Ksenotransplantacja

bariery Immunologiczneedit

do tej pory nie przeprowadzono żadnych badań ksenotransplantacyjnych z powodu wielu przeszkód wynikających z reakcji układu odpornościowego biorcy. „Ksenozoonozy” są jednym z największych zagrożeń dla odrzucenia, ponieważ są infekcjami ksenogenetycznymi. Wprowadzenie tych mikroorganizmów jest dużym problemem, który prowadzi do śmiertelnych infekcji, a następnie odrzucenia narządów. Reakcja ta, na ogół bardziej ekstremalna niż w przypadku allotransplantacji, ostatecznie skutkuje odrzuceniem przeszczepu ksenogenicznego, a w niektórych przypadkach może doprowadzić do natychmiastowej śmierci biorcy. Istnieje kilka rodzajów przeszczepów narządów odrzucenia są do czynienia z, należą hiperacute odrzucenie, ostre odrzucenie naczyniowe, odrzucenie komórkowe, i przewlekłe odrzucenie.

szybka, gwałtowna i hiperacute odpowiedź przychodzi w wyniku przeciwciał obecnych w organizmie gospodarza. Przeciwciała te są znane jako naturalne przeciwciała ksenoreaktywne (XNA).

Hiperacute odrzucanieedytuj

Ten szybki i gwałtowny Typ odrzucenia występuje w ciągu kilku minut do kilku godzin od czasu przeszczepu. Polega na wiązaniu XNA (xenoreactive Natural niweczniki) z śródbłonkiem dawcy, powodując aktywację układu dopełniacza człowieka, co powoduje uszkodzenie śródbłonka, zapalenie, zakrzepicę i martwicę przeszczepu. XNA są najpierw produkowane i zaczynają krążyć we krwi u noworodków, po kolonizacji jelita przez bakterie z ugrupowaniami galaktozowymi na ich ścianach komórkowych. Większość z tych przeciwciał jest klasą IgM, ale zawiera również IgG i IgA.

celem epitopu xnas jest cząsteczka galaktozy związana α, gal-α-1,3 Gal (zwana również epitopem α-gal), wytwarzana przez enzym transferazę α-galaktozylową. Większość naczelnych zawiera ten enzym, epitop ten jest obecny na nabłonku narządu i jest postrzegany jako obcy antygen przez naczelne, którym brakuje enzymu transferazy galaktozylowej. W ksenotransplantacji świń i naczelnych XNA rozpoznają glikoproteiny świńskie z rodziny integrin.

Wiązanie XNA inicjuje aktywację dopełniacza poprzez klasyczny szlak dopełniacza. Aktywacja dopełniacza powoduje kaskadę zdarzeń prowadzących do: zniszczenia komórek śródbłonka, degranulacji płytek krwi, zapalenia, koagulacji, osadzania fibryny i krwotoku. Efektem końcowym jest zakrzepica i martwica przeszczepu.

przezwyciężenie odrzucenia nadkostnego

ponieważ odrzucenie nadkostne stanowi taką barierę dla sukcesu ksenografów, badane są różne strategie jego przezwyciężenia:

przerwanie kaskady dopełniacza

• kaskada dopełniacza biorcy może być hamowana poprzez zastosowanie czynnika jadu kobry (który wyczerpuje C3), rozpuszczalnego receptora dopełniacza typu 1, przeciwciał anty-C5 lub inhibitora C1 (C1-INH). Wady tego podejścia obejmują toksyczność czynnika jadu kobry, a co najważniejsze te zabiegi pozbawiłyby jednostkę funkcjonalnego układu dopełniacza.

organy transgeniczne (genetycznie zmodyfikowane świnie)

• 1,3 Gen transferazy galaktozylowej – świnie te nie zawierają genu kodującego enzym odpowiedzialny za ekspresję immunogennej grupy gal-α-1,3 Gal (epitop α-gal).
• zwiększona ekspresja transferazy h (α 1,2 fukozylotransferazy), enzymu konkurującego z transferazą galaktozylową. Eksperymenty wykazały, że zmniejsza to ekspresję α-Gal o 70%.
• ekspresja ludzkich regulatorów dopełniacza (CD55, CD46 i CD59) w celu zahamowania kaskady dopełniacza.
• Plazmaforeza u ludzi w celu usunięcia 1,3 galaktozylotransferazy zmniejsza ryzyko aktywacji komórek efektorowych, takich jak CTL (komórki T CD8), aktywacja szlaku dopełniacza i nadwrażliwość typu opóźnionego (DTH).

ostre odrzucenie naczyniowedytuj

ten typ odrzucenia występuje w niezgodnych przeszczepach ksenologicznych w ciągu 2 do 3 dni, jeśli zapobiegnie się nadmiernemu odrzuceniu. Proces ten jest znacznie bardziej złożony niż odrzucenie nadpobudliwe i nie jest obecnie całkowicie zrozumiały. Ostre odrzucenie naczyń wymaga syntezy białek de novo i jest napędzane przez interakcje między przeszczepionymi komórkami śródbłonka a przeciwciałami gospodarza, makrofagami i płytkami krwi. Odpowiedź charakteryzuje się infiltracją zapalną głównie makrofagów i komórek naturalnych zabójców (z niewielką liczbą komórek T), zakrzepicą wewnątrznaczyniową i martwicą fibrynoidów ścian naczyń.

Wiązanie wcześniej wymienionych XNA z śródbłonkiem dawcy prowadzi do aktywacji makrofagów gospodarza, jak również samego śródbłonka. Aktywacja śródbłonka jest uważana za typ II, ponieważ uczestniczy w niej indukcja genów i synteza białek. Wiązanie XNA ostatecznie prowadzi do rozwoju stanu prokoagulacyjnego, wydzielania cytokin zapalnych i chemokin, a także ekspresji cząsteczek adhezyjnych leukocytów, takich jak e-selektyna, cząsteczka adhezji międzykomórkowej-1 (ICAM-1) i cząsteczka adhezji komórek naczyniowych-1 (VCAM-1).

odpowiedź ta jest dalej utrwalana jako normalne wiązanie między białkami regulatorowymi i ich ligandami pomaga w kontroli odpowiedzi krzepnięcia i zapalnych. Jednakże, ze względu na molekularne niezgodności między cząsteczkami gatunku dawcy i biorcy (takie jak główne cząsteczki kompleksu zgodności histologicznej świń i ludzkie komórki zabójcy naturalnego), może to nie wystąpić.

przezwyciężenie ostrego odrzucania naczyniaedytuj

ze względu na swoją złożoność, stosowanie leków immunosupresyjnych wraz z szerokim wachlarzem podejść jest konieczne, aby zapobiec ostremu odrzucaniu naczyń, i obejmuje podawanie syntetycznego inhibitora trombiny w celu modulowania trombogenezy, zubożenie przeciwciał anty-galaktozy (XNA) za pomocą technik takich jak immunoadsorpcja, aby zapobiec aktywacji komórek śródbłonka oraz hamowanie aktywacji makrofagów (stymulowanych przez komórki T CD4+) i komórek NK (stymulowanych przez uwalnianie Il-2).. Tak więc rola cząsteczek MHC i odpowiedzi komórek T w aktywacji musiałaby zostać ponownie oceniona dla każdego gatunku.

Akomodacjaedytuj

jeśli unika się nadpobudliwego i ostrego odrzucenia naczyniowego, możliwe jest akomodacja, czyli przeżycie przeszczepu pomimo obecności krążących XNA. Przeszczep otrzymuje przerwę od odrzucenia humoralnego, gdy kaskada dopełniacza zostaje przerwana, usuwane są krążące przeciwciała lub zmienia się ich funkcja lub następuje zmiana ekspresji antygenów powierzchniowych na przeszczepie. Dzięki temu ksenoprzeszczep może regulować i wyrażać geny ochronne, które pomagają w odporności na uszkodzenia, takie jak oksygenaza hemu-1 (enzym katalizujący degradację hemu).

odrzucenie przeszczepu Komórkowegoedytuj

odrzucenie przeszczepu w nadostrym i ostrym odrzuceniu naczyniowym jest spowodowane odpowiedzią humoralnego układu odpornościowego, ponieważ odpowiedź jest wywoływana przez XNA. Odrzucenie komórek opiera się na odporności komórkowej i jest pośredniczone przez naturalne komórki zabójcy, które gromadzą się i uszkadzają ksenogenit i limfocyty T, które są aktywowane przez cząsteczki MHC poprzez bezpośrednie i pośrednie ksenorecognition.

w bezpośredniej ksenorekognicji, komórki prezentujące antygen z przeszczepu ksenogenicznego prezentują peptydy do komórek T CD4+ biorcy poprzez ksenogeniczne cząsteczki MHC klasy II, w wyniku czego powstaje interleukina 2 (IL-2). Ksenorecognicja pośrednia polega na prezentacji antygenów z przeszczepu przez komórki prezentujące antygen biorcy do komórek T CD4+. Antygeny fagocytozowanych komórek przeszczepionych mogą być również prezentowane przez cząsteczki MHC gospodarza klasy I komórkom T CD8+.

Siła odrzucenia komórkowego w przeszczepach ksenologicznych pozostaje niepewna, jednak oczekuje się, że będzie silniejsza niż w przeszczepach allogenicznych z powodu różnic w peptydach między różnymi zwierzętami. Prowadzi to do większej liczby antygenów potencjalnie uznawanych za obce, wywołując w ten sposób większą pośrednią odpowiedź ksenogenną.

przezwyciężanie odrzucenia komórkowegoedytuj

proponowaną strategią uniknięcia odrzucenia komórkowego jest wywołanie braku reakcji dawcy za pomocą chimeryzmu hematopoetycznego. Komórki macierzyste dawcy są wprowadzane do szpiku kostnego biorcy, gdzie współistnieją z komórkami macierzystymi biorcy. Komórki macierzyste szpiku kostnego powodują powstawanie komórek wszystkich linii krwiotwórczych, poprzez proces hematopoezy. Limfoidalne komórki progenitorowe są tworzone przez ten proces i przenieść do grasicy, gdzie negatywna selekcja eliminuje komórki T okazały się reaktywne do siebie. Istnienie dawczych komórek macierzystych w szpiku kostnym biorcy powoduje, że reaktywne komórki T dawcy są uważane za samodzielne i podlegają apoptozie.

przewlekłe odrzucenie przeszczepu jest powolne i postępujące i zwykle występuje w przeszczepach, które przeżywają początkowe fazy odrzucenia. Naukowcy wciąż nie są pewni, jak dokładnie działa przewlekłe odrzucenie, badania w tej dziedzinie są trudne, ponieważ przeszczepy ksenologiczne rzadko przeżywają początkowe ostre fazy odrzucenia. Niemniej jednak, wiadomo, że XNA i system dopełniacza nie są zaangażowane przede wszystkim. Zwłóknienie w przeszczepie występuje w wyniku reakcji immunologicznych, cytokin (które stymulują fibroblasty) lub gojenia (po martwicy komórkowej w ostrym odrzuceniu). Być może główną przyczyną przewlekłego odrzucenia jest miażdżyca. Limfocyty, które wcześniej były aktywowane przez antygeny w ścianie naczynia przeszczepu, aktywują makrofagi do wydzielania czynników wzrostu mięśni gładkich. Powoduje to nagromadzenie komórek mięśni gładkich na ścianach naczyń, powodując stwardnienie i zwężenie naczyń w obrębie przeszczepu. Przewlekłe odrzucenie prowadzi do zmian patologicznych narządu i dlatego przeszczepy muszą zostać zastąpione po tylu latach. Przewiduje się również, że przewlekłe odrzucanie przeszczepu będzie bardziej agresywne u ksenotransplantów niż u allotransplantów.

Dysregulowana koagulacjaedit

podjęto udane wysiłki,aby stworzyć myszy nokautujące bez α1, 3GT; wynikające z tego zmniejszenie wysoce immunogennego epitopu agalnego spowodowało zmniejszenie występowania hiperakutnego odrzucenia, ale nie wyeliminowało innych barier dla ksenotransplantacji, takich jak dysregulowana koagulopatia, znana również jako koagulopatia.

różne ksenotransplanty narządowe powodują różne reakcje krzepnięcia. Na przykład przeszczepy nerek powodują wyższy stopień koagulopatii lub zaburzenia krzepnięcia niż przeszczepy serca, podczas gdy przeszczepy wątroby powodują ciężką małopłytkowość, powodując śmierć biorcy w ciągu kilku dni z powodu krwawienia. Alternatywne zaburzenie krzepnięcia, zakrzepica, może być inicjowane przez istniejące wcześniej przeciwciała, które wpływają na układ przeciwzakrzepowy białka C. Ze względu na ten efekt dawcy świń muszą zostać poddani dokładnej kontroli przed przeszczepieniem. Badania wykazały również, że niektóre komórki świń po przeszczepieniu są zdolne do indukowania ekspresji czynnika ludzkiego tkanki, stymulując w ten sposób agregację płytek i monocytów wokół narządu ksenotransplantowanego, powodując silne krzepnięcie. Ponadto spontaniczne gromadzenie się płytek krwi może być spowodowane kontaktem ze świńskim czynnikiem von Willebranda.

tak jak epitop α1,3G jest poważnym problemem w ksenotransplantacji, tak też dysregulowana koagulacja jest powodem do niepokoju. Transgeniczne świnie, które mogą kontrolować zmienną aktywność koagulacyjną w oparciu o konkretny przeszczepiony narząd, uczyniłyby ksenotransplantację łatwiej dostępnym rozwiązaniem dla 70 000 pacjentów rocznie, którzy nie otrzymują od ludzi dawstwa potrzebnego im narządu lub tkanki.

Fizjologiaedytuj

konieczne są rozległe badania, aby ustalić, czy narządy zwierzęce mogą zastąpić funkcje fizjologiczne narządów ludzkich. Wiele kwestii dotyczy wielkości-różnice w wielkości narządów ograniczają zakres potencjalnych odbiorców ksenotransplantów; długowieczność-długość życia większości świń wynosi około 15 lat, obecnie nie wiadomo, czy przeszczep ksenogeniczny może trwać dłużej niż to; różnice hormonalne i białkowe-niektóre białka będą niekompatybilne molekularnie, co może spowodować nieprawidłowe działanie ważnych procesów regulacyjnych. Różnice te sprawiają również, że perspektywa ksenotransplantacji wątroby jest mniej obiecująca, ponieważ wątroba odgrywa ważną rolę w produkcji tak wielu białek; środowisko-na przykład serca świń pracują w innym miejscu anatomicznym i pod innym ciśnieniem hydrostatycznym niż u ludzi;temperatura-temperatura ciała świń wynosi 39 °C (2 ° C powyżej średniej temperatury ciała człowieka). Wpływ tej różnicy, jeśli w ogóle, na aktywność ważnych enzymów nie jest obecnie znany.

Ksenozoonosisedit

Ksenozoonoza, znana również jako zoonoza lub ksenoza, jest przenoszeniem czynników zakaźnych między gatunkami za pomocą przeszczepu. Zakażenie od zwierząt do ludzi jest zwykle rzadkie, ale miało miejsce w przeszłości. Przykładem takiego jest ptasia grypa, kiedy wirus grypy a został przeniesiony z ptaków na ludzi. Ksenotransplantacja może zwiększać ryzyko przeniesienia choroby z 3 Powodów: (1) implantacja narusza fizyczną barierę, która zwykle pomaga zapobiegać przenoszeniu choroby, (2) biorca przeszczepu będzie poddany ciężkiej immunosupresji oraz (3) wykazano, że ludzkie regulatory dopełniacza (CD46, CD55 i CD59) wyrażone u transgenicznych świń służą jako receptory wirusowe, a także mogą pomóc w ochronie wirusów przed atakiem układu dopełniacza.

przykłady wirusów przenoszonych przez świnie obejmują herpeswirusy świń, rotawirusy, parwowirusy i cirkowirusy. Herpeswirusy i rotawirusy świń można wyeliminować z puli dawców w drodze badań przesiewowych, jednak inne (takie jak parwowirus i cirkowirus) mogą zanieczyścić żywność i obuwie, a następnie ponownie zainfekować stado. Tak więc świnie, które mają być stosowane jako dawcy narządów, muszą być trzymane pod ścisłymi przepisami i regularnie sprawdzane pod kątem drobnoustrojów i patogenów. Nieznane wirusy, a także te, które nie są szkodliwe dla zwierząt, mogą również stanowić zagrożenie. Szczególnie niepokojące są PERVS (świnie endogenne retrowirusy), pionowo przenoszone drobnoustroje, które osadzają się w genomach świń. Ryzyko związane z ksenozą jest dwojakie, ponieważ nie tylko osoba może zostać zarażona, ale także nowa infekcja może zainicjować epidemię w populacji ludzkiej. Ze względu na to ryzyko FDA zasugerowała, aby wszyscy biorcy ksenotransplantów byli ściśle monitorowani przez resztę życia i poddawani kwarantannie, jeśli wykazują oznaki ksenozy.

pawiany i świnie noszą niezliczone środki przenoszące, które są nieszkodliwe dla ich naturalnego żywiciela, ale niezwykle toksyczne i śmiertelne dla ludzi. HIV jest przykładem choroby, która prawdopodobnie przeskoczyła z małp na ludzi. Naukowcy nie wiedzą również, czy może dojść do wybuchu epidemii chorób zakaźnych i czy mogą one powstrzymać epidemię, mimo że dysponują środkami kontroli. Inną przeszkodą stojącą przed ksenotransplantami jest odrzucenie przez organizm ciał obcych przez układ odpornościowy. Te antygeny (ciała obce) są często leczone silnymi lekami immunosupresyjnymi, które z kolei mogą sprawić, że pacjent będzie podatny na inne infekcje i faktycznie wspomogą chorobę. Jest to powód, dla którego narządy musiałyby zostać zmienione, aby pasowały do DNA pacjenta (zgodność histologiczna).

w 2005 r.Australijska Narodowa Rada ds. zdrowia i Badań Medycznych (Nhmrc) ogłosiła osiemnaście lat moratorium na wszystkie transplantacje zwierząt i ludzi, stwierdzając, że ryzyko przeniesienia wirusów zwierzęcych na pacjentów i szerszą społeczność nie zostało rozwiązane.Zostało to uchylone w 2009 roku po przeglądzie nhmrc stwierdził”… ryzyko, jeśli zostanie odpowiednio uregulowane, jest minimalne i możliwe do zaakceptowania ze względu na potencjalne korzyści.”, powołując się na międzynarodowe zmiany w zakresie zarządzania i regulacji ksenotransplantacji przez Światową Organizację Zdrowia i Europejską Agencję Leków.

retrovirusesEdit

retrowirusy endogenne są pozostałościami dawnych zakażeń wirusowych, występującymi w genomach większości, jeśli nie wszystkich gatunków ssaków. Zintegrowane z chromosomalnym DNA, są pionowo przenoszone przez dziedziczenie. Ze względu na liczne delecje i mutacje, które gromadzą się w czasie, zwykle nie są zakaźne u gatunków gospodarza, jednak wirus może stać się zakaźny u innego gatunku. Perwersje zostały pierwotnie odkryte jako cząsteczki retrowirusa uwalniane z hodowanych komórek nerek świń. Większość ras świń posiada około 50 genomów perwersyjnych w swoim DNA. Chociaż jest prawdopodobne, że większość z nich są wadliwe, niektóre mogą być w stanie wytworzyć wirusy zakaźne, więc każdy Genom proviral musi być zsekwencjonowany, aby zidentyfikować, które z nich stanowią zagrożenie. Ponadto, poprzez komplementację i rekombinację genetyczną, dwa wadliwe genomy Perwersyjne mogą spowodować powstanie zakaźnego wirusa. Istnieją trzy podgrupy zakaźnych zboczeń (zboczeń-a, zboczeń-B i zboczeń-C). Eksperymenty wykazały, że PERV-a i PERV-B mogą infekować ludzkie komórki w hodowli. Do tej pory żadne eksperymentalne ksenotransplantacje nie wykazały transmisji PERV, jednak nie oznacza to, że infekcje PERV u ludzi są niemożliwe. Komórki świni zostały zaprojektowane tak, aby inaktywować wszystkie 62 perwersje w genomie przy użyciu technologii edycji genomu CRISPR Cas9 i wyeliminować infekcję ze świni do komórek ludzkich w hodowli.

Etyczneedit

Ksenografie są kontrowersyjną procedurą od czasu pierwszej próby. Wiele osób, w tym grupy zajmujące się prawami zwierząt, zdecydowanie sprzeciwia się zabijaniu zwierząt w celu pobrania organów do użytku ludzkiego. Żadna z głównych religii nie sprzeciwia się stosowaniu genetycznie zmodyfikowanych narządów świń do ratowania życia. Ogólnie rzecz biorąc, stosowanie tkanek świńskich i krowich u ludzi spotkało się z niewielkim oporem, z wyjątkiem niektórych przekonań religijnych i kilku obiekcji filozoficznych. Eksperymenty bez zgody są obecnie przestrzegane doktryny, co nie miało miejsca w przeszłości, co może prowadzić do nowych wytycznych religijnych do dalszych badań medycznych nad wyraźnymi wytycznymi ekumenicznymi. „Common Rule” to amerykański mandat bioetyczny z 2011 roku.

Historia ksenotransplantacji w Etyceedytuj

na początku XX wieku, kiedy dopiero rozpoczynały się badania nad Ksenotransplantacją, niewielu kwestionowało jej moralność, zwracając się do zwierząt jako „naturalnej” alternatywy dla allogenicznych przeszczepów. Podczas gdy satyryczne przedstawienia wyśmiewały Ksenografów, takich jak Serge Voronoff, a niektóre obrazy ukazujące emocjonalnie zrozpaczone naczelne – które voronoff pozbawił jąder – nie podjęto jeszcze poważnych prób kwestionowania nauki opartej na prawach zwierząt. Ksenotransplantacja nie była traktowana poważnie, przynajmniej we Francji, w pierwszej połowie XX wieku.

świadoma zgoda pacjentaedytuj

Autonomia i świadoma zgoda są ważne przy rozważaniu przyszłych zastosowań ksenotransplantacji. Pacjent poddawany ksenotransplantacji powinien być w pełni świadomy procedury i nie powinien mieć żadnej zewnętrznej siły wpływającej na jego wybór. Pacjent powinien zrozumieć ryzyko i korzyści takiego przeszczepu. Sugerowano jednak, że przyjaciele i członkowie rodziny również powinni wyrazić zgodę, ponieważ konsekwencje przeszczepu są wysokie, a potencjał chorób i wirusów przechodzi na ludzi z przeszczepu. Bliskie kontakty są zagrożone takimi zakażeniami. Monitorowanie bliskich stosunków może być również wymagane w celu zapewnienia, że ksenozoonoza nie występuje. Powstaje zatem pytanie: czy Autonomia pacjenta staje się ograniczona na podstawie chęci lub niechęci przyjaciół i rodziny do wyrażenia zgody i czy zasady poufności są łamane?

bezpieczeństwo zdrowia publicznego jest czynnikiem, który należy wziąć pod uwagę. Jeśli istnieje jakiekolwiek zagrożenie dla społeczeństwa związane z epidemią po przeszczepie, muszą istnieć procedury mające na celu ochronę społeczeństwa. Nie tylko biorca przeszczepu musi zrozumieć ryzyko i korzyści, ale społeczeństwo musi również zrozumieć i wyrazić zgodę na takie porozumienie.

Komisja Etyki Międzynarodowego Stowarzyszenia ksenotransplantacji zwraca uwagę na jedną z głównych kwestii etycznych jest społeczna reakcja na taką procedurę. Zakłada się, że biorca przeszczepu zostanie poproszony o dożywotnie monitorowanie, które odmówi biorcy możliwości zakończenia monitorowania w dowolnym momencie, co jest w bezpośrednim sprzeciwie deklaracji Helsińskiej i amerykańskiego kodeksu Federalnego Regulations.In 2007, ksenotransplantacja została zakazana z powodów etycznych we wszystkich krajach oprócz Argentyny, Rosji i Nowej Zelandii. Od tego czasu praktyka została przeprowadzona tylko w leczeniu cukrzycy typu 1, aby służyć jako substytut zastrzyków insuliny.

istnieje zasada, która została wymyślona przez Toma Beauchampa i Jamesa Childressa, która kładzie nacisk na autonomię pacjenta, brak złośliwości, dobroczynność i Sprawiedliwość. Zasady te dotyczą świadomej zgody, przysięgi Hipokratesa, aby nie szkodzić, stosować swoje umiejętności, aby pomagać innym i chronić prawa innych do wysokiej jakości opieki.

wytyczne dotyczące ksenotransplantacji w Stanach Zjednoczonychedit

Food and Drug Administration (FDA) stwierdziła również, że jeśli przeszczep ma miejsce, biorca musi przejść kontrolę przez resztę życia biorcy i zrzec się prawa do wycofania się. Powodem konieczności monitorowania przez całe życie jest ryzyko wystąpienia ostrych zakażeń. FDA sugeruje, że należy wdrożyć pasywny program badań przesiewowych i przedłużyć go na całe życie odbiorcy.