badania
w dystrofii mięśniowej Duchenne’ a (DMD) brakuje kluczowego białka strukturalnego zwanego dystrofiną, co czyni go bardziej podatnym na urazy. Ostatecznie organizm nie jest w stanie nadążyć za naprawą i regeneracją, co prowadzi do utraty mięśni (marnowania) i osłabienia. Dlatego naukowcy ciężko pracują nad rozwojem terapii uzupełniających, które mogłyby zastąpić dystrofinę, chronić mięśnie przed urazami i/lub promować naprawę mięśni i odrastanie. Lekarze mają nadzieję, że pewnego dnia te potencjalne terapie mogą być stosowane w połączeniu dla maksymalnych korzyści.
wiele przykładów tych potencjalnych terapii przeszło już do badań klinicznych, gdzie są one oceniane pod kątem korzyści u osób z DMD. Zobacz naszą wyszukiwarkę badań klinicznych, aby uzyskać listę badań klinicznych prowadzonych obecnie dla DMD.
MDA stworzyła również dedykowaną sieć badań klinicznych DMD, która ma na celu przyspieszenie badań klinicznych na ludziach w tej chorobie.
wstawianie nowych genów dystrofiny
terapia genowa, odnosi się do leczenia, które zmienia aktywność genetyczną przy użyciu różnych środków terapeutycznych, takich jak leki omijające eksony lub cząsteczki wyciszające geny. Genowa terapia zastępcza dostarcza zdrowy Gen bezpośrednio do tkanki pacjenta, zastępując wadliwy gen. Obie metody terapeutyczne są szeroko stosowane w leczeniu pacjentów w wielu obszarach chorobowych.
w przypadku terapii genowej w DMD podstawowym celem jest dostarczenie zastępczej kopii genu dystrofiny. Naukowcy mają nadzieję, że wprowadzając funkcjonalny Gen dystrofiny, terapia genowa może oferować bardziej trwałe korzyści niż inne terapie, ale naukowcy są szybkie, aby ostrzec, że terapia genowa dla DMD jest mało prawdopodobne, aby całkowicie zatrzymać lub odwrócić chorobę.
aby osiągnąć transfer genów w DMD, niektórzy badacze dążą do wykorzystania działania wirusów. Wirus działa poprzez wprowadzenie własnego materiału genetycznego do gospodarza. Naukowcy wprowadzili mniejszą wersję genu dystrofiny do wirusa, więc wirus dostarczy Gen dystrofiny do komórek mięśniowych w celu wytworzenia białka dystrofiny. Aby to osiągnąć bez powodowania choroby pacjenta, naukowcy wykorzystują wirusy, które nie powodują chorób u ludzi.
badania nad rozwojem terapii genowej dla DMD są solidne, ale pewne wyzwania pozostają. Kluczowe trudności badacze pracują nad przezwyciężeniem obejmują radzenie sobie z dużym rozmiarem genu dystrofiny, dostarczanie wystarczającej ilości nowych genów do mięśni (unikając innych tkanek) i unikanie niechcianej odpowiedzi immunologicznej na białka wykonane z nowych genów.
duży rozmiar genu dystrofiny stanowi wyzwanie, ponieważ terapia genowa opiera się na zmodyfikowanych wirusach i istnieje ograniczenie wielkości ładunku, który te wirusy mogą przenosić. Aby temu zaradzić, wspierani przez MDA naukowcy stworzyli mniejsze, ale nadal funkcjonalne wersje dystrofiny do wykorzystania w terapii genowej. Mini dystrofina (rAAV2. 5-CMV-minidystrophin) to zminiaturyzowany, działający Gen dystrofiny, który został przetestowany u chłopców z DMD. Pod koniec badań klinicznych naukowcy stwierdzili, że leczenie było bezpieczne, ale niestety niektórzy chłopcy doświadczyli niechcianej odpowiedzi immunologicznej na białko dystrofiny. Ta odpowiedź immunologiczna uniemożliwiła prawidłowe wykorzystanie nowo zsyntetyzowanego białka mini dystrofiny przez komórki mięśniowe, a tym samym ograniczyła skuteczność tego podejścia.
kilka grup badawczych pracuje obecnie nad opracowaniem jeszcze mniejszej wersji dystrofiny, zwanej mikrodystrofiną. Mikrodystrofina zawiera minimalną ilość informacji z genu dystrofiny potrzebną do wytworzenia funkcjonalnego białka. Obecnie Serepta, Solid Biosciences i inni pracują nad lekami, które polegają na tym mechanizmie, aby poprawić warunki kliniczne pacjentów.
Solid Biosciences pracuje nad badaniem phase1/2 do eksperymentalnej terapii genowej. Aby uzyskać więcej informacji, przeczytaj Solid Biosciences ogłasza wstępne wyniki badania terapii genowej DMD i to ogłoszenie IGNITE DMD.
Sarepta Therapeutics pracuje nad otwartym badaniem fazy 1 dotyczącym transferu genów mikrodystrofiny u pacjentów z DMD. Przeczytaj raporty Sarepta pozytywne wstępne ustalenia w badaniu terapii genowej DMD, aby dowiedzieć się więcej.
aby zająć się dostarczaniem genów specjalnie do mięśni (unikając innych tkanek), naukowcy wprowadzili specyficzny dla mięśni promotor, który działa jak przełącznik kontrolny dla nowego genu dystrofiny. Promotory specyficzne dla mięśni selektywnie promują aktywację genu w mięśniu, ale w innych tkankach Gen pozostaje uśpiony, więc nie może powodować niepożądanych skutków ubocznych.
kontrolowanie, jak komórki odczytują instrukcje genetyczne
pomijanie eksonu jest obecnie opracowywaną strategią dla DMD (chociaż może mieć zastosowanie do innych chorób genetycznych w dół linii), w której sekcje kodu genetycznego (egzony) są „pomijane”, umożliwiając tworzenie częściowo funkcjonalnej dystrofiny, białka mięśniowego brakującego w DMD. Exon pomijanie nie jest lekarstwem na DMD, ale potencjalnie może zmniejszyć poważne osłabienie mięśni i zanik, który jest cechą charakterystyczną tej choroby, co bardziej jak dystrohy mięśni Becker (BMD).
prace laboratoryjne nad eksonalizacją rozpoczęły się w latach 90.XX wieku i od tego czasu otrzymały znaczne dofinansowanie od MDA.
eksonometria wykorzystuje małe cząsteczki lub antysensowne Oligonukleotydy (ASO) do nakłaniania włókien mięśniowych do ignorowania pewnych części genetycznych instrukcji tworzenia dystrofiny, przywracając tym samym genetyczną „ramkę odczytu.”Wyniki małych badań klinicznych wykazały, że cotygodniowe podskórne podanie antysensownego oligonukleotydu (PRO051 lub drisapersen) było związane z nową ekspresją dystrofiny. Jednak w styczniu 2016 r.amerykańska Agencja ds. żywności i Leków (FDA) odmówiła zatwierdzenia drisapersenu z powodu braku istotnych dowodów na skuteczność i braku wykazania akceptowalnego profilu ryzyka i korzyści.
aby to zrozumieć, pomyśl o kodzie genetycznym białka jako zdaniu. Komórki muszą odczytać genetyczne „zdanie”w jednostkach po trzy „litery” każda.
na przykład:
On Sept. 19, 2016, FDA przyznała przyspieszone zatwierdzenie eteplirsen (Marka Exondys 51) jako pierwszy lek modyfikujący chorobę dla DMD. Exondys 51 celuje konkretnie w fragment kodu genetycznego o nazwie ekson 51 w genie dystrofiny. Szacuje się, że 13% chłopców z DMD może skorzystać na pominięciu eksonu 51, chociaż rzeczywiste korzyści kliniczne nie są udowodnione.
najczęstszymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi w badaniach produktu Exondys 51 były zaburzenia równowagi, wymioty, kontaktowe zapalenie skóry, stłuczenie, wytrącenie (przewlekłe zbieranie skóry), ból stawów, wysypka, ból w miejscu cewnika i zakażenie górnych dróg oddechowych. Występowały również reakcje alergiczne, w tym skurcz oskrzeli, niedociśnienie, wysypka i pokrzywka, gorączka, uderzenia gorąca, kaszel i duszność.
aby uzyskać więcej informacji, zobacz 5 Najczęściej Zadawanych Pytań: Eteplirsen (Exondys 51) w leczeniu DMD.
dodatkowe leki, które mogą wpływać na inne formy DMD, przechodzą przez rurociąg opracowywania leków. Obecnie naukowcy pracują nad opracowaniem leków omijających eksony w celu wycelowania w eksony 44, 45, 50, 52, 53, i 55, a także strategie celowania w wiele eksonów.
innym rodzajem terapii w rozwoju jest stop codon read-through. W kodonie stop read-through leki celują w mutacje znane jako przedwczesne kodony stop (zwane również mutacjami nonsensownymi), które nakazują komórce zaprzestanie wytwarzania białka — takiego jak dystrofina — zanim zostanie ono całkowicie zmontowane. Leki nakłaniają komórki do zignorowania lub” przeczytania ” przedwczesnego kodonu stop w genie. Od 5% do 10% procent osób z DMD ma przedwczesne mutacje kodonu stop/nonsens i dlatego może kiedyś skorzystać z terapii read-through.
firma o nazwie PTC Therapeutics, w połączeniu z Genzyme Corp.i z funduszami z MDA, opracowała eksperymentalny lek przeczyszczający kodon stop o nazwie ataluren (PTC124) w leczeniu DMD lub BMD z powodu przedwczesnego kodonu stop. Szacuje się, że lek ten może przynieść korzyści 10% do 15% pacjentów z DMD / BMD, którzy posiadają mutacje nonsensowne (stop). W październiku 2010 PTC ogłosiło, że niższa dawka atalurenu wydaje się działać lepiej niż wyższa dawka. W badaniu klinicznym osoby, które otrzymały niższą dawkę, przeszły średnio 29,7 metra (około 97 stóp) więcej w ciągu sześciu minut niż osoby w grupach otrzymujących duże dawki lub placebo (chociaż odległość chodzenia wszystkich grup zmniejszyła się w trakcie badania PTC rekrutuje pacjentów do badania bezpieczeństwa po zatwierdzeniu w celu zebrania danych na temat skuteczności i bezpieczeństwa leku w rutynowej praktyce klinicznej. Ponadto PTC rekrutuje również pacjentów do oceny poziomu dystrofiny u uczestników, którzy otrzymywali Ataluren przez okres dziewięciu miesięcy lub dłużej.
stymulowanie wzrostu mięśni
wybitnym objawem DMD jest utrata mięśni, więc naukowcy mają na celu opracowanie terapii, które promują odrost mięśni, a z kolei zwiększają siłę mięśni.
jedna ze strategii, która otrzymała znaczne wsparcie MDA, polega na hamowaniu działania naturalnie występującego białka zwanego miostatyną, które ogranicza wzrost mięśni. W zdrowych mięśniach miostatyna pełni ważną rolę: Odpycha z powrotem przed sygnałami wzrostu, aby utrzymać mięśnie w rozsądnej wielkości. Ale w DMD, gdzie utrata mięśni przyczynia się do spadku funkcji, miostatyna nasila problem. Tak więc naukowcy mają nadzieję, że blokowanie miostatyny może pozwolić mięśniom DMD na większe i silniejsze.
inhibitory miostatyny otrzymały wiele uwagi od społeczności badawczej chorób nerwowo-mięśniowych od czasu odkrycia, lata temu, że ludzie i zwierzęta z genetycznym niedoborem miostatyny wydają się mieć duże mięśnie i dobrą siłę bez widocznych złych efektów.
początkowe wysiłki zmierzające do opracowania terapii opartych na hamowaniu miostatyny nie przyniosły rezultatu. W 2008 r. terapia o nazwie MYO-029 (opracowana przez Wyeth) nie spełniła swojego punktu końcowego podczas badania klinicznego osób z różnymi dystrofami, chociaż nie zawiera DMD. Dodatkowo, w 2011 roku, badanie DMD z ACE-031, które zostało opracowane przez Acceleron Pharma, musiało zostać przerwane ze względu na bezpieczeństwo. Chociaż te inhibitory miostatyny nie odniosły sukcesu, wiele nauczono się z tych wysiłków.
obecnie Pfizer opracowuje inhibitor miostatyny o nazwie PF-06252616 (domagrozumab), który jest w badaniach klinicznych w celu sprawdzenia jego skuteczności u chłopców z DMD. Bristol-Myers Squibb opracowuje również lek na inhibitor miostatyny, BMS-986089 (talditercept alfa). Ta potencjalna terapia jest obecnie w fazie 2/3 badania. Oprócz tych dwóch potencjalnych leków DMD, Eli Lilly (LY2495655), Regeneron (REGN1033) i Novartis (Bym338) opracowują również leki hamujące miostatynę, ale są one testowane w badaniach klinicznych pod kątem ich działania odpowiednio w wyniszczeniu raka (kacheksja), sarkopenii i miopatii ciała inkluzji (IBM).
Inna unikalna strategia blokowania działania miostatyny wykorzystuje terapię genową do wprowadzenia folistatyny, naturalnie występującego inhibitora miostatyny. Myszy z chorobą podobną do DMD, które otrzymały geny białka folistatyny, wykazały ogólny wzrost masy ciała i masy poszczególnych mięśni. Ponadto małpy, które otrzymały transfer genu folistatyny, miały silniejsze, większe mięśnie. Terapia genowa do dostarczania folistatyny osobom z DMD o nazwie rAAV1.CMV.huFollistatin344 jest rozwijany przez Milo Biotechnology. Ta potencjalna terapia została do tej pory poddana testom we wczesnym stadium badania klinicznego.
naukowcy badają również możliwość indukowania wzrostu mięśni u pacjentów z DMD poprzez aktywację receptorów androgenowych za pomocą leków zwanych selektywnymi modulatorami receptora androgenowego (SARMs). Receptory androgenowe wiążą się z testosteronem i innymi sterydami, aby wywołać wzrost mięśni, ale sterydy anaboliczne powodują wiele niepożądanych skutków ubocznych.
SARM może oferować sposób na czerpanie korzyści ze wzrostu pośredniczonego w mięśniach, ale z mniejszą liczbą skutków ubocznych. Lek DT-200 jest doustnym SARM w opracowaniu przez Akashi Therapeutics i wykazał pozytywne efekty we wczesnych badaniach. Celem projektu Akashi jest zbadanie bezpieczeństwa tego związku w badaniu klinicznym z udziałem zdrowych ochotników. Ich długoterminowy plan to opracowanie DT-200 do leczenia DMD.
druga firma o nazwie GTx Inc. rozwija również SARM dla różnych stanów wyniszczających mięśnie, w tym dystrofii mięśniowej i raka. Program DMD firmy znajduje się w fazie rozwoju przedklinicznego.
przyspieszenie naprawy mięśni
w DMD mięsień jest bardziej podatny na uszkodzenia, ponieważ brakuje mu białka dystrofiny. Mięśnie będą nieustannie pracować, aby naprawić się, ale w końcu pozostaną w tyle. Naukowcy mają nadzieję przyspieszyć naprawę poprzez przeszczepienie komórek macierzystych do mięśni DMD.
komórki macierzyste są zwykle obecne w różnych tkankach, w tym w mięśniach, gdzie odgrywają kluczową rolę w naprawie i konserwacji. Komórki macierzyste mogą być traktowane jako komórki, które są w bardzo wczesnych stadiach rozwoju, zanim staną się wyspecjalizowane (zróżnicowane) do wykonywania określonych ról w tkankach. Mogą być prekursorami określonego typu komórek (takich jak komórki mięśniowe lub nerwowe) lub nadal mogą zachować pluripotencję — zdolność do rozwoju w dowolny z wielu różnych typów komórek. U dorosłych i dzieci komórki macierzyste znajdują się w tkance mięśniowej, gdzie pozostają w stanie uśpienia, dopóki tkanka nie zostanie uszkodzona przez uraz lub chorobę. Po uszkodzeniu tkanek komórki macierzyste stają się aktywowane, a następnie służą do uzupełnienia uszkodzonych tkanek. W leczeniu DMD naukowcy mają nadzieję, że komórki macierzyste mogą kiedyś zostać przeszczepione (od zdrowych dawców) w celu zwiększenia wzrostu mięśni.
jeden rodzaj komórki macierzystej, która posiada wiele obietnic dla przeszczepu nazywa indukowanej pluripotencjalnej komórki macierzystej (komórki iPS). Ten typ komórki pochodzi od dorosłych komórek w procesie, który został zapoczątkowany przez Dr. Laboratorium Shinyi Yamanaki w Japonii. W 2012 otrzymał za tę pracę Nagrodę Nobla.
opierając się na tym przełomie, wspierani przez MDA naukowcy pod kierownictwem dr Radbod Darabi wykazali, że ludzkie komórki iPS Pochodzące ze skóry są w stanie różnicować się w mięśnie i mogą być z powodzeniem przeszczepione myszom modelującym DMD. Myszy są w stanie zaakceptować nowe komórki, a komórki produkują białko dystrofiny.
zespół wspieranych przez MDA naukowców pod kierownictwem Dr. Rita Perlingeiro wynalazła i nadal udoskonala metodę efektywnego generowania niedojrzałych komórek mięśni szkieletowych z komórek iPS. Ponadto wykazano, że po przeszczepieniu komórki integrują się z istniejącymi komórkami mięśni szkieletowych. Następnie zespół pracuje nad określeniem skuteczności, z jaką genetycznie skorygowane komórki iPS mogą zwiększyć regenerację mięśni u myszy DMD.
aby upewnić się, że komórki macierzyste rosną, aby przyjąć właściwą architekturę mięśnia, wspierani przez MDA naukowcy kierowani przez dr Deok-Ho Kima koncentrują się na opracowywaniu materiałów, które służą jako rusztowania. Ponieważ mięśnie są wysoce uporządkowaną tkanką, z komórkami zorientowanymi w określonych kierunkach, rusztowania te mogą służyć krytycznemu celowi w skali komórkowej, aby promować optymalny wzrost mięśni w najbardziej tkankowych wzorcach. W praktyce, rusztowania są wykorzystywane do wzrostu mięśni z komórek macierzystych w laboratorium, które mogą być następnie przeszczepione do żywych organizmów w celu zastąpienia uszkodzonych mięśni. Ta praca ostatecznie ma na celu wygenerowanie funkcjonalnej łatki mięśniowej zdolnej do zapewnienia długotrwałej siły mięśniowej i zdolności regeneracyjnej oraz do poprawy objawów u osób z DMD.
przeszczep komórek macierzystych pozostaje bardzo obiecującym podejściem do leczenia utraty mięśni, która występuje z DMD. Komórki macierzyste nadal są głównym obszarem badań dla naukowców wspieranych przez MDA. W tej chwili nie ma terapeutycznych badań klinicznych komórek macierzystych prowadzonych w USA w DMD. Jednak pięć badań (fazy 1 i 2) są prowadzone przez naukowców spoza USA, na Bliskim Wschodzie iw Azji. Zaleca się, aby poważnie skonsultować się z lekarzem przed podjęciem decyzji o udziale w jakimkolwiek badaniu poza Stanami Zjednoczonymi.
oprócz przeszczepu komórek macierzystych, naukowcy badają potencjał wykorzystania bardziej tradycyjnego podejścia lekowego do aktywacji własnych komórek macierzystych mięśni pacjenta. Te komórki macierzyste mięśni, zwane komórkami satelitarnymi ze względu na ich położenie obok komórek mięśniowych, naturalnie istnieją do wykonywania naprawy mięśni. Wstępne prace kilku laboratoriów wspieranych przez MDA wykazały, że komórki satelitarne stają się aktywowane po hamowaniu enzymów zwanych deacetylazami histonowymi (HDACs). W mysim modelu DMD hamowanie HDAC indukuje wzrost mięśni, zmniejsza stan zapalny i zmniejsza zwłóknienie. Opierając się na tych badaniach przedklinicznych, naukowcy z firmy o nazwie Italfarmaco opracowują inhibitor HDAC o nazwie givinostat. Italfarmaco rozpoczął rekrutację do II fazy badań klinicznych u pacjentów z DMD.
MDA zapewnił również finansowanie na wsparcie rozwoju białka znanego jako WNT7a, które wykazano, że napędza ekspansję populacji satelitarnych komórek macierzystych i ułatwia regenerację mięśni, co skutkuje znaczną poprawą funkcjonalną w przedklinicznych modelach dystrofii mięśniowej. Na podstawie tych ustaleń firma o nazwie Fate Therapeutics opracowuje lekopodobną bazę związków na WNT7a. program ten jest obecnie w fazie rozwoju przedklinicznego.
zabezpieczenie mięśni przed uszkodzeniem
mięsień DMD jest bardziej podatny na uszkodzenia, ponieważ brakuje mu dystrofiny, białka, które znajduje się na błonie komórkowej mięśni i ma kluczowe znaczenie dla utrzymania integralności strukturalnej mięśnia. W ten sposób naukowcy wspierani przez MDA opracowali szereg potencjalnych terapii, które mają nadzieję, że sprawią, że mięśnie DMD będą bardziej odporne na uszkodzenia.
jedną z potencjalnych strategii jest zrekompensowanie braku dystrofiny podobnym białkiem mięśniowym, takim jak utrofina. Utrofina jest naturalnie występującym białkiem strukturalnym, które bardzo przypomina dystrofinę i pełni bardzo podobną funkcję w mięśniach. Kluczową różnicą jest to, że utrofina jest wytwarzana podczas rozwoju mięśni lub we wczesnym stadium naprawy mięśni, a następnie jest wyłączana i zastępowana przez dystrofinę (z wyjątkiem obszaru otaczającego punkt, w którym nerw styka się z mięśniem, gdzie utrofina nadal jest obecna w tkance dorosłej). Naukowcy uważają, że jeśli produkcja utrofin zostanie ponownie włączona, może być w stanie zrekompensować brak dystrofiny.
trzecią strategią wzmocnienia mięśni DMD jest wprowadzenie innego naturalnie występującego białka strukturalnego o nazwie laminina 111. MDA wsparło fundamentalne badania tego podejścia, w których wykazano, że wprowadzenie lamininy 111 poprawia wydolność wysiłkową, zwiększa siłę mięśni i zmniejsza uszkodzenia mięśni w mysim modelu DMD. Na podstawie tej pracy powstała firma Prothelia Inc., we współpracy z Alexion Pharmaceuticals, opracował zmodyfikowaną wersję laminin 111 o nazwie PRT-01. Ta potencjalna terapia jest obecnie w fazie rozwoju przedklinicznego dla DMD, jak również innych dystrofii.
czwartą strategią zwiększającą siłę mięśni jest leczenie monohydratem kreatyniny. Zabieg ten został związany z poprawą siły chwytu dominującej dłoni i utrzymaniem masy mięśniowej.. Leczenie kreatyną nie wiązało się jednak ze znaczną poprawą czynności funkcjonalnych czy czynności dnia codziennego. Przed zaleceniem tego leczenia u pacjentów z DMD konieczne jest wykazanie klinicznie istotnej poprawy w większych badaniach.
badacze badają również, czy integralność mięśni może zostać wzmocniona przez wprowadzenie enzymu zwanego galaktozylotransferazą beta-1,4-N – acetylogalaktozaminą (GALACTOSYLTRANSFERAZA GALGT2) przy użyciu terapii ukierunkowanej na geny. GALGT2 bierze udział w dodawaniu cząsteczek cukru do białka zwanego Alfa-dystroglikanem, które jest częścią klastra białek zlokalizowanych na błonie włókien mięśniowych. Ten klaster jest nieprawidłowy w mięśniu DMD. Wcześniejsze prace naukowców wspieranych przez MDA wykazały, że podniesienie poziomu GALGT2 u myszy może pomóc zrekompensować utratę dystrofiny i chronić mięśnie przed uszkodzeniem. Od czasu zgłoszenia tych wyników terapia genowa GALGT2 została skutecznie wdrożona do mięśni łydek u makaków. Teraz naukowcy z Nationwide Children ’ s Hospital rozpoczęli wczesne otwarte badanie kliniczne eskalacji dawki dla terapii genowej GALGT2 (rAAVrh74 .MCK.GALGT2) dla pacjentów z DMD.
oprócz identyfikacji białek, takich jak utrofina, biglycan, laminina 111 i GALGT2, które mogą wzmacniać przed utratą dystrofiny, naukowcy badają inne metody ochrony mięśni przed uszkodzeniem. Na przykład naukowcy wspierani przez MDA zidentyfikowali związek o nazwie Carmaseal – MD (polaxamer 188 NF), który działa jako uszczelniacz membranowy w mysim modelu DMD. U myszy związek ten działa poprzez wypełnienie łez w błonie, które wynikają z uszkodzenia. Firma, która opracowuje Carmaseal-MD, Phrixus Pharmaceuticals, jest w fazie 2 badań klinicznych rekrutujących pacjentów, oceniających bezpieczeństwo, tolerancję i skuteczność.
powtarzające się ataki uszkodzeń, które występują w mięśniach DMD, wykazały, że ostatecznie wywołują śmierć (martwicę) komórek mięśniowych. Naukowcy uważają, że terapie, które blokują sygnały, które przyczyniają się do śmierci komórek, mogą pewnego dnia zostać wykorzystane do spowolnienia degeneracji mięśni, a z kolei utraty funkcji.
naukowcy donoszą, że enzym zwany syntazą krwiotwórczej prostaglandyny D2 (HPGDS) może przyczyniać się do martwicy komórek mięśniowych w DMD. Aby zapobiec śmierci komórek mięśniowych, inhibitor tego HPGDS, tas-205, jest opracowywany przez Taiho Pharmaceuticals. Wykazano, że związek ten zmniejsza martwicę i poprawia bieganie w mysim modelu DMD. TAS-205 został zakończony etap II badań klinicznych w Japonii.
naukowcy zidentyfikowali również regulację wapnia w mięśniach jako potencjalną strategię interwencji terapeutycznej. Podejście to opiera się na fakcie, że nagromadzenie wapnia wewnątrz komórki, które uważa się za mające miejsce w DMD, powoduje degradację białek mięśniowych i powoduje śmierć komórki. Istnieją dowody na to, że wapń w rzeczywistości odgrywa ważną rolę w postępie choroby w mięśniach DMD, więc kilka grup bada sposoby na zmniejszenie akumulacji wapnia w komórkach mięśniowych DMD.
zwalczanie stanu zapalnego w mięśniach
podczas zdrowej naprawy mięśni aktywowane są reakcje zapalne i wiadomo, że pomagają w oczyszczaniu i przywracaniu uszkodzonych mięśni. Jednak w DMD te reakcje zapalne są chronicznie aktywowane i dlatego stają się szkodliwe dla procesu naprawy. Dlatego wspierani przez MDA naukowcy pracują nad zrozumieniem i zakłóceniem stanu zapalnego w włóknach mięśniowych i wokół nich, które mogą przyczyniać się do przebiegu choroby DMD.
kortykosteroidy (takie jak prednizon i deflazacort) są powszechnie stosowane w DMD w celu zachowania siły i funkcji mięśni, zapobiegania skoliozie i przedłużenia czasu, w którym osoby z DMD mogą chodzić. Uważa się, że kortykosteroidy działają, przynajmniej w części, poprzez zmniejszenie stanu zapalnego. Jednak kortykosteroidy również powodować niepożądane skutki uboczne, takie jak zwiększony apetyt, przyrost masy ciała, utrata masy kostnej, i zaćma.
9, 2017, zatwierdzony deflazacort (Nazwa handlowa Emflaza) w leczeniu DMD u pacjentów w wieku 5 lat i starszych. Więcej informacji: FDA zatwierdza Emflaza w leczeniu dystrofii mięśniowej Duchenne ’ a. Niedawno FDA zatwierdziła EMFLAZA PTC Therapeutics do leczenia DMD u pacjentów w wieku od 2 do 5 lat.
MDA zainwestowała w naukowców, którzy pracują nad opracowaniem nowych terapii przeciwzapalnych, które mają mniej lub mniej poważnych skutków ubocznych niż kortykosteroidy obecnie stosowane. Wiele z tych potencjalnych terapii jest ocenianych w badaniach klinicznych. Należą do nich Vamorolone i CAT-1004.
blokowanie zwłóknienia mięśni
gdy mięśnie ulegają degeneracji u osoby z DMD, włókna mięśniowe są zastępowane przez tłuszcz i tkankę łączną w procesie zwanym zwłóknieniem. Zwłóknienie jest podobne do blizn, a obecność tkanki włóknistej w mięśniach utrudnia prawidłowe funkcjonowanie i naprawę. W rzeczywistości naukowcy zaobserwowali, że stopień zwłóknienia w utworach mięśniowych DMD o zmniejszonej funkcji. Tak więc, wspierane przez MDA naukowcy badają, czy funkcja mięśni może być chroniona przez leki, zwane anty-fibrotics, które zmniejszają to włóknienie. Ponadto naukowcy mają nadzieję, że zmniejszenie zwłóknienia może również przyczynić się do zwiększenia skuteczności innych potencjalnych terapii. MDA zainwestowało prawie 4 miliony dolarów w zbadanie potencjału takich terapii.
czynnik wzrostu tkanki łącznej (CTGF) jest częstym mediatorem choroby włóknistej. MDA wspiera fundamentalne prace wykazujące korzyści z hamowania CTGF w mysim modelu DMD. Praca ta wykazała, że CTGF zmniejsza zdolność uszkodzonych komórek mięśniowych do samodzielnej naprawy i sprzyja zwłóknieniu mięśni, a hamowanie CTGF zmniejsza zwłóknienie mięśni i poprawia funkcjonowanie mięśni. Na podstawie tych prac przedklinicznych firma o nazwie FibroGen opracowuje obecnie inhibitor CTGF o nazwie FG-3019. FibroGen niedawno otrzymał zezwolenie od FDA, aby rozpocząć fazę 2 badań klinicznych FG – 3019 w DMD i otrzymał status leku sierocego od FDA. Ponadto FG – 3019 został również przetestowany w badaniach klinicznych fazy 2 w kierunku idiopatycznego zwłóknienia płuc, gdzie wykazano, że odwraca zwłóknienie u znacznej liczby pacjentów. Obecnie FibroGen planuje badanie fazy 3 dla idiopatycznego zwłóknienia płuc u dorosłych i osób w podeszłym wieku.
maksymalizacja przepływu krwi do mięśni
osoby z DMD doświadczają niewystarczającego przepływu krwi do mięśni podczas ćwiczeń, co może przyczynić się do zmęczenia i zmniejszenia wydajności. Tak więc naukowcy mają nadzieję, że leki, które przywracają prawidłowy przepływ krwi do mięśni, mogą korzystać z siły i funkcji mięśni.
eksperymenty wykazały, że brak dystrofiny w błonie włókien mięśniowych powoduje brak innego białka znanego jako neuronalna syntaza tlenku azotu (nNOS). Powoduje to niezdolność naczyń krwionośnych zaopatrujących mięśnie do odpowiedniego rozszerzania się podczas ćwiczeń, co prowadzi do zmęczenia. Gdy myszy z niedoborem nNOS leczono inhibitorem fosfodiesterazy, który rozszerza naczynia krwionośne, ich nadmierna odpowiedź zmęczeniowa na wysiłek fizyczny została wyeliminowana. Inhibitory fosfodiesterazy są klasą leków, które obejmują syldenafil (Viagra) i tadalafil (Cialis), oba stosowane w leczeniu zaburzeń erekcji i tętniczego nadciśnienia płucnego.
na podstawie tych i innych ustaleń naukowcy zaczęli badać możliwość, że inhibitory fosfodiesterazy mogą poprawić funkcję mięśni u osób z DMD lub BMD. W 2010 r.rozpoczęto wspierane przez MDA badanie wpływu tadalafilu na przepływ krwi do mięśni u mężczyzn z BMD. Badanie to wykazało, że tadalafil może przywrócić prawidłową regulację przepływu krwi po podaniu pojedynczej dawki. Dalsze badania są w toku w celu ustalenia, czy efekt ten doprowadzi do poprawy funkcji mięśni w BMD.
późniejsze badanie przeprowadzone na DMD wykazało, że leczenie syldenafilem lub tadalafilem przywraca przepływ krwi do mięśni podczas ćwiczeń lub odpoczynku u pacjentów z DMD. Planowane są dodatkowe badania kliniczne w celu ustalenia, czy ten zwiększony przepływ krwi przełoży się na zwiększenie funkcji mięśni w DMD.
warto zauważyć, że niektóre badania skupiły się na wpływie inhibitorów fosfodiesterazy na czynność serca w DMD i BMD. Niestety, badanie z syldenafilem wykazało, że jest mało prawdopodobne, aby pomóc w funkcjonowaniu serca w tych grupach pacjentów. Drugie badanie z syldenafilem, do którego włączono niewielką liczbę uczestników, zostało w rzeczywistości zakończone z powodu obaw o możliwość negatywnego wpływu na czynność serca u osób dorosłych z DMD i BMD. Ze względu na mały rozmiar badania pozostają pytania dotyczące tego, czy syldenafil jest w rzeczywistości niebezpieczny dla serca BMD.
naukowcy badają również efekt modyfikacji przepływu krwi w DMD i mięśniach BMD tlenkiem azotu. Tlenek azotu jest produktem enzymu zwanego syntazą tlenku azotu. nNOS (który jest nieobecny w DMD i mięśniach BMD) i działa w podobny sposób jak inhibitory fosfodiesterazy opisane powyżej.
wreszcie naukowcy z Cedars-Sinai Medical Center badają obecnie działanie azotanu sodu, dawcy tlenku azotu, u osób z BMD w dwóch oddzielnych badaniach klinicznych. Pierwsze badanie to badanie fazy 2-3 mające na celu określenie, czy azotan sodu poprawia przepływ krwi do mięśni, jak wykazano, że robią to inhibitory fosfodiesterazy. Drugi to badanie kliniczne fazy 1 w celu ustalenia, czy istnieje funkcjonalna korzyść dla mięśni, która wynika z leczenia azotanem sodu.
Ochrona serca z niedoborem dystrofiny
mięsień sercowy DMD, podobnie jak mięsień szkieletowy, jest bardziej podatny na uszkodzenia, ponieważ brakuje mu dystrofiny, ważnego strukturalnego składnika błony komórkowej. W rezultacie u niektórych pacjentów może rozwinąć się kardiomiopatia lub uszkodzenie serca, które osłabia zdolność serca do umowy i pompowania krwi.
aby rozwiązać kardiomiopatię związaną z DMD, naukowcy agresywnie realizują kilka strategii utrzymania lub poprawy funkcji serca. Testują już istniejące leki pod kątem ich możliwych korzyści w sercu dotkniętym DMD i prowadzą badania w celu znalezienia nowych podejść do specyficznego leczenia serca z niedoborem dystrofiny.
ponieważ na przestrzeni lat opracowano kilka leków na kardiomiopatię w leczeniu niewydolności serca u starszych pacjentów, lekarze mają już do dyspozycji pewne narzędzia do leczenia serca DMD. Te terapie centrum na sposoby zmniejszenia obciążenia na pompowanie serca. W tym celu lekarze mogą przepisać inhibitory konwertazy angiotensyny (inhibitory ACE) i blokery receptora angiotensyny (ARB), które sprawiają, że naczynia krwionośne otwierają się szeroko, a tym samym zmniejszają oporność na działanie pompujące serca. Lekarze mogą również przepisać leki moczopędne, aby usunąć dodatkową wodę z krwi, dzięki czemu jest mniejsza objętość dla serca do pompowania. Wreszcie, lekarze mogą przepisać beta-blokery, aby spowolnić tętno, dając serce DMD wystarczająco dużo czasu, aby opróżnić i uzupełnić z każdym biciem, aby mógł pompować krew bardziej efektywnie.
naukowcy kontynuują badania nad istniejącymi lekami, aby określić najlepszy schemat zachowania funkcji serca w DMD. Obecnie kilka badań klinicznych ma na celu określenie najlepszej kombinacji i dawki, aby zapobiec pogorszeniu czynności serca. Należą do nich badania względnej skuteczności antagonistów receptora aldosteronu zwanych spironolaktonem i eplerynonem, które są diuretykami. Jest to badanie kliniczne fazy 3 prowadzone przez dr Subha Raman z Ohio State University. Wcześniejsze prace tej grupy wykazały, że leczenie eplerinonem (wraz z inhibitorami ACE lub ARB) spowolniło spadek czynności serca u chłopców z DMD w ciągu jednego roku. Dodatkowe badania badające optymalny schemat dawkowania leku w celu spowolnienia spadku aktywności serca w DMD obejmują badanie fazy 4 we Włoszech porównujące działanie karwedilolu (beta-blokera) z Ramiprylem (inhibitorem ACE) oraz badanie fazy 3 we Francji badające działanie nebiwololu (beta-blokera).
jedna obiecująca i zupełnie nowa terapia w rozwoju specjalnie dla DMD nazywa się CAP-1002 i jest rozwijana przez Capricor Therapeutics. CAP-1002 jest terapią opartą na komórkach macierzystych serca pochodzących z tkanki serca dawcy. Naukowcy dążą do przeszczepienia tych terapeutycznych komórek macierzystych osobom z DMD z nadzieją, że komórki będą promować regenerację tkanki mięśniowej. Obecnie Capricor prowadzi badanie kliniczne w celu oceny potencjalnej zdolności CAP-1002 do działania mięśni szkieletowych u chłopców i młodych mężczyzn z DMD. W lipcu 2019 r. Capricor Therapeutics opublikował tymczasowe dane dotyczące skuteczności i zdarzeń niepożądanych z badań klinicznych fazy 2 (HOPE-2). Capricor Therapeutics zgłaszało poprawę klinicznie istotnych wyników, w tym siły kończyny górnej, ręki i przepony. W grudniu 2018 r. Capricor dobrowolnie wstrzymał podawanie leku po tym, jak dwóch pacjentów w badaniach HOPE miało poważne zdarzenie niepożądane w postaci natychmiastowej reakcji immunologicznej. W rezultacie Capricor rozpoczął leczenie wstępne obejmujące leki przeciwhistaminowe i steroidy, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych. W związku z tym w HOPE-2 zaobserwowano tylko jedno poważne działanie niepożądane, które wymagało obserwacji z dnia na dzień.
Phasebio Pharmaceuticals opracowuje kolejną nową terapię o nazwie PB1046. PB1046 jest zmodyfikowaną wersją wazoaktywnego peptydu jelitowego (VIP), neuropeptydu, który okazał się jonotropowy (zwiększa skurcz serca) i lusitropowy (przyspiesza relaksację serca). Wykazano również, że VIP zapobiega zwłóknieniu i stanom zapalnym w mięśniach sercowych i szkieletowych. PhaseBio poinformował, że zmodyfikowana wersja VIP, PB1046, spowolniła pogorszenie czynności serca w dwóch mysich modelach DMD i wykazała pozytywne dane dotyczące bezpieczeństwa w badaniu klinicznym z udziałem ochotników z samoistnym nadciśnieniem tętniczym. PB1046 ma status leku sierocego w kardiomiopatii; tętnicze nadciśnienie płucne. Obecnie PB1046 znajduje się w fazie 2 badań klinicznych dotyczących kardiomiopatii, niewydolności serca i tętniczego nadciśnienia płucnego.