Streszczenie
martwicze zapalenie mięśni związane ze statyną autoimmunologiczne zapalenie mięśni (NAM) jest stanem autoimmunologicznym charakteryzującym się ciężkim, ostrym osłabieniem mięśni bliższych, bardzo wysokim poziomem kinazy kreatyninowej (CK) i widoczną martwicą włókien mięśniowych i minimalnym naciekiem limfocytowym w biopsji mięśni. W przeciwieństwie do samoograniczonej miopatii statynowej, warunek ten zwykle wymaga agresywnej terapii immunomodulacyjnej, aby pomóc w odzyskaniu i zapobiec przyszłej niepełnosprawności. W niniejszym opisie przypadków przedstawiamy pacjenta, u którego wystąpiło postępujące osłabienie mięśni po przyjęciu atorwastatyny przez rok. W początkowej prezentacji jej poziom CK wynosił 28 000 U / L. zdiagnozowano u niej NAM związane ze statynami i rozpoczęto leczenie solumedrolem dożylnym w dużych dawkach, mykofenolanem i immunoglobuliną dożylną (IVIG). Jednak później rozwinęła się u niej ostra obustronna utrata wzroku i hemineglekt po prawej stronie; zdiagnozowano u niej zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES), uważany za możliwe opóźnione działanie niepożądane IVIG. Przerwano podawanie IVIG, a pacjent otrzymał leczenie podtrzymujące. Po sześciu miesiącach obserwacji, miała znaczną poprawę siły mięśni i wzroku.
1. Wprowadzenie
miopatia związana ze statyną była historycznie uważana za samoograniczoną jednostkę związaną ze stosowaniem statyny. Jednak w ciągu ostatniej dekady rozpoznano autoimmunologiczną odmianę miopatii związanej ze statynami, o różnych cechach od choroby samoograniczonej; ten immunologiczny podmiot początkowo nazywany statyny wywołane immunologicznym necrotizing miopatia (IMNM) i obecnie powszechnie określane jako statyny związane necrotizing autoimmunologiczne zapalenie mięśni (NAM). Ten typ miopatii zwykle wymaga agresywnej immunosupresji lub immunomodulacji za pomocą kortykosteroidów i (lub) dożylnej immunoglobuliny (IVIG). Chociaż IVIG jest ogólnie dobrze tolerowany i wykazano, że przyczynia się do wysokiego wskaźnika odzysku , nie jest pozbawiony ryzyka . W tym opisie przypadku przedstawiamy pacjenta, u którego rozwinął się zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES), uważany za możliwe opóźnione działanie niepożądane po otrzymaniu IVIG w leczeniu NAM związanego ze statynami.
2. Prezentacja przypadku
53-letnia kobieta z przeszłą historią medyczną cukrzycy typu 2, hiperlipidemii i depresji przedstawiona na oddziale ratunkowym z postępującym obustronnym osłabieniem w ciągu 6 miesięcy. Zgłosiła osłabienie, które zaczęło się w kończynach dolnych, a następnie rozwinęło się do kończyn górnych, wpływając głównie na siłę mięśni bliższych. Nie miała towarzyszącego drętwienia lub mrowienia, gorączki, dreszczy, bólu głowy, wysypki lub zmian skórnych, bólu stawów lub niedawnego urazu. Jej leki obejmowały metforminę, gliburyd, aspirynę i sertralinę. Była również na statynie o wysokiej intensywności przez ostatni rok bez żadnych ostatnich zmian dawkowania.
badanie fizykalne było istotne dla zmniejszenia siły mięśniowej obejmującej szyję, obustronne mięśnie naramienne i mięsień czworogłowy. Pojawiła się niepewnie na nogach z lekko rozszerzonym chodem. Głębokie odruchy ścięgien, uczucie i koordynacja były nienaruszone na wszystkich kończynach. Początkowe wyniki badań były istotne dla leukocytozy 12 500 K/cumm, aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) 773 U/L, transferazy alaninowej (alat) 763 U/L, szybkości sedymentacji erytrocytów (ESR) 35 mm/H, białka C-reaktywnego 24 mg/l i znacznie zwiększonej kinazy kreatyniny (CK) 28 000 U / L. : 80 miana z wzorem nukleolarnym metodą immunofluorescencji pośredniej HEp-2 (IF), a przeciwciało anty-dsDNA było ujemne w teście CRITHIDIA luciliae IF (CLIFT). Obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI)miednicy pacjenta wykazało rozległy obrzęk w obrębie bliższej muskulatury miednicy z symetrycznym rozkładem zgodnym z zapaleniem mięśni (ryc. 1). Ponadto badanie elektromiogramu i przewodnictwa nerwowego wykazało rozproszoną i aktywną miopatię drażniącą, a biopsja mięśnia vastus lateralis wykazała martwiczą miopatię z minimalnym naciekiem zapalnym i odpornością MHC1 zgodną z NAM (fig.2).
(a)
(b)
(a)
(b)
biorąc pod uwagę powyższe wyniki, pacjent rozpoczął leczenie solumedrolem dożylnym w dużych dawkach, mykofenolanem mofetylu i czterema kolejnymi dniami leczenia IVIG w martwiczym zapaleniu mięśni (NM), co spowodowało poprawę kinazy kreatyniny do 8000 po tygodniu leczenia. Rozszerzony panel myositis i 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme-a (znany również jako reduktase HMG-CoA lub Hmgcr) test przeciwciał później zaowocował dodatnim przeciwciałem PM/Scl-100 (przez jakościowe immunoblot, laboratoria ARUP) i znacząco podwyższonym poziomem przeciwciał hmgcr (>200 jednostek, przez semiquantative enzyme-linked immunosorbent assay, laboratoria ARUP), zgodnym z związane ze statynami nam.
około tygodnia po zakończeniu leczenia u pacjenta wystąpiła ostra obustronna utrata wzroku i hemineglect po prawej stronie. Angiogram rezonansu magnetycznego (MRA) głowy wykazał rozwój rozproszonego zwężenia tętnic i nieprawidłowości zgodnych ze skurczem naczyń mózgowych. Ponadto miała obszary zaburzeń sygnałowych w obustronnych płatach czołowych, ciemieniowych i potylicznych z ograniczeniem dyfuzji. Konsultacje z neuroradiologią sugerowały, że wyniki neurologiczne pacjenta były zgodne z PRES (ryc. 3), podejrzewane o związek z opóźnioną reakcją na leczenie IVIG. Następnie pacjentowi podawano nimodypinę i magnez. Kolejne seryjne badania MRA i neurologiczne wykazały poprawę radiologiczną i kliniczną. Jednak jej wzrok poprawił się w tym czasie tylko minimalnie. Została zwolniona z codziennej terapii i wysłana do ośrodka rehabilitacyjnego w celu kontynuowania treningu wzmacniającego mięśnie i ambulacyjnego chodu. Po 6-miesięcznej obserwacji zgłosiła znaczną poprawę siły fizycznej, a jej wzrok znacznie się poprawił; CK powróciło do normy.
3. Dyskusja
w oparciu o wyniki serologiczne, histologiczne i kliniczne pacjenta postawiono diagnozę NAM związanego ze statynami (podgrupa anty-hmgcr-dodatnia). Chociaż pacjentka miała dodatnie przeciwciało PM / Scl-100 i ANA z wzorem nukleolarnym, nie miała żadnego zajęcia pozamięśniowego, takiego jak śródmiąższowa choroba płuc, zapalna choroba stawów, ręce mechanika, sklerodaktylia lub zjawisko Raynauda, które zwykle można zaobserwować w zapaleniu mięśni nakładających się (om), takim jak om ze twardziną. Nie wiadomo jednak, czy z czasem pojawią się dodatkowe objawy. Pacjenci z idiopatyczną miopatią zapalną (IIM) lub autoimmunologicznym zapalnym zapaleniem mięśni (aim) mogą teraz rutynowo być klasyfikowani według ich wzorca autoprzeciwciał związanego z różnymi cechami choroby i odpowiedziami na leczenie ; jednak nie byliśmy w stanie znaleźć żadnych badań związanych ze statyną NAM z pacjentem posiadającym jednocześnie przeciwciała anty-HMGCR i anty-PM/Scl-100 w czasie tego raportu.
NAM związana ze statyną jest autoimmunologiczną chorobą mięśni (i podtypem IIM) charakteryzującą się widoczną martwicą mięśni i minimalnym naciekiem limfocytowym . Jest to silnie związane z ekspozycją na statyny i rozwojem przeciwciał reduktazy HMG-CoA, chociaż może również wystąpić u pacjentów, którzy nigdy nie przyjmowali statyny . W porównaniu z samoograniczoną miopatią statyn, NAM związane ze statynami jest częściej związane z klinicznym osłabieniem mięśni proksymalnych, wyższymi wartościami kinazy kreatyninowej, pozytywnością HLA-DRB111:01, drażliwą miopatią w EMG, rozproszonym obrzękiem mięśni obserwowanym w MRI i martwicą mięśni z minimalnym stanem zapalnym w biopsji mięśni . Ważne jest, aby pamiętać, że czas wystąpienia jest zmienny i może wystąpić nawet lata po ekspozycji na statyny . Samo przerwanie leczenia statyną w NAM jest często niewystarczające, ponieważ uszkodzenie mięśni i martwica często kontynuuje się nawet po zaprzestaniu leczenia statyną . Tak więc, większość pacjentów wymaga agresywnej immunosupresji lub immunomodulacji, z terapią pierwszego rzutu, w tym z zastosowaniem dużych dawek kortykosteroidów i (lub) IVIG, a także innych immunoterapii, takich jak metotreksat, azatiopryna, mykofenolan i (lub) rytuksymab, w zależności od indywidualnego pacjenta . Co ciekawe, wiek wydaje się odgrywać rolę w odpowiedzi na leczenie, a ostatnie badanie kohortowe wykazało, że młodsi pacjenci mają cięższą chorobę i gorsze rokowanie w porównaniu do starszych pacjentów . Ponadto wydaje się, że wcześniejsze i bardziej intensywne leczenie wiąże się z poprawą wyników . W tym przypadku pacjentka była leczona skojarzeniem kortykosteroidów, IVIG i mykofenolanu ze względu na młodszy wiek i ciężką postać choroby. Niedawne badanie wykazało, że ludzkie przeciwciała anty-HMGCR mogą wywoływać osłabienie mięśni u myszy i wydają się być bezpośrednio patogenne wobec mięśni poprzez mechanizm pośredniczący w dopełniaczu; tak więc w przyszłości wymiana osocza i terapie ukierunkowane na dopełniacz mogą również odgrywać rolę w leczeniu NAM .
chociaż nie przeprowadzono randomizowanych badań klinicznych w celu prowadzenia terapii związanej ze statynami NAM, wykazano, że IVIG jest stosunkowo bezpieczną i skuteczną terapią w tym stanie autoimmunologicznym . Częste działania niepożądane obejmują złe samopoczucie, ból głowy i ból brzucha, chociaż reakcje te są na ogół łagodne . Wykazano jednak, że podawanie IVIG wiąże się również z kilkoma poważniejszymi działaniami niepożądanymi, w tym anafilaksją, uszkodzeniem płuc związanym z transfuzją i zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi ; istnieje również kilka przypadków występowania PRES u pacjentów otrzymujących IVIG z powodu chorób neurologicznych , takich jak zespół Guillain–Barré i Miller–Fisher, w tym przypadek dotyczący poprawy PRES po IVIG, leczonych na wczesnym etapie metodą wymiany osocza/immunoadsorpcji . Jednakże, z naszego przeglądu literatury, nie zostały opublikowane przypadki PRES u pacjenta otrzymującego IVIG dla statyny związane NAM.
w tym przypadku początkowym objawem PRES była obustronna utrata wzroku. Chociaż pacjent miał cukrzycę w wywiadzie, rozszerzone badanie dna oka nie wykazało retinopatii, niedokrwienia siatkówki ani zajęcia przedniego nerwu wzrokowego. Ciśnienie wewnątrzgałkowe mieściło się w normie, a obustronne rogówki i soczewki były w normie. Co więcej, rezonans magnetyczny Orbit był niezauważalny, z normalnymi pojawiającymi się nerwami wzrokowymi i nie zidentyfikowano masy wewnątrzgałkowej. Ogólnoustrojowe zapalenie naczyń związane z nowo rozpoznanym zapalnym zapaleniem mięśni było również brane pod uwagę w różnicach wyników neuroradiograficznych pacjenta; jednak u pacjenta występowała progresja hiperintensywna zmian przed poprawą (której nie można oczekiwać podczas leczenia kortykosteroidami). Tak więc, biorąc pod uwagę normalne struktury oczodołu i oka, jak również nieprawidłowe wyniki obrazowania wewnątrzczaszkowego, postawiono diagnozę PRES. Ponadto przebieg kliniczny pacjenta sugeruje, że IVIG mogło być związane z rozwojem PRES u pacjenta. U pacjentki rozwinęły się hiperintensywne zmiany w obustronnych okolicach potylicznych i nieregularności naczyń kręgowych po podaniu IVIG, podobne do wcześniej zgłaszanych przypadków PRES po podaniu IVIG (chociaż podany w literaturze termin wystąpienia objawów jest zazwyczaj wcześniejszy, waha się od 24 godzin po rozpoczęciu IVIG do 4-7 dni po zakończeniu leczenia IVIG) . Ponadto nie stwierdzono u niej epizodów nadciśnienia tętniczego (ani ostrych wahań ciśnienia krwi), choroby nerek, objawów przedmiotowych i podmiotowych zakażenia ani zaburzeń elektrolitowych, które mogłyby w inny sposób wyjaśnić rozwój PRES .
PRES jest zespołem zdefiniowanym przez objawy neurologiczne (najczęściej bóle głowy, wymioty i zaburzenia widzenia) i nieprawidłowości radiograficzne (zazwyczaj sygnały hiperintensywne na obrazowaniu Mr ważonym T2, zwłaszcza w obustronnych regionach potylicznych, odpowiedzialnych za utratę wzroku) . Chociaż niewiele wiadomo o patofizjologii tego procesu chorobowego, postulowano, że nagłe zmiany lepkości osocza wywołane infuzją IVIG, obrzęk naczyń i skurcz naczyń mózgowych mogą prowadzić do rozwoju PRES . Leczenie PRES polega na zaprzestaniu stosowania środka naruszającego (w tym przypadku przebieg IVIG został już zakończony ponad tydzień przed wystąpieniem objawów) i ścisłej kontroli ciśnienia krwi, gdy jest podwyższony . Magnez (często niski u pacjentów z PRES) należy uzupełnić ze względu na jego (profilaktyczne) działanie przeciwdrgawkowe i rozszerzające naczynia krwionośne . Ponadto, antagoniści wapnia są czasami potrzebne w leczeniu skurczu naczyń mózgowych, jak to miało miejsce u naszego pacjenta . Poprawa neurologicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych jest zmienna, w zależności od początkowego nasilenia obrazowania i rodzajów powikłań (np. progresja obrzęku wazogennego do cytotoksycznego obrzęku i niedokrwienia).
4. Wniosek
Ten opis przypadku klinicznego opisuje dwa podejrzewane działania niepożądane wywołane przez leki (związane ze statyną NAM i IVIG) u jednego pacjenta. Mamy nadzieję, że raport ten posłuży jako ważne przypomnienie, że każdy lek może potencjalnie mieć niekorzystne skutki (powszechne, rzadkie i nietypowe), że należy wziąć pod uwagę ryzyko i korzyści wynikające z każdego leczenia lekiem oraz że nietypowe/nietypowe niekorzystne skutki nawet krytycznych zabiegów leczniczych muszą być wcześnie rozpoznane, aby zoptymalizować wyniki opieki nad pacjentem.
konflikty interesów
autorzy oświadczają, że nie występują w nich konflikty interesów.
podziękowania
autorzy pragną podziękować Dr Williamowi H. Yong, MD, profesor patologii i Medycyny Laboratoryjnej, w David Geffen School Of Medicine na UCLA za dostarczenie i interpretację obrazów histopatologicznych tego przypadku.