metaanaliza ta obejmowała wszystkie opublikowane badania CoQ10 w leczeniu nadciśnienia tętniczego i wykazała działanie obniżające ciśnienie krwi we wszystkich badaniach. Podobna konsystencja występowała również w przypadku braku poważnych niepożądanych skutków terapii. W dziewięciu badaniach nie stosowano leków przeciwnadciśnieniowych lub przerwano je na 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia CoQ10. W trzech badaniach CoQ10 podawano w uzupełnieniu do obecnie stosowanych leków przeciwnadciśnieniowych, a w jednym z nich ponad 50% pacjentów było w stanie przerwać przyjmowanie co najmniej jednego z leków przeciwnadciśnieniowych w trakcie badania.
prospektywne badania randomizowane i badanie krzyżowe wykazały podobne wyniki. Wśród leczonych pacjentów obniżenie skurczowego ciśnienia tętniczego krwi wynosiło od 11 mm Hg w badaniu krzyżowym do 17 mm Hg w grupie randomizowanych badań (Tabela 3). Zmniejszenie rozkurczowego ciśnienia krwi o 8 mmHg obserwowano u leczonych pacjentów zarówno w badaniu krzyżowym, jak i w badaniach randomizowanych (Tabela 3).
otwarte badania obserwacyjne, z których największe badanie19 obejmowało 109 pacjentów, były badaniami przed i po badaniu bez grupy kontrolnej placebo i obejmowały najwcześniejsze badania z 1975 r. Wszystkie te badania wykazały znaczące obniżenie ciśnienia skurczowego od 10 do 21 mm Hg i rozkurczowego od 7 do 16 mm Hg, które było podobne w wielkości do badań randomizowanych. Są to wiarygodne efekty terapeutyczne, biorąc pod uwagę, że grupa placebo w randomizowanych badaniach wykazała spadek skurczowego ciśnienia krwi tylko o 1-4 mm Hg skurczowego i 0-3 mm Hg rozkurczowego.
dawka CoQ10
dawki stosowane w badaniach opisywanych tutaj wahały się od 34 mg/dobę we wczesnych badaniach do 225 mg/dobę w późniejszych badaniach. W największym badaniu stwierdzono, że kontrola ciśnienia krwi następowała stopniowo w ciągu kilku miesięcy i wymagała zróżnicowanych dawek u różnych pacjentów (75-360 mg/dobę) w celu osiągnięcia terapeutycznego poziomu CoQ10 we krwi (>2, 0 µg/ml).19 jest to powszechne doświadczenie dla osób stosujących terapię CoQ10 w różnych celach terapeutycznych. Zawsze pożądane jest monitorowanie stężenia CoQ10 we krwi w celu ustalenia dawki, ponieważ początkowe poziomy są zmienne, wchłanianie CoQ10 zmienia się w zależności od zastosowanego preparatu24, a także występuje zmienność odpowiedzi pacjenta.
kolejnym czynnikiem komplikującym terapię CoQ10 w obecnej epoce jest powszechne stosowanie statyn w celu obniżenia poziomu cholesterolu w surowicy. Statyny hamują syntezę nie tylko cholesterolu, ale także CoQ10, ponieważ obie substancje dzielą syntetyczny szlak mewalonianowy, zaczynając od acetylo-CoA, a kończąc na cholesterolu, CoQ10 i dolicholu. Wykazano,że leczenie statynami obniża stężenie CoQ10 w osoczu, 6 ale nie wykazano tego efektu w tkankach. Jednakże doświadczalnie wykazano, że statyny rozpuszczalne w lipidach, takie jak symwastatyna, zmniejszają stężenie adenozynotrójfosforanu mięśnia sercowego 25, najprawdopodobniej z powodu zmniejszonej fosforylacji oksydacyjnej, w której pośredniczy CoQ10. Z tego względu u pacjentów otrzymujących jednocześnie statyny może być konieczne podawanie większych dawek CoQ10.
działania niepożądane
w tych 12 badaniach, podobnie jak w większości badań naturalnie występujących substancji witaminopodobnych, takich jak CoQ10, działania niepożądane nie były niepokojące,zgłaszane w czterech badaniach jako nieobecne, 15, 23 około 13% 22 lub nie różniły się od placebo.Pozostałe osiem badań nie przedstawiło żadnych uwag, co sugeruje, że działania niepożądane związane z leczeniem CoQ10 nie były istotne. Niska częstość występowania działań niepożądanych jest zgodna z opublikowanymi badaniami dotyczącymi leczenia CoQ10 w niewydolności serca, w których zgłaszane działania niepożądane były minimalne. W badaniu z udziałem 3500 pacjentów, którym podawano CoQ10 przez okres do siedmiu lat, działania niepożądane były niewielkie i występowały tylko u 0,8%.
ograniczenia badania
różnice w kryteriach wykluczenia, wieku, czasie trwania leczenia i stosowaniu terapii skojarzonej
w badaniach włączonych do metaanalizy stwierdzono różnice między populacjami pacjentów pod względem wieku, choroby podstawowej i chorób współistniejących. W większości populacji pacjentów stwierdzono nadciśnienie tętnicze lub samoistne nadciśnienie tętnicze, w jednej z nich stwierdzono izolowane nadciśnienie skurczowe, w drugiej nadciśnienie graniczne16, a w drugiej nadciśnienie tętnicze i chorobę wieńcową.21 w nowszych badaniach zastosowano bardziej rygorystyczne kryteria wykluczenia w procesie selekcji niż w pierwszych. Różnice w wieku uczestników różnych badań (zakres średnich 48-68 lat) mogą mieć wpływ na interpretację wyników. Stosowanie innych leków przeciwnadciśnieniowych również było zmienne: nie stosowano wcześniej leczenia w pięciu badaniach, leczenie przerwano w czterech badaniach, a leczenie kontynuowano w trzech badaniach.
różnice w czasie trwania leczenia odnotowano również w danych z badań otwartych, w których badanie Langsjoen z 1994 r. 19 obejmowało 13 miesięcy, a średnia w pozostałych badaniach otwartych wynosiła 2-4 miesiące.4, 13, 14, 15, 16, 17, 18 jednak uznaliśmy za klinicznie właściwe połączenie tych wyników statystycznie, ponieważ wielkość efektu była porównywalna wśród badań (nie zaobserwowano znaczącej heterogeniczności w ogólnej ważonej średniej różnicy dla skurczowego lub rozkurczowego ciśnienia krwi podczas metaanalizy, przy wszystkich obliczeniach heterogeniczności χ2 powodujących wartości P znacznie przekraczające 0,05), a waga dużego badania Langsjoen nie przekrzywiała wyników. Pomimo tych różnic w składzie poszczególnych badanych populacji i czasie trwania leczenia, działanie hipotensyjne było zaskakująco jednolite, co sugeruje spójne i przewidywalne działanie hipotensyjne.
Brak oceny ciężkich zdarzeń sercowych
badania te nie obejmowały oceny ciężkich zdarzeń sercowych, takich jak zgon, zawał serca i udar, i były w większości niedostateczne do wykrycia tych ważnych punktów końcowych. Jednakże w przypadku leczenia przeciwnadciśnieniowego ogólnie wielkość zmniejszenia ryzyka sercowo-naczyniowego jest porównywalna z wielkością obniżenia ciśnienia tętniczego krwi.W związku z tym uzasadnione jest wnioskowanie, że obniżenie ciśnienia krwi obserwowane przez CoQ10 w badaniach włączonych do tej metaanalizy powinno prowadzić do znaczącego zmniejszenia poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych w przypadku stosowania w odpowiedniej populacji pacjentów, przy założeniu, że to działanie obniżające ciśnienie krwi może utrzymywać się przez dłuższy czas z profilem bezpieczeństwa nie niekorzystnym.
starsze badania niezgodne z nowoczesnymi standardami
wiele badań przeprowadzono dawno temu (jedno 30 lat temu), a niektóre, zwłaszcza badania otwarte, nie są zgodne ze standardami współczesnych badań klinicznych. Wyraźnie w badaniach otwartych obserwator (ciśnienie krwi) nie byłby zaślepiony na otrzymaną terapię, dlatego może wystąpić odchylenie. W niektórych z tych starszych badań 4, 13, 14, 15 występują różnice w czasie trwania leczenia i Stosowanej dawce (Tabela 2). W dwóch pierwszych badaniach wzięło udział mniej niż 10 pacjentów.4, 13 w wielu badaniach częstość występowania działań niepożądanych nie była podawana specjalnie, chociaż oczywiste jest, że działania niepożądane nie były niepokojące.
w niekontrolowanych badaniach obserwacyjnych istnieje realna możliwość „regresji w kierunku średniej”, szczególnie w przypadku, gdy pacjenci są włączani do badania w oparciu o poziom przekraczający pewną wartość odcięcia dla ciśnienia krwi. Dlatego z tego powodu należy zachować dużą ostrożność przy interpretacji tego typu badań.
tendencja do publikacji
ta metaanaliza potencjalnie cierpi z powodu wad wszystkich metaanalizy, które faworyzują zgłaszanie pozytywnych badań i nie zgłaszanie negatywnych (lub neutralnych). Jednak ta metaanaliza jest zgodna z zaleceniem dotyczącym starannego przeszukiwania literatury w celu zminimalizowania stronniczości publikacji.8, 9 uważamy, że wyniki te są najlepszym możliwym podsumowaniem wszystkich obecnie dostępnych informacji dotyczących wpływu CoQ10 na ciśnienie krwi.
mechanizm działania
wzrost stresu oksydacyjnego jest dobrze udokumentowany w Stanach nadciśnienia.W naczyniach krwionośnych stres oksydacyjny powoduje wzrost produkcji rodnika ponadtlenkowego (O2•−), który z kolei szybko reaguje z śródbłonkowym tlenkiem azotu (NO) tworząc peroksynitryn, zmniejszając w ten sposób brak dostępności.Zmniejszenie to upośledza zdolność śródbłonka do wywoływania bez pośredniczenia rozluźnienia leżących u podłoża mięśni gładkich z wynikającym skurczem naczyń krwionośnych i podwyższonym ciśnieniem krwi. Koenzym Q10 jest silnym przeciwutleniaczem rozpuszczalnym w lipidach, który łamie łańcuchy i może przeciwdziałać skurczowi naczyń krwionośnych, a tym samym obniżeniu ciśnienia krwi.
podstawowym działaniem CoQ10 w klinicznym nadciśnieniu tętniczym jest rozszerzenie naczyń krwionośnych, poprzez bezpośredni wpływ na śródbłonek i mięśnie gładkie naczyń.15, 17 u pacjentów z cukrzycą lub dyslipidemią wykazaliśmy, że CoQ10 poprawia funkcję śródbłonka i obniża ciśnienie krwi.30 badacze z grupy pacjentów z nadciśnieniem tętniczym leczonych CoQ10 zaobserwowali zmniejszenie oporności obwodowej towarzyszące obniżeniu ciśnienia tętniczego krwi i niezmienionej pojemności minutowej serca.15, 17 należy jednak zauważyć, że u normalnych zwierząt lub ludzi, CoQ10 nie ma bezpośredniego działania rozszerzającego naczynia lub hipotensyjnego. Potwierdza to, że hipotensyjne działanie CoQ10 jest specyficzne dla stanu nasilonego stresu oksydacyjnego występującego u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym.
CoQ10 jest również ukierunkowany na ekspresję wielu genów, szczególnie tych zaangażowanych w sygnalizację komórkową i pośredni metabolizm.31 CoQ10 odgrywa rolę w rozpraszaniu energii przez białka uncoupler.32 Tak więc regulacja genów i kontrola strumienia metabolicznego może wyjaśniać wiele działań sercowo-naczyniowych i innych CoQ10.
implikacje kliniczne
koenzym Q10 może u pacjentów z nadciśnieniem obniżać skurczowe ciśnienie krwi o do 17 mm Hg i rozkurczowe o do 10 mm Hg Bez istotnych działań niepożądanych. CoQ10 wydaje się skuteczny jako lek hipotensyjny w monoterapii lub w skojarzeniu z konwencjonalnymi lekami przeciwnadciśnieniowymi. Uważamy, że obecnie istnieje przekonujący argument za przeprowadzeniem wysokiej jakości prospektywnej randomizowanej próby CoQ10 w celu potwierdzenia wyników tej metaanalizy. W obecnej erze przeprowadzanie badań kontrolowanych placebo u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym byłoby nieetyczne. Idealnym badaniem byłoby porównanie CoQ10 z inhibitorem konwertazy angiotensyny (Ace) lub diuretykiem, jak w badaniu ANBP2 w celu wykazania równoważności CoQ10. Przydałyby się dwa rodzaje badań. Bardziej konwencjonalny Typ byłby jednym z głównym punktem końcowym śmierci i poważnych zdarzeń sercowych, takich jak udar mózgu. Takie badanie musiałoby obejmować kilka tysięcy pacjentów, aby uzyskać odpowiednią siłę statystyczną. Drugi rodzaj badania będzie jednym z punktów końcowych, takich jak adekwatność kontroli ciśnienia krwi, poprawa czynności serca, poprawa tolerancji wysiłku i jakości życia, a także częstość występowania działań niepożądanych. Takie badanie może obejmować tylko kilkuset pacjentów.
dopóki nie będą dostępne wyniki takich badań, dopuszczalne wydaje się dodanie CoQ10 do konwencjonalnej terapii przeciwnadciśnieniowej, szczególnie u pacjentów, u których występują niedopuszczalne działania niepożądane konwencjonalnej terapii przeciwnadciśnieniowej. CoQ10 może również odgrywać szczególną rolę terapeutyczną u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i stale zwiększonym poziomem stresu oksydacyjnego, jak w cukrzycy lub niewydolności nerek.
