w 1982 roku zagrała Ingrid Rothwell w Kind of Loving, dobrze przyjętej telewizyjnej adaptacji trzech powieści Stana Barstowa Vica Browna. Whalley zagrał w filmie No Surrender (Dumbarton Films with Film Four) wyreżyserowanym przez Alana Bleasdale ’ a, wydanym w 1985 roku, ale film nie odniósł sukcesu.
Whalley zyskał sławę w brytyjskiej telewizji jako Emma Craven w „Krawędzi ciemności” Troya Kennedy 'ego Martina (1985), a następnie jako pielęgniarka Mills w napisanym przez Dennisa Pottera serialu „Śpiewający detektyw” (1986)-oba dla telewizji BBC. W 1987 zagrała Jackie w filmie telewizyjnym Will You Love Me Tomorrow; zagrała także rolę w „dobrym Ojcu” (1985), innym filmie na kanale Channel 4.
Whalley poznał amerykańskiego aktora Val Kilmera w 1987 roku podczas kręcenia przygody fantasy Willow. Po ich ślubie w 1988 roku przeniosła się do Los Angeles i zaczęła używać „Joanne Whalley-Kilmer” jako swojego profesjonalnego imienia SAG-AFTRA. Kontynuowała filmowanie, kręcąc więcej filmów w Hollywood niż w Wielkiej Brytanii. W 1989 roku Whalley-Kilmer zagrała rolę Christine Keeler w filmie skandal u boku gwiazd Johna Hurta i Sir Iana McKellena. W 1991 roku zagrała w mystery noir Shattered.
w 1994 roku była główną aktorką w „Trial By Jury”, z udziałem m.in. Armanda Assante i Williama Hurta. Również w 1994 roku została drugą aktorką, która zagrała bohaterkę Przeminęło z wiatrem Scarlett O ’ Hara, kiedy pojawiła się w telewizyjnej adaptacji sequela powieści Scarlett. Później zagrała w filmie „Człowiek, który wiedział za mało” z 1997 roku.
po rozwodzie z Kilmerem w 1996 roku, z powodów osobistych i zawodowych, zmieniła nazwisko z powrotem na Whalley. Whalley zagrał tytułową postać w filmie telewizyjnym Jackie Bouvier Kennedy Onassis z 2000 roku. Później współpracowała z pop-punkowym zespołem Blink-182, czytając list na początku piosenki „Stockholm Syndrome”. W 2005 roku pojawiła się jako Królowa Maria I w the Virgin Queen, serialu BBC o życiu królowej Elżbiety I, w którym wystąpili również Anne-Marie Duff i Tara FitzGerald. W tym samym roku nakręciła film, w którym wystąpił także jej były mąż Val Kilmer. Jednak obaj nie dzielili ze sobą żadnych scen. W 2006 roku wystąpiła w dwuczęściowym dramacie Life Line na BBC1, w którym wystąpiła u boku Raya Stevensona.
w lutym 2008 roku pojawiła się na scenie w Poor Beast in the Rain Billy 'ego Roche’ a wystawionym przez Salem K. Theatre Company w Matrix Theatre w Los Angeles w Kalifornii. W tym samym roku Whalley był także stałym uczestnikiem mini serialu ITV Flood z m.in. Robertem Carlyle ’ em.
w 2011 roku Whalley zagrała jedną z głównych ról kobiecych, Vannozzę dei Cattanei, kochankę Kardynała Rodrigo Borgii, przyszłego papieża Aleksandra VI, w dramacie historycznym The Borgias. Wystąpiła gościnnie w roli księżniczki Zofii w czwartym sezonie Plotkary. Wraz z obsadą 44 Inch Chest otrzymała nagrodę dla najlepszego zespołu podczas San Diego Film Critics Society Awards 2010. Film połączył ją z Johnem hurtem, z którym wystąpiła w dwóch poprzednich filmach. W 2014 zagrała ciotkę Patience w Jamaica Inn dla BBC One. W 2015 roku zagrała Klaudię, żonę Poncjusza Piłata w „A. D. The Bible Continues” oraz królową Katarzynę Aragońską w miniserialu BBC „Wolf Hall”.
w 2018 roku pojawiła się w trzecim sezonie serialu Daredevil jako Siostra Maggie.
w 2020 roku Whalley zagrała w filmie Eleanor Coppola Love Is Love Is Love. Światowa premiera filmu miała odbyć się na Tribeca Film Festival w kwietniu 2020 roku, ale festiwal został przełożony z powodu pandemii COVID-19. Światowa premiera filmu odbędzie się na Deauville American Film Festival we wrześniu.