Doksycyklina–Doryx
doksycyklina jest obecnie najczęściej stosowanym tetracykliną i jest uważana za niezbędny lek przez Światową Organizację Zdrowia. Chociaż niektóre tetracykliny zostały zsyntetyzowane chemicznie, nie są one ogólnie dostępne w ilościach komercyjnych.
przemysłowe podejście do wytwarzania doksycykliny opiera się na chemicznych modyfikacjach tetracyklin fermentacyjnych—oksytetracykliny (30.2.2) lub metacykliny (30.2.5). Oksytetracyklina (30.2.2) jest głównym materiałem wyjściowym do produkcji doksycykliny.
jednym z pierwszych podejść jest uwodornienie oksytetracykliny (30.2.2) przez 5% katalizator Rh/C w celu wytworzenia żądanej doksycykliny (30.2.8) (schemat 30.1.).
inne podejście polegało na obserwacji, że interakcja oksytetracykliny Z N-chlorosukcynimidem w rozpuszczalniku takim jak 1,2-dimetoksyetan powoduje powstanie 11α-chlorotetracykliny-6,12-hemiketalu (30.2.9), który po odwodnieniu ciekłym fluorowodorem wytworzył 6-metyleno-11α-chloro-tetracyklinę (30.2.11). Jest łatwo dehalogenowany w łagodnych warunkach przy użyciu wodorosiarczynu sodu do metacykliny (30.2.5).
inny sposób wytwarzania metacykliny polega na dodaniu kompleksu PIRYDYNO-SO3 do oksytetracykliny (30.2.2), z którego powstaje ester kwasu 5-oksytetracykliny 6,12-hemiketal-12-siarkowego (30.2.10), który podczas pracy z ciekłym HF wytworzył pożądaną metacyklinę (30.2.5) . HF można zastąpić innymi kwasami odwadniającymi. Otrzymana metacyklina reaguje z merkaptanami, szczególnie z tiolem benzenu, tworząc addukt (30.2.12), które po redukcji katalizatora Raney-Ni dawały pożądaną doksycyklinę (30.2.8) (patrz schemat 30.1.).
schemat 30.1. Synteza doksycykliny.
do otrzymywania doksycykliny i innych α-6-deoksytetracyklin, bezpośredniego katalitycznego uwodornienia odpowiednich półproduktów 6-metylenowych (30.2.9) i (30.2.10), gdzie wykazano, że redukcja 6-metyleno-11A-chloro-pochodnych tetracyklin z katalizatorami Rh daje wysoką wydajność i nie atakuje grupy 7-halo, podczas gdy PD dehalogenuje pozycję 7 (patrz schemat 30.1.).
kolejne wysiłki zostały skierowane na opracowanie syntez do wytwarzania 6-deoksytetracyklin z większą wydajnością i z większą stereoselektywnością tworzenia pożądanych epimerów α. Ujawniono również zastosowanie innych kompozycji soli metali szlachetnych lub metali szlachetnych jako heterogenicznych katalizatorów uwodornienia w produkcji doksycykliny . Omówiono zastosowanie chlorku rodu / trifenylofosfiny (katalizatora Wilkinsona) i podobnych kompleksów jako jednorodnych, stereospecyficznych katalizatorów uwodornienia w produkcji doksycykliny i innych α-6-deoksy-5-oksytetracyklin .
tetracykliny, które są zbudowane z czterech liniowo połączonych sześcioczłonowych pierścieni o wysokiej gęstości polarnych grup funkcyjnych i złożoności stereochemicznej, były wielkim wyzwaniem dla chemików organicznych, którzy skierowali duży nacisk badawczy na całkowitą syntezę tetracyklin.
zadanie staje się niezwykle trudne do wykonania, biorąc pod uwagę wrażliwość chemiczną tych cząsteczek, ich labilność w środowisku kwaśnym i zasadowym.
pierwsza całkowita 22-etapowa synteza racemicznej 6-des-metylo-6-deoksytetracykliny z ogólną wydajnością 0.003% zostało zgłoszone w 1962 roku przez legendarnego Woodwarda i współpracowników . Pierwsza enancjoselektywna synteza (-)-tetracykliny w 34 etapach została zgłoszona przez Tatsudę i współpracowników z całkowitą wydajnością 0,002%. Inne podejścia do syntezy tetracykliny wykazali Shemyakin, Muxfeldt (22 kroki, wydajność 0,06%), Stork i Myers . Dokonano przeglądu wczesnej chemii tetracyklin .
synteza doksycykliny (30.2.8) rozpoczęła się przez drobnoustrojową hydroksylację kwasu benzoesowego (30.2.13) przy użyciu zmutowanego szczepu A. eutrophus B9, który wytworzył diol (30.2.14) z ponad 95% nadmiarem enancjomerycznym i 79% wydajnością. Epoksydowanie otrzymanego produktu kwasem m-chloroperbenzoesowym zapewniło epoksyd (30.2.15), którego estryfikację trimetylosililodiazometanem, a następnie bis-sililację i towarzyszącą izomeryzację epoksydową w obecności trifluorometanosulfonianu tert-butylodimetylosililu otrzymano ester epoksydowy (30.2.16).
odczynnik organolitu otrzymany z 3-benzyloksy-5-dimetyloaminometyloizoksazolu (30.2.17) i N-butylitu poddano reakcji z otrzymanym estrem epoksydowym (30.2.16), tworząc keton (30.2.18).
jednym z kluczowych etapów tej syntezy jest cyklizacja osiągana przez ogrzewanie ketonu (30.2.18) triflanem litu w temperaturze 60°C, a następnie selektywne usunięcie grupy eteru allilowego sililu kwasem trifluorooctowym, z którego powstał Związek (30.2.19). Uważa się,że transformacje te wiążą się z początkowym SN-prime otwarciem epoksydu allylowego przez grupę n, n-dimetyloaminową, z odpowiednim tworzeniem ylidu, a następnie-sigmatropową przegrupowaniem, procesem przypominającym przegrupowanie Sommeleta-Hausera.
kolejnym etapem było zastąpienie wtórnej grupy hydroksylowej allylowej (30.2.19) grupą tiofenylową z retencją stereochemiczną netto. W tym celu do roztworu alkoholu allilowego w acetonitrylu dodano trifenylofosfinę i tetrabromid węgla. Otrzymany bromek allilowy poddano reakcji z benzenotiolem w obecności trietyloaminy w celu wytworzenia pożądanego eteru tiolowo-allilowego (30.2.20). Diastereoselektywne sulfoksydowanie chiralnym utleniaczem ( – ) – oksazyrydyny (30.2.21) dało sulfotlenek allilu (30.2.22), który poddano 2,3-sigmatropowej rearanżacji Mislowa-Evansa przy użyciu standardowego odczynnika-trimetylofosforynu w metanolu. W wyniku tej reakcji powstał nowy alkohol allilowy (30.2.23).
po zabezpieczeniu grupy hydroksylowej w otrzymanym alkoholu (30.2.23) chloro mrówczanem benzylu, grupę tert-butylodimetylosililową w zsyntetyzowanym (30.2.24) usunięto za pomocą fluorku tetrabutyloamonu w kwasie octowym w celu wytworzenia diolu (30.2.25). Produkt utleniono kwasem 2-jodoksybenzoesowym w dimetylosulfotlenku w celu wytworzenia (30.2.26). Pozostałą grupę hydroksylową ponownie zabezpieczono trifluorometanosulfonianem tert-butylodimetylosililu, a otrzymany związek (30.2.27) połączono z chronionym Boc fenylo-2-etylo-6-hydroksybenzoesanem litu (30.2.28) w obecności N,N,N’N’ – tetrametyloetylenodiaminy.
tetracykliczny produkt sprzęgania cyklizacji Michaela-Claisena (30.2.29) wyizolowano chromatograficznie jako pojedynczy diastereomer. Po usunięciu grup hydroksylowych roztworem HF–acetonitrylu związek (30.2.30) poddano następnie ostateczną redukcyjną deprotekcję przy użyciu wodoru na katalizatorze palladowym, w wyniku której otrzymano żądaną doksycyklinę (30.2.8) (schemat 30.2.).
schemat 30.2. Synteza doksycykliny.
te sekwencje syntetyczne umożliwiają otrzymanie 5 do 20 mg różnych analogów tetracyklin.
chociaż wiele antybiotyków tetracyklinowych zostało zsyntetyzowanych chemicznie, nie są one ogólnie dostępne w ilościach komercyjnych.
doksycyklina jest obecnie najczęściej stosowaną tetracykliną i jest uważana za niezbędny lek przez Światową Organizację Zdrowia i jest stosowana w medycynie od ponad 40 lat. Ma wiele zastosowań do typowych infekcji dróg oddechowych i moczowo-płciowych, ale także wśród nietypowych infekcji, takich jak malaria, zakażenia rikettsial, leptospiroza, bruceloza i niektóre z czynników bioterrorystycznych, w tym cytostatyczne i cytotoksyczne działanie wąglika, jak pokazano w stosunku do linii komórkowych o różnym pochodzeniu nowotworu. Jest to dobrze tolerowany lek, który jest bakteriostatyczny i który jest zwykle podawany w dawce 100 mg na dobę lub dwa razy na dobę. Jest dobrze wchłaniany i ma ogólnie dobrą penetrację tkanek. Okres półtrwania w surowicy wynosi 18 do 22 godzin w zależności od dawki. Główne działania niepożądane są żołądkowo-jelitowe i dermatologiczne i jest na ogół przeciwwskazane w ciąży lub dzieciństwie .