Farmakologia kliniczna
mechanizm działania
Po zastosowaniu miejscowego roztworu LEVULAN kerastick fotouczulenie następuje poprzez metaboliczną przemianę kwasu aminolewulinowego do protoporfiryny IX (PpIX), środka fotouczulającego, który gromadzi się w skórze.
pod wpływem światła o odpowiedniej długości fali i energii, nagromadzone fotoaktywne porfiryny wywołują reakcję fotodynamiczną, w wyniku której następuje proces cytotoksyczny zależny od jednoczesnej obecności tlenu. Absorpcja światła powoduje stan wzbudzenia cząsteczek porfiryny, a następnie przeniesienie spinu z fotoreaktywnych porfiryn do tlenu molekularnego generuje tlen singletowy, który może dalej reagować, tworząc rodniki ponadtlenkowe i hydroksylowe. Terapia fotodynamiczna rogowacenia słonecznego LEVULAN kerastick polega na połączeniu fotouczulenia poprzez zastosowanie miejscowego roztworu LEVULAN KERASTICK do zmian chorobowych, a następnie naświetlanie iluminatorem terapii fotodynamicznej światłem niebieskim BLU-U.
Farmakodynamika
ALA nie wykazuje fluorescencji, podczas gdy PpIX ma wysoką wydajność fluorescencji. W celu określenia akumulacji i klirensu PpIX w rogowaceniach słonecznych i skórze niebezpiecznej po zastosowaniu miejscowego roztworu LEVULAN KERASTICK u 12 osób zastosowano zależne od czasu zmiany fluorescencji powierzchniowej. Szczytowa intensywność fluorescencji została osiągnięta po 11 ± 1 godz. w rogowaceniu słonecznym i 12 ± 1 godz. w skórze zagrożonej. Średni okres półtrwania fluorescencji w przypadku zmian wynosił 30 ± 10 godzin i 28 ± 6 godzin w przypadku skóry zagrożonej. Fluorescencja w skórze niebezpiecznej była podobna do fluorescencji w rogowaceniach słonecznych. Dlatego roztwór do stosowania miejscowego LEVULAN KERASTICK należy stosować wyłącznie na skórę dotkniętą chorobą.
farmakokinetyka
przeprowadzono dwa badania farmakokinetyczne u ludzi z minimalnie lub umiarkowanie gęstym rogowaceniem słonecznym kończyn górnych, z co najmniej 6 zmianami na jednej kończynie górnej i co najmniej 12 zmianami na drugiej kończynie górnej. Pojedyncza dawka zawierająca dwa miejscowe zastosowania roztworu do miejscowego stosowania produktu LEVULAN KERASTICK (z których każdy zawiera 354 mg ALA HCl) była bezpośrednio stosowana na zmiany chorobowe i zamykana na 3 godziny przed leczeniem światłem.
pierwsze badanie PK przeprowadzono z udziałem 29 osób i oceniono parametry PK Ala. Skorygowana przed rozpoczęciem leczenia średnia ± SD maksymalnego stężenia (Cmax) ALA wynosiła 249,9 ± 694,5 ng / mL, a mediana czasu do osiągnięcia Cmax (Tmax) wynosiła 2 godziny po podaniu. Średnia ekspozycja ± SD na ALA, wyrażona przez pole pod krzywą stężenia w czasie (auct) wynosiła 669,9 ± 1610 ng * h / mL· Średni ± SD okres półtrwania w fazie eliminacji (T1/2) ALA wynosił 5, 7 ± 3, 9 godzin.
przeprowadzono drugie badanie farmakokinetyki u 14 pacjentów i zmierzono parametry farmakokinetyki Ala i PpIX. Skorygowane przed rozpoczęciem badania stężenia PpIX były ujemne u co najmniej 50% próbek u 50% (7/14) pacjentów i nie można było wiarygodnie oszacować wartości AUC. Skorygowana przed rozpoczęciem leczenia średnia ± SD Cmax dla ALA i PpIX wynosiła odpowiednio 95,6 ± 120,6 ng/mL i 0,95 ± 0,71 ng / mL. Mediana Tmax ALA i PpIX wynosiła odpowiednio 2 godziny po podaniu i 12 godzin po podaniu. Średnia wartość AUCt Ala wynosiła 261, 1 ± 229, 3 ng * h / mL. Średnia ± SD T1/2 ALA wynosiła 8, 5 ± 6, 7 godzin.
badania kliniczne
rogowacenie słoneczne twarzy lub skóry głowy
preparat LEVULAN KERASTICK do stosowania miejscowego oraz niebieskie światło w temperaturze 6-10.9 J / cm2, był stosowany w leczeniu rogowacenia słonecznego twarzy lub skóry głowy u 342 osób w siedmiu badaniach klinicznych. Badania III fazy ALA-018 i ALA-019 były dwoma, identycznie zaprojektowanymi, wieloośrodkowymi, dwuramiennymi badaniami z zastosowaniem roztworu do stosowania miejscowego LEVULAN KERASTICK oraz oświetleniem z oświetlacza terapii fotodynamicznej Blu-U Blue Light przez 1000 sekund (16 minut i 40 sekund) przy nominalnej ekspozycji 10 J/cm2. Z badań tych wykluczono osoby, u których w wywiadzie stwierdzono fotouczulenie skórne, porfirię, nadwrażliwość na porfiryny, fotodermatozę lub dziedziczne lub nabyte wady krzepnięcia. Zidentyfikowano co najmniej 4 i maksimum 15 typowych klinicznie, dyskretnych, stopnia 1 (lekko wyczuwalne rogowacenie słoneczne: lepiej odczuwalne niż widoczne) lub stopnia 2 (umiarkowanie grube rogowacenie słoneczne: łatwo widoczne i odczuwalne) docelowych rogowaceń słonecznych (patrz Tabela 5 dla definicji). Docelowe zmiany na twarzy lub na skórze głowy, ale nie w obu miejscach w tym samym temacie, otrzymały leczenie. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej roztwór do stosowania miejscowego LEVULAN KERASTICK plus iluminator terapii fotodynamicznej światłem niebieskim BLU-U lub nośnik z iluminatorem terapii fotodynamicznej światłem niebieskim BLU-U. Osoby były randomizowane w stosunku 3 do 1 LEWULANOWEGO roztworu KERATYCZNEGO do nośnika. Do dwóch badań III Fazy (ALA-018, ALA-019) włączono łącznie 243 pacjentów. Zmiany oznaczono jako usunięte (pełna odpowiedź), jeśli zmiana została całkowicie usunięta, a przylegające płytki skalowania rogowacenia słonecznego nie były już widoczne na powierzchni leczonej skóry, gdy były palpowane. W tabeli 4 przedstawiono odsetek pacjentów, u których usunięto 75% lub więcej leczonych zmian oraz odsetek pacjentów, u których usunięto 100% leczonych zmian (pacjenci, u których uzyskano całkowitą odpowiedź) w każdym badaniu 8 tygodni po leczeniu.
TABLE 4 – Subject Responses at Week 8
| ALA-018 | ALA-019 | |||
| LEVULAN KERASTICK Topical Solution + PDT | Vehicle + PDT | LEVULAN KERASTICK Topical Solution + PDT | Vehicle + PDT | |
| Subjects with ≥ 75% of Actinic Keratosis Lesions Cleared | ||||
| Total No. Subjects | 68/87 (78%) | 6/29 (21%) | 71/93 (76%) | 8/32 (25%) |
| Subjects with Face Lesions | 57/71 (80%) | 2/21 (10%) | 57/67 (85%) | 7/19 (37%) |
| Subjects with Scalp Lesions | 11/16 (69%) | 4/8 (50%) | 14/26 (54%) | 1/13 (8%) |
| Complete Responders | ||||
| Total No. Pacjenci | 60/87 (69%) | 4/29 (14%) | 59/93 (63%) | 4/32 (13%) |
| pacjenci ze zmianami skórnymi twarzy | 49/71 (69%) | 2/21 (10%) | 47/67 (70%) | 4/19 (21%) |
| pacjenci ze zmianami skórnymi skóry głowy | 11/16 (69%) | 2/8 (25%) | 12/26 (46%)td | 0/13 (0%) |
ponieważ ala-018 i Ala-019 miały identyczne protokoły, łączne wyniki obu badań przedstawiono w poniższych tabelach. W przypadku rogowacenia słonecznego o różnych grubościach (z wyjątkiem bardzo grubych rogowacenia słonecznego stopnia 3., które nie były badane w badaniach fazy 3), LEVULAN kerastick roztwór do stosowania miejscowego plusBLU-u Oświetlacz terapii fotodynamicznej światłem niebieskim jest skuteczniejszy niż nośnik z oświetlaczem terapii fotodynamicznej światłem niebieskim Blu-U, ale jak pokazano w tabeli 5, odsetek zmian, w których uzyskano pełną odpowiedź po 8 tygodniach leczenia produktem LEVULAN kerastick roztwór do stosowania miejscowego z oświetleniem światłem niebieskim, był niższy dla tych zmian, które były grubsze na początku leczenia. Skuteczność produktu LEVULAN kerastick w postaci roztworu do stosowania miejscowego w połączeniu z oświetlaczem terapii fotodynamicznej światłem niebieskim Blu-U w przypadku zmian o wyższym stopniu nasilenia nie była badana w badaniach klinicznych III Fazy.
Tabela 5 Zmiany pełne odpowiedzi w 8. tygodniu dla różnych stopni zmiany
| stopień zmiany | levulan Kerastick roztwór do stosowania miejscowego + PDT | pojazd + PDT |
| Stopień 1 (lekko wyczuwalne rogowacenie słoneczne: „ |
666/756 (88%) | 122/302 (40%) |
| Stopień 2 (umiarkowanie grube rogowacenie słoneczne: łatwo widoczne i odczuwalne) |
495/632 (78%) | 52/199 (26%) |
| stopień 3 (bardzo grube i/lub hiperkeratotyczne rogowacenie słoneczne) |
0 | 0 |
u pacjentów, którzy nie uzyskali pełnej odpowiedzi w 8.tygodniu, stwierdzono ponowne leczenie trwałych zmian docelowych w 8. tygodniu. Wśród pacjentów poddawanych ponownemu leczeniu, wyniki skuteczności obserwowane po 12 tygodniach od pierwszego leczenia, tj. po 4 tygodniach od drugiego leczenia, przedstawiono w tabeli 6.
Tabela 6 pełna odpowiedź w 12.tygodniu, wśród pacjentów otrzymujących dwa zabiegi
| levulan KERATICK topical solution + PDT | pojazd + PDT | |
| całkowita liczba Pacjenci | 24/56 (43%) | 2/49 (4%) |
| pacjenci ze zmianami skórnymi twarzy | 21/40 (53%) | 2/31 (6%) |
| 3/16 (19%) | 0/18 (0%) |
wyniki skuteczności obserwowane po 12 tygodniach od leczenia, które obejmują Wyniki po 12 tygodniach u pacjentów, którzy otrzymali pojedyncze leczenie, jak również wyniki po 12 tygodniach u pacjentów, którzy otrzymali drugie leczenie.leczenie w 8. tygodniu przedstawiono w tabeli 7.
Tabela 7 odpowiedzi uczestników w 12.tygodniu, wśród pacjentów, którzy otrzymali jedno lub dwa zabiegi
| levulan Kerastick roztwór do stosowania miejscowego + PDT | pojazd + PDT | |
| pacjenci z ≥ 75% zmian rogowacenia słonecznego usunięci | ||
| liczba całkowita Subjects | 158/180 (88%) | 12/61 (20%) |
| Subjects with Face Lesions | 127/138 (92%) | 8/40 (20%) |
| Subjects with Scalp Lesions | 31/42 (74%) | 4/21 (19%) |
| Complete Responders | ||
| Total No. Subjects | 129/180 (72%) | 7/61 (11%) |
| Subjects with Face Lesions | 108/138 (78%) | 5/40 (13%) |
| Subjects with Scalp Lesions | 21/42 (50%) | 2/21 (10%) |
Among Complete Responders at Week 8, 93% (in ALA-018) and 83% (in ALA-019) maintained complete response at Week 12. Wśród pacjentów ze zmianami na skórze głowy odsetek pacjentów ze 100% zmianami rogowacenia słonecznego, u których uzyskano całkowitą odpowiedź, zmniejszył się od 8.tygodnia (55%) do 12. tygodnia (50%), ponieważ więcej było pacjentów ze zmianami na skórze głowy ze 100% zmianami rogowacenia słonecznego usuniętymi w 8. tygodniu, u których doszło do nawrotu zmiany w 12. tygodniu, niż pacjentów ze zmianami na skórze głowy, u których po 8. tygodniu ponownie stosowano zmiany trwałe i którzy następnie osiągnęli 100% zmian rogowacenia słonecznego usuniętych w 12. tygodniu. Pacjenci nie otrzymywali obserwacji po 12 tygodniach od rozpoczęcia leczenia.
wyniki pacjentów zarejestrowane w dwóch badaniach fazy 3 są przedstawione w poniższym schemacie, w którym całkowita odpowiedź na leczenie jest oznaczona jako czysta. Siedmiu pacjentów w ramieniu leczenia czynnego i trzech pacjentów w ramieniu leczenia nośnikiem wycofało się lub zostało utraconych w celu obserwacji. Trzy osoby w grupie leczonej czynnie leczono przed rozpoczęciem leczenia, ale nie powróciły do oceny do 12. tygodnia. Jeden pacjent w ramieniu leczenia czynnego i dwóch w ramieniu leczenia nośnikiem, u których nie stwierdzono jasności w 8. tygodniu leczenia, nie otrzymywał powtórnego leczenia.
do badania otwartego zakwalifikowano 110 pacjentów z 4 do 10 typowymi klinicznie, dyskretnymi rogowaceniami słonecznymi na twarzy lub skalp, ale nie obie lokalizacje. Docelowe zmiany leczono miejscowym roztworem LEVULAN KERASTICK plus oświetlaczem do terapii fotodynamicznej światłem niebieskim BLU-U. Wszystkie leczone zmiany, które nie zostały usunięte w miesiącu 2 (Tydzień 8), były ponownie leczone. Badani byli obserwowani co miesiąc przez 12 miesięcy. Zmiany oznaczono jako usunięte, jeśli zmiana została całkowicie usunięta, a przylegające płytki skalowania rogowacenia słonecznego nie były już widoczne na powierzchni leczonej skóry po dotyku. Na fig.4 przedstawiono odsetek pacjentów, u których usunięto 100% leczonych zmian (całkowita odpowiedź) w miesiącu, począwszy od miesiąca 3 (Tydzień 12). Spośród 72 pacjentów, u których 100% leczonych zmian ustąpiło (całkowita odpowiedź) w 3. miesiącu, 53% miało nawrót do 12. miesiąca. Łącznie leczono 748 pojedynczych zmian; 539 leczono raz, a 209 dwa razy. W 3.miesiącu usunięto 624 zmiany (83%). Od 3.do 12. miesiąca badania stwierdzono 476 zmian (64%). Patrz Rysunek 5. Spośród 624 leczonych zmian, które ustąpiły w 3. miesiącu, 24% wystąpiło ponownie do 12. miesiąca, podczas gdy 5% zostało utraconych do obserwacji, a ich status nawrotu nie jest znany.
Rysunek 4. Odsetek pacjentów z ustąpieniem 100% leczonych zmian (całkowita odpowiedź) w miesiącu (N=110 pacjentów)
Rysunek 5. Procent zmian usuniętych w 3. miesiącu i utrzymujących się do 12. miesiąca(N=748 zmian)
rogowacenie słoneczne kończyn górnych
bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu levulan kerastick roztwór do stosowania miejscowego Plus oświetlacz do terapii fotodynamicznej światłem niebieskim Blu-U w dawce 10 J/cm2 w leczeniu rogowacenia słonecznego kończyn górnych oceniano w wieloośrodkowej randomizowanej, równoległej grupie pacjentów., ocena-ślepa, kontrolowana pojazdem próba z udziałem 269 osób.
w tym badaniu (CP0108) 269 pacjentów z 4 -15 łagodnymi lub umiarkowanymi rogowaceniami słonecznymi na kończynach górnych (grzbietowa część dłoni/przedramienia między łokciem a podstawą palców) leczono miejscowo roztworem LEVULAN KERASTICK i oświetlaczem do terapii fotodynamicznej Blu-U Blue Light. Pacjenci w wieku od 45 do 90 lat (średnio 68 lat) i 90% pacjentów miało Typ skóry Fitzpatricka I, II Lub III. żaden z pacjentów nie miał typu skóry Fitzpatricka V lub VI. około 70% pacjentów było mężczyznami, a wszyscy byli rasy kaukaskiej.
pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy leczonej w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej roztwór do stosowania miejscowego LEVULAN KERASTICK lub nośnik. Leczenie zastosowano do 4-15 zmian na jednej grzbietowej dłoni / przedramieniu u każdego pacjenta i Zamknięto przez trzygodzinny okres inkubacji przed leczeniem niebieskim światłem o mocy 10 J/cm2 dostarczanym przy 10 mW / cm2. Leczenie powtórzono w 8. tygodniu, jeśli w leczonym obszarze występowały jakiekolwiek zmiany rogowacenia słonecznego.
pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów z całkowitym klirensem wszystkich zmian rogowacenia słonecznego w obszarze leczenia po 12 tygodniach od rozpoczęcia leczenia. Wyniki badania przedstawiono w tabeli 8.
tabela 8 – liczba i odsetek pacjentów z rogowaceniem słonecznym kończyn górnych osiągających całkowity klirens w 12. tygodniu
| Levulan kerastick topical solution + PDT | pojazd + PDT | |
| cp0108 | 42/135 (31%) | 17/134 (13%) |
wyniki uzyskane w badaniu kończyn górnych przedstawiono w następujący sposób SCHEMAT BLOKOWY.
pacjenci, którzy uzyskali całkowity klirens w 12.tygodniu przeszli 12-miesięczny okres obserwacji. U pacjentów, którzy otrzymywali roztwór do stosowania miejscowego LEVULAN KERASTICK z niebieskim światłem i uzyskali całkowity klirens w 12. tygodniu badania cp0108a, częstość nawrotów wynosiła 58% (22/38) po 12 miesiącach, gdzie nawrót definiowano jako obecność co najmniej jednej uprzednio leczonej zmiany w obszarze leczenia podczas każdej wizyty podczas 12-miesięcznego okresu obserwacji.