rak jelita grubego
skuteczność lewamisolu oceniano w kilku badaniach z udziałem pacjentów z rakiem jelita grubego . W badaniu III fazy porównano 5-fluorouracyl w monoterapii, 5-fluorouracyl w skojarzeniu z lewamizolem i 5-fluorouracyl w skojarzeniu z napromienianiem wątroby u pacjentów z resztkowymi, niewymiernymi przerzutami do jamy brzusznej po resekcji raka jelita grubego . Działania niepożądane były zgodne z oczekiwaniami i nie było różnic między żadnym z metod leczenia. Głównymi działaniami niepożądanymi były hematologiczne i żołądkowo-jelitowe. Jednak analiza działań niepożądanych zagrażających życiu wykazała pewne niewielkie różnice: w grupie otrzymującej 5-fluorouracyl w monoterapii było ich mniej niż oczekiwano, a więcej niż oczekiwano w grupie otrzymującej 5-fluorouracyl w skojarzeniu z napromieniowaniem wątroby. Nie było korzyści terapeutycznych dla żadnego ze skojarzonych leków w porównaniu z samym 5-fluorouracylem.
lewamisol w skojarzeniu z 5-fluorouracylem w leczeniu adiuwantowym wyciętego raka jelita grubego badano w prospektywnym, randomizowanym badaniu, w którym 891 pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej albo intensywny fluorouracyl + leukoworyna w skojarzeniu z lewamisolem, albo standardowy schemat fluorouracylu + lewamisol . Następnie ponownie losowo przydzielono pacjentów do grupy otrzymującej leczenie trwające 6 lub 12 miesięcy. Standardowy fluorouracyl + lewamisol nie był tak skuteczny jak fluorouracyl + lewamisol + leukoworyna, a leczenie przez 12 miesięcy nie było lepsze niż leczenie przez 6 miesięcy. Niestety, nie było ramienia terapeutycznego z fluorouracylem + leukoworyną, która jest powszechnie uważana za leczenie z wyboru. Ciężkie działania niepożądane stopnia 3-4 występowały częściej w grupach leczonych trzema lekami i obejmowały biegunkę (13 w porównaniu z 3 pacjentami w grupach po 6 miesiącach, 17 w porównaniu z 7 w grupach po 12 miesiącach) oraz zapalenie jamy ustnej (10 w porównaniu z 3 w grupach po 6 miesiącach, 11 w porównaniu z 6 w grupach po 12 miesiącach). Leukopenia występowała częściej w grupach leczonych standardowo (10 w porównaniu z 18, z których jedna zmarła, w grupach po 6 miesiącach oraz 13 pacjentów, z których jedna zmarła, w porównaniu z 14, z których jedna zmarła). Odnotowano cztery zgony związane z leczeniem.
w innym badaniu połączonym dożylnie i dootrzewnowo fluorouracyl + leukoworyna porównywano ze standardowym leczeniem fluorouracylem + lewamizolem u 241 pacjentów z wyciętymi nowotworami jelita grubego stopnia 3 lub stopnia 2 wysokiego ryzyka . W skojarzonej grupie leczonej stwierdzono zwiększony odstęp czasu wolnego od choroby, szacunkowe zmniejszenie śmiertelności o 43% oraz zmniejszenie nawrotów miejscowych nowotworów. Działania niepożądane były stosunkowo niezbyt częste i na ogół oceniano je jako łagodne do umiarkowanych; występowały nieco częściej u pacjentów leczonych fluorouracylem + lewamizolem i obejmowały nudności i wymioty (odpowiednio 18% i 14%), biegunkę (odpowiednio 16% i 10%), zapalenie błon śluzowych (odpowiednio 17% i 12%), granulocytopenię (odpowiednio 29% i 23%) oraz trombocytopenię (odpowiednio 5% I 3%). Odnotowano cztery przypadki nieokreślonego działania toksycznego na układ nerwowy u pacjentów, którym podawano fluorouracyl i lewamizol. U 19% pacjentów wystąpił ból brzucha podczas lub krótko po podaniu leku dootrzewnowego. Ogólnie 53% pacjentów otrzymujących fluorouracyl i lewamizol oraz 56% pacjentów otrzymujących fluorouracyl i leukoworynę miało łagodne do umiarkowanych działania niepożądane. Ciężkie reakcje, wymagające zmniejszenia dawki fluorouracylu o 20%, występowały częściej w grupie otrzymującej fluorouracyl i lewamizol (13% w porównaniu z 3%). Nie było żadnych zgonów. Niestety, w tym badaniu żaden pacjent nie był leczony wyłącznie fluorouracylem + leukoworyną dożylnie.
jest prawdopodobne, że większość z tych zgłoszonych działań niepożądanych, chociaż być może wzmocnionych przez lewamisol, z wyjątkiem toksyczności układu nerwowego odnotowanej u kilku osób, były spowodowane przez fluorouracyl. Zostało to dodatkowo podkreślone w badaniu ustalającym dawkę w celu określenia maksymalnej tolerowanej dawki lewamizolu w leczeniu raka jelita grubego u 38 pacjentów z zaawansowanym, nieresekcyjnym rakiem jelita grubego, leczonych fluorouracylem w dawce 450 mg / m2 pc .w szybkim wlewie dożylnym przez 5 dni. Lewamisol podawano doustnie trzy razy na dobę przez 5 dni, co 5 tygodni, aż do progresji choroby. Głównym ograniczającym dawkę działaniem toksycznym były nudności i wymioty oraz nieprzyjemny metaliczny smak. Zastosowana dawka była około pięciokrotnie większa od całkowitej ilości lewamisolu podawanego w standardowym schemacie leczenia fluorouracylem i lewamisolem. Lewamisol nasilał toksyczność fluorouracylu ze strony przewodu pokarmowego, z jadłowstrętem, nudnościami, wymiotami i sporadyczną biegunką, ale nie nasilał supresji szpiku kostnego związanej z fluorouracylem. Zwiększenie dawki lewamisolu do 150 mg/m2 pc. tds przez 5 dni powodowało znaczną toksyczność dla układu nerwowego, z dezorientacją, zawrotami głowy i ciężkimi wymiotami. Żaden z pacjentów leczonych tą dawką nie był w stanie ukończyć kursu.
fluorouracyl i leukoworyna porównywano z fluorouracylem + lewamisol i połączonym fluorouracylem + leukoworyna + lewamisol u 2151 pacjentów z rakiem jelita grubego typu Dukes B i C.
•
fluorouracyl + leukoworyna: sześć 8-tygodniowych cykli leukoworyny w dawce 500 mg/m2 pc. w 2-godzinnym wlewie dożylnym powtarzanym raz w tygodniu przez sześć dawek oraz fluorouracylu w dawce 500 mg/m2 pc. podawanego w bolusie dożylnym 1 godzinę po rozpoczęciu wlewu leukoworyny, również raz w tygodniu przez sześć dawek; cykl powtarzano po 2 tygodniach przerwy;
•
fluorouracyl + lewamizol: fluorouracyl w dawce 350 mg/m2 pc. w bolusie dożylnym codziennie przez pięć kolejnych dni, następnie raz w tygodniu, począwszy od dnia 29 i lewamisol doustnie TDS przez 3 dni i powtarzane co 14 dni;
•
fluorouracyl + leukoworyna + lewamisol: takie samo leczenie fluorouracylem + leukoworyną, jak opisano powyżej, z dodatkiem lewamisolu w dawce stosowanej w grupie fluorouracylu + lewamisolu.
stwierdzono niewielkie zwiększenie odstępu wolnego od choroby i całkowitego przeżycia na korzyść fluorouracylu + leukoworyny, chociaż miało to graniczne znaczenie statystyczne. Informacje na temat toksyczności uzyskano u 98% pacjentów. Osiemnaście osób zmarło podczas chemioterapii, cztery w grupie fluorouracylu plus leukoworyna, trzy w grupie fluorouracylu plus lewamisol oraz 11 w grupie fluorouracylu plus leukoworyna i lewamisol. Toksyczność stopnia 3-4 odnotowano jednakowo w trzech grupach: fluorouracyl + leukoworyna 35%, fluorouracyl + leukoworyna i lewamizol 36% oraz fluorouracyl + lewamizol 28%. Składały się one głównie z działań niepożądanych przypisywanych fluorouracyl, takich jak biegunka, wymioty i zapalenie jamy ustnej. Toksyczność hematologiczna była minimalna (mniej niż 2% w stopniach 3-4) i nie różniła się znacząco w poszczególnych grupach. Neurotoksyczność była rzadka. Ataksja była najczęstszym zaburzeniem neurologicznym, występującym u 2% pacjentów otrzymujących fluorouracyl i lewamisol oraz u 1% pacjentów w dwóch pozostałych grupach razem wziętych.
KWAZAR był badaniem wpływu większej dawki leukoworyny lub dodania lewamizolu do 5-fluorouracylu i leukoworyny na przeżycie u 4927 pacjentów z rakiem jelita grubego, u których nie stwierdzono choroby resztkowej po resekcji . Duże dawki leukoworyny nie były związane z korzyścią dla przeżycia lub nawrotu w porównaniu z małą dawką leukoworyny. Dodanie lewamisolu nie przyniosło widocznych korzyści w zakresie przeżycia w porównaniu z placebo, przy nieco większej liczbie zgonów u pacjentów otrzymujących lewamisol niż placebo. Nawroty nowotworowe były również wyższe u tych, którzy przyjmowali lewamisol. Dermatologiczne działania niepożądane były znacznie częstsze u osób przyjmujących lewamisol w porównaniu z placebo.
u 680 pacjentów z leczniczo wyciętymi rakiem jelita grubego w stadium III, leczenie uzupełniające 5-fluorouracylem + leukoworyną było znacznie skuteczniejsze niż 5-fluorouracylem + lewamizolem w zmniejszaniu nawrotów nowotworu i poprawie przeżycia . U pacjentów, którym podawano 5-fluorouracyl + lewamizol, wystąpiło mniej działań niepożądanych w porównaniu z 5-fluorouracylem + leukoworyna (820 w porównaniu z 1190); różnica wynikała głównie z toksycznego działania na przewód pokarmowy. Tylko u kilku pacjentów wystąpiły działania niepożądane stopnia 3.lub 4. W żadnej z grup nie odnotowano zgonów związanych z leczeniem.
Intergrupa żołądkowo-jelitowa zbadała pooperacyjną chemioterapię uzupełniającą i radioterapię u 1659 pacjentów z rakiem odbytnicy T3/4 i rakiem węzłów chłonnych dodatnim po potencjalnie leczniczym zabiegu chirurgicznym, aby spróbować poprawić chemioterapię i określić ryzyko niepowodzenia ogólnoustrojowego i miejscowego . Nie stwierdzono przewagi schematów leczenia zawierających leukoworynę lub lewamizol w porównaniu z samym 5-fluorouracylem w bolusie w leczeniu uzupełniającym raka odbytnicy w połączeniu z napromieniowaniem. Miejscowe i odległe wskaźniki nawrotów były nadal wysokie, zwłaszcza u pacjentów z dodatnim węzłem chłonnym T3 i T4, nawet po pełnej chemioradiacji adiuwantowej.
w wieloośrodkowym, randomizowanym porównaniu fluorouracylu z lewamizolem (N = 92) w porównaniu do samego fluorouracylu (N = 93) u 185 pacjentów z rakiem okrężnicy w stadium III stwierdzono względny udział lewamizolu (50 mg tds przez 3 kolejne dni, powtarzane co 2 tygodnie przez 1 rok). Po medianie czasu obserwacji wynoszącej 48 miesięcy u 80 pacjentów wystąpiły nawracające choroby (40 w każdym ramieniu) i nie stwierdzono korzyści w zakresie przeżycia wolnego od choroby oraz całkowitego przeżycia po zastosowaniu fluorouracylu + lewamisolu. Jednakże leukopenia (18% w porównaniu z 4, 3%) i toksyczność wątrobowa (16% w porównaniu z 4, 4%) występowały częściej u pacjentów otrzymujących fluorouracyl + lewamizol w porównaniu z samym fluorouracylem, podczas gdy inne działania niepożądane były równomiernie rozłożone w obu ramionach leczenia. U niektórych pacjentów występowały objawy neurologiczne, polegające na zmianie nastroju i wyłączeniu ataksji móżdżku, przypisywane leczeniu lewamisolem. Ustały, gdy terapia została wycofana.
w randomizowanym badaniu z udziałem 218 pacjentów z resekcyjnym rakiem odbytnicy w stopniu II–III, adiuwantową radioterapię porównano z radioterapią sekwencyjną i chemioterapią fluorouracylem + lewamisolem . Stosowanie chemioterapii u pacjentów poddawanych sekwencyjnej radioterapii i chemioterapii było słabe; 32% pacjentów musiało przerwać chemioterapię z powodu ciężkiej toksyczności, głównie przewodu pokarmowego. Autorzy doszli do wniosku, że fluorouracyl + lewamisol nie jest skuteczny u pacjentów z wyciętymi rakiem odbytnicy.