Streszczenie
cel. Przeprowadziliśmy systematyczny przegląd literatury w celu oceny wpływu kwasu alfa liponowego na objawową neuropatię obwodową u pacjentów z cukrzycą. Projektowanie i metody badań. Bazy danych MEDLINE i EMBASE zostały przeszukane przy użyciu słów kluczowych „kwas liponowy”, „kwas tioctowy”, „diabet*” oraz terminów MeSH „kwas tioctowy”i ” cukrzyca”. Randomizowane, kontrolowane badania z zastosowaniem wyniku TSS jako miary wyników zostały wybrane i ocenione pod kątem ich jakości metodologicznej. Wybór badania i ocena jakości zostały przeprowadzone niezależnie przez trzech obserwatorów. Wyniki. Ogólnie rzecz biorąc, zsumowana standaryzowana średnia różnica oszacowana na podstawie wszystkich badań wykazała zmniejszenie wyniku TSS o -2,26 (CI: -3,12 do -1,41;) na korzyść podawania kwasu alfa-liponowego. Analizy podgrup podawania doustnego (-1,78 CI: -2,45 do -1,10; ) i dożylnego (-2,81 CI: -4,16 do -1,46; ) potwierdził solidność ogólnego wyniku. Wnioski. Po podaniu dożylnym w dawce 600 mg/dobę przez okres 3 tygodni kwas alfa liponowy prowadzi do istotnego i klinicznie istotnego zmniejszenia bólu neuropatycznego (stopień zalecenia A). Nie jest jasne, czy istotna poprawa obserwowana po 3-5 tygodniach podawania doustnego w dawce > 600 mg/dobę ma znaczenie kliniczne.
1. Wprowadzenie
neuropatia jest mikronaczyniowym powikłaniem cukrzycy, które prowadzi do znacznej zachorowalności i obniżonej jakości życia . Neuropatia obwodowa może występować jako mrowienie, pieczenie, ból, skurcze, parestezje lub drętwienie. Istnieją przytłaczające dowody na to, że rozwój powikłań mikronaczyniowych jest związany z poziomem rozregulowania glukozy w długim okresie czasu . Hiperglikemia indukuje zwiększoną produkcję wolnych rodników tlenowych w mitochondriach (stres oksydacyjny), co prowadzi do aktywacji czterech znanych szlaków odpowiedzialnych za uszkodzenie hiperglikemii: szlaków poliolowych, heksosaminowych, kinazy białkowej C i szlaków wiekowych . Powoduje to uszkodzenie komórek śródbłonka i neuronów.
ból neuropatyczny jest trudny do wyleczenia, a standardowe leki przeciwbólowe zwykle nie są wystarczająco skuteczne . Leki, które są obecnie stosowane w leczeniu bólu neuropatycznego u pacjentów z cukrzycą obejmują głównie leki przeciwdepresyjne, przeciwpadaczkowe i opioidy. Leki te są ograniczone w swojej skuteczności, mają znaczne skutki uboczne i nie mają wpływu na procesy, w których hiperglikemia prowadzi do uszkodzenia komórek . Przeciwutleniacze, takie jak kwas alfa liponowy, teoretycznie mogą być skuteczne w leczeniu neuropatii cukrzycowej. W 1951 roku kwas alfa liponowy został zidentyfikowany jako koenzym w cyklu kwasu trikarboksylowego (cykl Krebsa). Kwas alfa liponowy jest również silnym przeciwutleniaczem, zgłaszanym w celu zmniejszenia i zapobiegania mikro – i makrowaczyniowym powikłaniom cukrzycowym w modelach zwierzęcych . Niedawne badanie na ludziach z cukrzycą typu 1 wykazało normalizację zwiększonego wieku i zmniejszenie szlaku metabolicznego heksozaminy . Zapobiegając uszkodzeniom spowodowanym przez hiperglikemię, kwas alfa liponowy może nie tylko działać przeciwbólowo, ale także poprawiać czynność nerwów. Ponadto ostatnie dowody wskazują, że kwas alfa liponowy zmniejsza wrażliwość neuronów na ból poprzez selektywne hamowanie neuronalnych kanałów wapniowych typu T. Ponadto, w porównaniu do obecnie stosowanych leków, kwas alfa liponowy ma niewiele skutków ubocznych . W Niemczech kwas alfa liponowy jest zatwierdzony do leczenia bólu w neuropatii cukrzycowej i jest objęty ubezpieczeniami zdrowotnymi, ale stosowanie nie zostało szeroko przyjęte gdzie indziej.
wcześniejsza metaanaliza czterech randomizowanych kontrolowanych badań klinicznych (rcts) nad kwasem alfa liponowym (600 mg/dobę) u pacjentów z cukrzycą i bólem neuropatycznym wykazała, że trzy tygodnie leczenia dożylnym kwasem alfa liponowym (600 mg/dobę) doprowadziły do znacznego zmniejszenia zgłaszanego bólu neuropatycznego . Nie uwzględniono jednak badań oceniających wpływ podawania doustnego. Ponadto metaanaliza nie spełniała kryteriów metodologicznych Cochrane dla przeglądów systematycznych. Protokół proponowanego przeglądu systematycznego można znaleźć w Bibliotece Cochrane . Niedawno przeprowadziliśmy jakościowy przegląd systematyczny literatury . Ponadto naszym celem było rozszerzenie poszukiwań literatury i przeprowadzenie metaanalizy ilościowej. Celem tej metaanalizy była ocena wpływu dożylnego i doustnego podawania kwasu alfa liponowego w porównaniu z placebo u pacjentów z objawową obwodową neuropatią cukrzycową.
2. Projektowanie i metody badań
2.1. Wyszukiwanie literatury
w listopadzie 2010 roku trzech autorów (GSM, AA i NK) przeprowadziło wyszukiwanie odpowiednich publikacji w elektronicznej bazie danych MEDLINE za pomocą wyszukiwarki PubMed i EMBASE. W strategii wyszukiwania zastosowanej w MEDLINE użyto terminów „kwas liponowy”,” kwas tioctowy „i” diabet* „oraz terminów siatkowych” kwas tioctowy „i”cukrzyca”: (((kwas liponowy lub kwas tioctowy lub kwas tioctowy ) i (diabete* lub diabeti * lub diabeto * lub cukrzyca)) i ((kliniczne i badawcze) lub badania kliniczne lub badanie kliniczne lub losowy * lub losowy przydział lub zastosowanie terapeutyczne)). Podobną strategię wyszukiwania zastosowano w EMBASE: ((kwas liponowy lub kwas tioctowy) i (cukrzyca lub cukrzyca*) i (/lim lub / lim lub / lim lub / lim lub / lim)). Wszyscy autorzy uzyskali takie same wyniki.
2.2. Wybór badania
do wyboru badania zastosowano następujące kryteria włączenia: (1) RCTs na kwasie alfa liponowym, (2) badana populacja składająca się z pacjentów z cukrzycą i obwodowym bólem neuropatycznym oraz (3) Zastosowanie całkowitej skali objawów (TSS) jako miary wyników. Język nie był ograniczeniem. GSM, AA i NK niezależnie określiły badania, które mają zostać włączone do przeglądu poprzez sprawdzenie tytułów i abstraktów pobranych z baz danych. Następnie odbyło się spotkanie konsensusu w celu rozwiązania wszelkich nieporozumień. Ostateczna decyzja o włączeniu lub wykluczeniu jakiegokolwiek badania została oparta na pełnym tekście artykułu. Wykazy referencyjne zidentyfikowanych badań zostały poddane przeglądowi w celu znalezienia dodatkowych potencjalnie kwalifikujących się badań. Niepublikowane Dane i materiały konferencyjne zostały wyłączone z tego przeglądu.
2.3. Metodologiczna Ocena jakości
wyżej wspomniani autorzy przystąpili do niezależnej oceny jakości każdego badania przy użyciu znormalizowanego formularza oceny RCT i przeglądów systematycznych opracowanego przez Holenderskie Centrum Cochrane (http://www.cochrane.nl/) (Tabela 1). Levels of evidence and recommendation grades were applied according to the Oxford Centre of Evidence-based Medicine, version 2001 (http://www.cebm.net/index.aspx?o=1025/).
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
2.4. Miara wyników
podstawowym miarą wyników w tej metaanalizie był całkowity wynik objawów (TSS). TSS jest kwestionariuszem, w którym pacjent jest proszony o ocenę intensywności (nieobecny, łagodny, Umiarkowany, ciężki) i częstości (czasami, często, ciągłej) czterech objawów (ból, pieczenie, parestezje, drętwienie), w wyniku czego wynik skalowany, w którym 0 oznacza brak objawów, a 14,64 oznacza, że wszystkie cztery objawy są ciężkie i mniej lub bardziej stale występują (Tabela 2). A 30% change on this scale is considered to be clinically relevant (or ≥2 points in patients with a starting score ≤4 points) .
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
2.5. Analiza statystyczna
do celów tej metaanalizy, ogólne wyniki oparte na wynikach TSS połączono w celu doustnego i dożylnego podania kwasu alfa-liponowego i placebo. Metaanalizę przeprowadzono przy użyciu oprogramowania RevMan5 (Nordic Cochrane Centre, Cochrane Collaboration). Statystyka została wykorzystana do oceny statystycznej heterogeniczności . Uznano, że An oznacza heterogeniczność. W przypadku heterogeniczności zastosowano model losowy, w przypadku braku heterogeniczności model o stałym efekcie. Metoda odwrotnej wariancji została zastosowana do ważenia wyników poszczególnych badań. W miarę możliwości skontaktowano się z autorami badań w celu wyjaśnienia danych. Badania zostały wyłączone z metaanalizy, jeśli dostarczono niewystarczających informacji, aby umożliwić standardowe obliczenie błędu. Następnie zastosowano metodę Mantela-Haenszela w celu oszacowania łącznych wielkości efektów. W celu zbadania wiarygodności naszych wyników przeprowadziliśmy następujące, określone a priori, analizy podgrup: dożylne i doustne podawanie kwasu alfa liponowego w porównaniu z placebo.
stosowaliśmy się do wytycznych QUOROM dotyczących raportowania metaanalizy randomizowanych badań .
3. Wyniki
3.1. Identyfikacja i wybór badań
w wyniku poszukiwań uzyskano 242 publikacje w Medline i 112 w Embase (Rys. 1). 112 publikacji znalezionych w Embase zostało również zidentyfikowanych w Medline. Po przejrzeniu tytułów i abstraktów 242 publikacji wybrano 10 randomizowanych badań kontrolowanych placebo nad kwasem alfa liponowym u pacjentów z bólem w neuropatii cukrzycowej . Po przeczytaniu pełnych artykułów wykluczono dwa badania, ponieważ dotyczyły one wpływu kwasu alfa liponowego na autonomiczny układ nerwowy zamiast neuropatii cukrzycowej. Wykluczono dwa badania, ponieważ TSS nie był stosowany jako miara wyników. Wśród recenzentów nie było nieporozumień co do badań wybranych do włączenia.
3.2. Metodologiczna Ocena jakości
badanie metodologicznej oceny jakości przedstawiono w tabeli 1. Cztery z RCT były dobrej jakości metodologicznej (poziom 1B). Dwa RCT miały istotne ograniczenia metodologiczne (poziom 2B). Badanie Liu et al. został wykluczony z naszej metaanalizy z powodu niedopuszczalnych ograniczeń metodologicznych, w tym braku ukrywania alokacji i Oślepiania. Badanie Ziegler et al. rozważano włączenie pomimo uprzedzeń dotyczących wykluczenia z powodu selektywnej straty w następstwie działań następczych, ale artykuł dostarczył niewystarczających informacji, aby umożliwić standardowe obliczenie błędu. Autorzy badania skontaktowali się w celu wyjaśnienia danych, ale nie odpowiedzieli na powtarzające się prośby. W związku z tym również to badanie zostało wyłączone z metaanalizy.
3.3. Analizy opisowe wybranych randomizowanych badań kontrolowanych
wreszcie, cztery RCT zostały włączone do naszego przeglądu systematycznego i metaanalizy. Wszystkie badane populacje w czterech wybranych RCT stanowiły pacjentów z obwodową neuropatią cukrzycową . Przedział wiekowy wynosił od 18 do 74 lat, a większość włączonych pacjentów miała cukrzycę typu 2. Działanie kwasu alfa liponowego podawanego doustnie oceniano w dwóch badaniach, a dożylne w kolejnych dwóch badaniach(Tabela 3). Dwa badania obejmowały porównanie dawek wielokrotnych. Dawka kwasu alfa liponowego wynosiła od 100 do 1800 mg na dobę. Dożylnie kwas alfa liponowy podawano przez trzy tygodnie, a doustne podawanie różniło się od trzech tygodni do sześciu miesięcy.
we wszystkich badaniach odnotowano istotną poprawę wyników w skali TSS. W tych badaniach obserwowano średnio 50% zmniejszenie TSS po podaniu doustnym lub dożylnym co najmniej 600 mg na dobę. Jednakże, w porównaniu z osobami w grupach kontrolnych, zmniejszenie TSS było w rzeczywistości mniejsze niż klinicznie istotny próg 30%, ponieważ TSS w grupie kontrolnej również się zmniejszyło. Było to szczególnie widoczne w badaniach, w których kwas alfa liponowy był podawany doustnie. W jednym badaniu, w którym kwas alfa liponowy był podawany dożylnie, grupa interwencyjna wykazała ponad 30% zmniejszenie TSS w porównaniu z grupą kontrolną . Dawki większe niż 600 mg na dobę nie powodowały dalszej poprawy TSS i powodowały większą częstość występowania działań niepożądanych, takich jak nudności, wymioty i zawroty głowy. Działania niepożądane obserwowane w przypadku dawek ≤600 mg na dobę nie różniły się od obserwowanych w przypadku placebo. Analiza bezpieczeństwa leczenia kwasem alfa-liponowym w ciągu 4 lat w polineuropatii cukrzycowej wykazała, że tolerancja i przerwanie leczenia z powodu braku tolerancji nie różniły się między grupami otrzymującymi placebo a grupą leczoną. Jednak częstość występowania ciężkich działań niepożądanych była większa w przypadku kwasu alfa-liponowego (38.1%) niż w grupie placebo (28, 0%) . Spośród wszystkich zgłoszonych działań niepożądanych tylko zaburzenia rytmu i rytmu serca obserwowano znacznie częściej u pacjentów leczonych kwasem alfa liponowym w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (6, 9% w porównaniu do 2, 7%, 0, 047).
3.4. Metaanaliza
ogólnie, łączna standaryzowana średnia różnica oszacowana na podstawie wszystkich badań wykazała zmniejszenie wyniku TSS o -2,26 (CI: -3,12 do -1,41;) na korzyść podawania kwasu alfa-liponowego(Tabela 4). Wyniki analiz podgrup podawania doustnego (-1,78 CI: -2,45 do -1,10; ) i dożylne (-2,81 CI: -4,16 do -1,46;) potwierdziły solidność ogólnego wyniku (tabele 5 i 6).
4. Dyskusja
w oparciu o cztery randomizowane, kontrolowane placebo badania poziomu 1B zawarte tutaj, istnieją dowody potwierdzające, że kwas alfa liponowy powoduje znaczące i klinicznie istotne zmniejszenie bólu neuropatycznego, gdy jest podawany przez okres trzech tygodni w dawce 600 mg na dobę (stopień zalecenia A). Jednak istotna poprawa obserwowana po doustnym podaniu kwasu alfa liponowego w okresie 3-5 tygodni w dawce ≥600 mg na dobę nie jest prawdopodobnie istotna klinicznie, ponieważ zmniejszenie TSS było w rzeczywistości mniejsze niż próg 30% uznany za istotny klinicznie. Obecnie nie ma publikacji, w których przedstawiono skutki długotrwałego leczenia kwasem liponowym podawanym dożylnie lub doustnie.
RCT są wykonywane głównie przez jedną niemiecką grupę badawczą. Wiele z tych badań było wieloośrodkowymi badaniami, które obejmowały zarówno pacjentów niemieckich, jak i rosyjskich, Izraelskich i chorwackich. Przypuszczalnie nie zachodzi nakładanie się tych populacji pacjentów. Wszystkie badania były sponsorowane przez firmę farmaceutyczną, która produkowała kwas alfa liponowy. Część autorów otrzymywała pensje od tej firmy, poza tym firma farmaceutyczna miała również przedstawicieli zasiadających w organie doradczym dla kilku z tych badań.
uderzające jest to, że klinicznie istotny wpływ na ból neuropatyczny obserwuje się po zaledwie 3-5 tygodniach podawania kwasu alfa liponowego. Jest to nieoczekiwanie szybkie dla antyoksydacyjnego suplementu diety. Można to wyjaśnić selektywną modulacją neuronalnych kanałów wapniowych typu T przez kwas alfa liponowy . W badaniach nad cukrzycową neuropatią autonomiczną, działanie kwasu alfa liponowego obserwowano po 8-16 tygodniach, w zależności od projektu badania.
dołączone RCT nie były przeznaczone do bólu neuropatycznego. W włączonych badaniach nie uzyskano indywidualnej oceny każdego z czterech objawów TSS (ból, pieczenie, parestezje, drętwienie).
Niestety w dłuższym okresie czasu nie opublikowano jeszcze żadnych wyników dla jego administracji. Ciągła, długotrwała skuteczność każdego leczenia ma ogromne znaczenie w przypadku chorób przewlekłych, takich jak neuropatia cukrzycowa.
wreszcie metaanaliza może ucierpieć z powodu stronniczości publikacji, braków metodologicznych i heterogeniczności. Ograniczyliśmy prawdopodobieństwo błędu do minimum, opracowując szczegółowy protokół przed rozpoczęciem tego badania, podejmując skrupulatne wyszukiwanie opublikowanych badań i stosując wyraźne metody selekcji badań, ekstrakcji danych i analizy danych. Zbadaliśmy również całość randomizowanych dowodów, włączając wszystkie odpowiednie, odpowiednio randomizowane badania.
wnioskujemy, że dożylne podanie kwasu alfa liponowego prowadzi do istotnej i klinicznie istotnej poprawy objawowej obwodowej neuropatii cukrzycowej w krótkim okresie. Wyniki, które prezentujemy, są wystarczająco zachęcające, aby rozważyć dożylny kwas alfa liponowy w leczeniu neuropatii cukrzycowej u pacjentów, którzy nie reagują na wspólną terapię. Nie jest jasne, czy znacząca poprawa obserwowana po doustnym podaniu kwasu alfa liponowego ma znaczenie kliniczne. Dodatkowe badania o dłuższym czasie trwania przy użyciu pouczającej skali bólu neuropatycznego będą konieczne do zbadania skutków obu dróg.
wkład autorów
G. S. Mijnhout opracował strategię wyszukiwania, przeprowadził wyszukiwanie bazy danych i wybór badań oraz metodologiczną ocenę jakości i napisał rękopis; B. J. Kollen był odpowiedzialny za statystyczną metodologię badań, przeprowadził statystyczne łączenie i edytował rękopis; A. Alkhalaf i N. Kleefstra przeprowadzili wyszukiwanie bazy danych, wybór badań i metodologiczną ocenę jakości i edytowali rękopis; H. J. G. Bilo edytował rękopis i był odpowiedzialny za krytyczną ocenę i ostateczne zatwierdzenie rękopisu. Wszyscy autorzy przeczytali i zatwierdzili ostateczny manuskrypt.
konflikt interesów
autorzy nie mają konfliktu interesów do ujawnienia.
podziękowania
autorzy dziękują A. Reznichenko, M. D., Z Kidney Centre, Department of Internal Medicine, University Medical Centre Groningen, Holandia, za jej gotowość do przetłumaczenia Rosyjskiej publikacji Strokov et al. . They also thank Ning Qu, M. D. Ph. D., z Cardiothoracic Surgery Department of University Medical Centre Groningen, Holandia, za jego gotowość do przetłumaczenia chińskiej publikacji Liu et al. .