupie przyjmującej LDA niż w grupie nie stosującej lub w grupie stosującej niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ). Nie stwierdzono istotnej różnicy w innych objawach, takich jak niestrawność i zgaga.
w tych badaniach badano również QOL związane ze zdrowiem. Korelacja między objawami w jamie brzusznej a QOL jest dobrze udokumentowana i spodziewaliśmy się, że porównanie QOL między NLPZ a pacjentami z chorobą wrzodową bez NLPZ potwierdzi, że nie ma rzeczywistej różnicy w objawach między tymi dwiema grupami. Jednak fizyczny QOL był w rzeczywistości niższy u pacjentów z NLPZ niż u pacjentów z owrzodzeniami bez NLPZ. To zmniejszenie QOL może niekoniecznie być spowodowane wrzodem trawiennym; może to być efekt choroby podstawowej, w której stosowano niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ). W ramach kategorii punktacji QOL, zmniejszenie samej fizycznej oceny podsumowującej może wskazywać na wpływ choroby podstawowej, podczas gdy brak różnic w psychologicznej ocenie podsumowującej sugeruje, że objawy nie różnią się między tymi dwiema grupami. W rzeczywistości 70% pacjentów, którzy stosowali NLPZ w tych badaniach, miało warunki, takie jak choroba zwyrodnieniowa stawów i zwężenie kręgosłupa, które negatywnie wpłynęły na ich aktywność codziennego życia, a wyniki opisane powyżej mogły mieć wpływ na te warunki.
dlaczego objawy nie mogą być zmniejszone, nawet jeśli pacjent stosuje NLPZ? Nasilenie objawów jest doświadczane różnie od osoby do osoby, więc na to pytanie nie można dokładnie odpowiedzieć, z wyjątkiem wywiadów z tymi samymi pacjentami na temat objawów owrzodzeń o podobnym nasileniu, które rozwinęły się w dwóch różnych przypadkach: raz podczas przyjmowania NLPZ i drugi podczas nie przyjmowania NLPZ. Wydaje się możliwe, że niesteroidowe leki przeciwzapalne w pewnym stopniu hamują objawy w momencie wystąpienia owrzodzenia, ale to zahamowanie było zbyt małe, aby można je było wykryć za pomocą obecnej metody badawczej opartej na przypominaniu. Jednak obecne wyniki badań wyraźnie zaprzeczają powszechnej mądrości, że wywołane NLPZ wrzody trawienne są zwykle bezobjawowe na początku. Możliwe, że NLPZ nie mają większego wpływu na objawy brzucha. Dzieje się tak dlatego, że najczęstszą przyczyną przerwania leczenia niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi jest występowanie u pacjentów objawów w górnej części brzucha. Doustne NLPZ nie tylko bezpośrednio wywołują zaburzenia błony śluzowej, ale podanie doustne przyspiesza również wydzielanie kwasu żołądkowego,co jest jedną z przyczyn wystąpienia objawów.
to badanie ma kilka ograniczeń. Po pierwsze, było to badanie obserwacyjne. Po drugie, stosunkowo duża liczba pacjentów (26 pacjentów) została wykluczona z badania, ponieważ dostarczyli oni niekompletnych lub niewystarczających informacji w kwestionariuszu. Pacjenci zostali wykluczeni z badania, jeśli dostarczyli niekompletne lub niewystarczające wpisy dla nawet jednej pozycji. Ta duża liczba wyłączeń może wynikać z projektu badawczego, który obejmował zarówno małe szpitale ogólne, jak i duże szpitale flagowe. Większość niekompletnych lub niewystarczających kwestionariuszy pochodziła ze szpitali ogólnych, prawdopodobnie z powodu względnego braku świadomości zasad badań klinicznych w takich szpitalach. Ponadto, jeśli chodzi o infekcję H. pylori, nie sprawdziliśmy tego w niniejszym badaniu, ponieważ skupiliśmy naszą uwagę na wpływie NLPZ i / lub LDA na objawy żołądkowo-jelitowe, gdy owrzodzenia rozwinęły się w naszej klinice lub w powiązanej placówce.
podsumowując, było to pierwsze badanie obserwacyjne, w którym zbadano i porównano objawy i QOL w momencie wystąpienia owrzodzenia pomiędzy owrzodzeniami z NLPZ/LDA a owrzodzeniami bez NLPZ/Lda u pacjentów w ostrym stadium wrzodu trawiennego. Nasilenie objawów w górnej części jamy brzusznej w momencie wystąpienia owrzodzenia trawiennego było podobne u osób zażywających NLPZ i innych niż NLPZ.
zatwierdzenie etyczne
to badanie zostało zatwierdzone przez human ethics regulations (Hyogo College Of Medicine: numer 970). Badanie zostało przeprowadzone zgodnie z zasadami rządzącymi badaniami ludzkimi zawartymi w deklaracji Helsińskiej.
zgoda
wszyscy pacjenci otrzymywali świadomą zgodę.
konflikty interesów
autorzy oświadczają, że nie mają konkurencyjnych interesów.
wkład autorów
wszyscy autorzy przygotowali protokół pracy i napisali pracę. Toshihiko Tomita i Sumire Mori byli zaangażowani w gromadzenie i analizę danych. Wszyscy autorzy przyczynili się do interpretacji danych i krytycznie ocenili manuskrypt pod kątem ważnych treści intelektualnych. Wszyscy autorzy zatwierdzili ostateczną wersję rękopisu. Projekt statystyczny dostarczył Hirokazu Fukui. Jiro Watari i Hiroto Miwa koordynowali pozyskiwanie danych i nadzór nad badaniami.