PMC

wprowadzenie

siarczan Hydroksychlorochiny jest środkiem przeciwmalarycznym stosowanym w leczeniu tocznia rumieniowatego układowego, reumatoidalnego zapalenia stawów i innych chorób autoimmunologicznych, zapalnych i dermatologicznych, o mniej toksycznym działaniu niż chlorochina.

najbardziej dotyczącym działania niepożądanego jest toksyczność siatkówki, a zatem ważne jest, aby okuliści znali częstość występowania, czynniki ryzyka, toksyczność leku i badanie protokołów pacjentów, którzy przyjmują ten lek.

częstość występowania i czynniki ryzyka

częstość występowania toksycznej retinopatii waha się od 0% do 4%. Prospektywne badanie Mavrikakis I i wsp, opublikowane w okulistyce, w 2003 r., na 526 pacjentach w wieku powyżej 15 lat wykazało, że częstość występowania wynosi 0,38%.

nowe badanie Wolke F i Marmor MF, opublikowane w Arthritis Care& Research, w 2010 r., na około 4000 niepowiązanych pacjentów z zaburzeniami reumatoidalnymi w leczeniu hydroksychlorochiną wykazało większą częstość występowania toksyczności HCQ (6.8/1000 osób), ale częstość występowania uzależniona była od czasu stosowania (dawka skumulowana). Częstość występowania wynosiła zaledwie kilka na 1000 w ciągu pierwszych 5 lat stosowania i gwałtownie wzrosła po 5-7 latach do około 1% . Skumulowana dawka 1000 g HCQ jest osiągana w ciągu 7 lat przy typowej dawce dobowej 400 mg.

w tym samym badaniu toksyczność nie była związana z wiekiem, masą ciała lub dawką dobową, ale była związana z czasem stosowania i szybko wzrastała po 5 do 7 latach; dlatego ważne jest, aby być świadomym czynników ryzyka i stosować bardziej skuteczne protokoły badań przesiewowych u wszystkich pacjentów, którzy przekraczają 5 lat ekspozycji.

chociaż Amerykańska Akademia Okulistyki wskazuje, że dawka skumulowana jest najważniejszym ryzykiem toksyczności, redakcja z 2012 roku opublikowana w Canadian Journal of Ophthalmology zasugerowała, że dawka dobowa lub dawka/kg była co najmniej tak samo ważna.

częstość występowania retinopatii znacznie spadła w ostatnich latach, ponieważ reumatolodzy nie rutynowo przepisują 400 mg/dzień HCQ, ale odpowiednio leczą pacjentów w oparciu o idealną masę ciała (IBW) .

IBW zależy od wagi (kg) i wzrostu (cal) i jest inny dla mężczyzn i kobiet. Na przykład:

– dla mężczyzn, IBW= 51,65 kg + 1,85 kg/cal większy niż 5 stóp (1,52 m); 1 cal = 2,54 cm

– dla kobiet, IBW = 48,67 kg + 1,65 kg/cal większy niż 5 stóp (1,52 m) .

w praktyce większość osób otrzymuje „typową” dawkę 400 mg (2 tabele) niezależnie od masy ciała i powinniśmy być bardziej ostrożni w przypadku osób o niskim wzroście, dla których dzienna dawka 400 mg jest zbyt wysoka, a zatem zwiększa się ryzyko toksyczności siatkówki przez przedawkowanie. Tak więc, dla osób o niskim wzroście, dzienne dawki muszą być obliczane na podstawie idealnej masy ciała.

Zaburzenia nerek lub wątroby mogą zmniejszać skuteczną szybkość usuwania leku, co w efekcie zwiększa poziom we krwi, ponieważ klirens hydroksychlorochiny jest wytwarzany zarówno przez nerki, jak i wątrobę.

pacjenci w podeszłym wieku mogą być narażeni na wysokie ryzyko, ponieważ ocena toksyczności jest trudniejsza, ponieważ z wiekiem rozproszona utrata pigmentacji dna oka sprawia, że plamistość oka jest trudna do rozpoznania.

wśród czynników ryzyka związanych z plamistością najistotniejsze były dawki skumulowane i dobowe, chociaż w różnych badaniach znaleźliśmy sprzeczne wyniki.

nowe badanie opublikowane w Reumatologia Clinica w 2013 r .wykazało pozytywny związek między toksycznością siatkówki a nadciśnieniem tętniczym. Indukcja stresu oksydacyjnego i dysfunkcji śródbłonka w przypadku nadciśnienia może wyjaśnić tę spekulację, ponieważ wykazano, że oba procesy działają jako promotory uszkodzenia naczyń i postępującej miażdżycy z dalszymi powikłaniami zakrzepowymi w ścianach naczyń.

mechanizm działania

mechanizm działania toksycznego na hydroksychlorochinę nie jest do końca poznany. Chociaż najwcześniejsze zmiany pojawiają się w cytoplazmie komórek zwojowych i fotoreceptorów, z późniejszym udziałem nabłonka barwnikowego siatkówki (RPE), w którym lek wiąże się z melaniną, może to niekorzystnie wpływać na metabolizm komórek siatkówki i może prowadzić do powolnych i przewlekłych efektów toksycznych.

inną hipotezą opartą na plamkowej lokalizacji toksyczności jest to, że absorpcja światła lub metabolizm stożka może odgrywać rolę w jego działaniu .

klirens HCQ z krwi i moczu może trwać od miesięcy do lat po zaprzestaniu stosowania leku, a funkcje widzenia mogą się powoli pogarszać, nawet po przerwaniu leczenia .

retinopatia Hydroksychlorochinowa

retinopatia Chlorochinowa została opisana po raz pierwszy we wczesnych latach 60. hydroksychlorochina i chlorochina działają w podobny sposób jak leki przeciwmalaryczne z różnymi dawkami terapeutycznymi i toksycznymi i wytwarzają podobny wzór retinopatii.

HCQ wydaje się być znacznie mniej toksyczny dla siatkówki niż CQ, prawdopodobnie dlatego, że chlorochina łatwiej przechodzi przez barierę krew – siatkówka .

objawy

we wczesnych stadiach toksycznego działania na siatkówkę HCQ u większości pacjentów objawy mogą przebiegać bezobjawowo. Gdy pierwsze objawy zaczynają się pojawiać ich dolegliwości są następujące: kłopoty z czytaniem, zmniejszone widzenie kolorów, drobne zmiany widzenia z powodu mroczki centralnej lub paracentralnej.

objawy

biomikroskopia badanie oka (badanie lampy poślizgowej). Chinolony mogą wytrącać się w nabłonku rogówki w rozproszonym punctate lub whorl-podobny wzór, który czasami może spowodować wizualne halosy . Ten objaw jest mniej powszechny w przypadku HCQ niż CQ, a jego działanie jest odwracalne po przerwaniu leczenia .

badanie pola widzenia. Najwcześniejsze mroczki są subtelne, zwykle w obrębie 10 stopni fiksacji i są bardziej powszechne niż niższe do fiksacji . Z czasem mroczki powiększają się, mnożą i wiążą z fiksacją, co zmniejsza ostrość wzroku.

badanie dna oka (oftalmoskopia) może pozostać całkowicie normalne nawet po rozwoju centralnej mroczki. Najwcześniejszymi objawami toksyczności są drobny pigment plamki żółtej, nieregularne zmiany pigmentacji i utrata odruchu światła foveal, czasami określane jako przedmakulopatia .

z czasem może to nastąpić, a nieregularna Centralna pigmentacja może zostać otoczona pierścieniową strefą depigmentacji nabłonka pigmentacyjnego siatkówki, przeważająco gorszą od fałdy. Wzór ten pojawia się w zaawansowanym stadium, zwanym plamistością oka, z odpowiadającą wadą pola wzrokowego okołoporodowego.

Po dopuszczeniu do postępu toksyczność siatkówki HCQ powoduje uogólniony zanik nabłonka barwnikowego siatkówki i prowadzi do utraty do trzech funkcji wzrokowych: ostrości wzroku, obwodowego pola widzenia i widzenia w nocy . Na tym etapie trudno jest odróżnić go od barwnikowego zapalenia siatkówki .

badanie przesiewowe pacjentów leczonych HCQ – aktualna praktyka

nowe zalecenia dotyczące badania przesiewowego HCQ/CQ maculopathy zostały przedstawione przez American Academy of Ophthalmology w 2011 r., w którym podkreślono konieczność uznania występowania toksyczności, ulepszenia narzędzi oceny pacjentów i wcześniejszego wykrycia wtórnego działania siatkówki.

nie odkryto jeszcze żadnego leczenia tego zaburzenia, dlatego konieczne jest, aby istniała dobra współpraca między pacjentem a multidyscyplinarnym zespołem lekarzy (internista Medyczny, reumatolog i okulista), aby zminimalizować toksyczne uszkodzenia i uświadomić sobie ich najlepsze praktyki.

badanie początkowe przed rozpoczęciem leczenia HCQ jest uważane za punkt odniesienia, ze względu na możliwość wykrycia jakiejkolwiek plamki żółtej (na przykład zwyrodnienia plamki żółtej związanego z wiekiem), co może być przeciwwskazaniem do stosowania leku.

roczne badanie przesiewowe powinno rozpocząć się nie wcześniej niż 5 lat po rozpoczęciu leczenia, a nawet wcześniej w przypadkach, w których występują związane z tym czynniki ryzyka (Tabela 1).

chociaż nie ma opartych na dowodach wytycznych dotyczących badań przesiewowych, niektórzy badacze wolą przyjmować pacjentów co 2 lata po rozpoczęciu terapii, aby nie utracili ich w trakcie obserwacji .

w praktyce zaleca się badanie okulistyczne (badanie dna oka + perymetria Centralna 10-2) i przynajmniej jeden obiektywny test, jeśli to możliwe .

badanie okulistyczne przed rozpoczęciem terapii lekowej jest konieczne do rzeczywistej oceny wzroku. Badanie dna oka odgrywa ważną rolę w wykrywaniu zmian plamki żółtej, ale nie jest uważane za wrażliwe narzędzie przesiewowe, ponieważ nie wykrywa wczesnego stadium toksyczności siatkówki .

retinopatia, widoczna w dna oka plamistość oka, wskazuje, że ciężka toksyczność określiła nieodwracalne zwyrodnienie nabłonka barwnikowego siatkówki, a ponieważ jest to już późny etap, badanie przesiewowe nie jest już konieczne .

Standardowa automatyczna perimetria 10-2 testowanie z białą plamką może być czułym testem dla wczesnych stadiów toksyczności, musi zawierać wykresy odchylenia wzoru, a jego skuteczność zależy od współpracy pacjenta i doświadczenia użytkownika jest krytyczna. Czerwone testy mogą być bardziej czułe niż białe, ale są mniej specyficzne .

umiarkowana ogniskowa utrata wrażliwości siatkówki musi być rozpoznana i wzięta pod uwagę poprzez poważną ocenę, powtarzając badanie pola widzenia i kończąc obiektywnym testem w celu potwierdzenia plamki żółtej. W zaawansowanym i późnym stadium, pole widzenia pokazuje typową mroczkę okołoporodową .

w artykule redakcyjnym opublikowanym w 2013 r.Marmor MF zalecił co najmniej 2 metody (1 cel) w celu potwierdzenia toksyczności przed zatrzymaniem HCQ, aby mieć pewność, że te wady pola nie są subiektywną odmianą.

Autofluorescencja dna oka (FAF) wskazuje na wyraźne zmiany toksyczności plamki żółtej w łagodnych i ciężkich przypadkach, reprezentowane przez centralny Cętkowany hipo autofluorescencję z otaczającą krawędzią hiper autofluorescencji, z powodu utraty nabłonka barwnikowego siatkówki (RPE). FAF jest czułym wskaźnikiem degeneracji RPE spowodowanej postępem toksycznym.

wartość mferg w toksyczności siatkówki jest związana ze stadium zaburzeń i jest przydatnym egzaminem do udokumentowania zlokalizowanej depresji paracentral ERG we wczesnych przypadkach lub potwierdzenia plamki żółtej oka . MfERG powinien podążać za zasadami International Society for Clinical Electrophysiology of Vision i powinien szukać względnego sygnału osłabienia pierścieni parafoveal . Istnieją dowody na to, że mfERG może być bardziej wrażliwy na wczesną paracentralną utratę funkcji niż białe pole 10-2 .

SD-OCT (high resolution OCT) może wykazywać zlokalizowane rozrzedzenie warstw siatkówki w regionie przypochwowym i potwierdzić toksyczność we wczesnych stadiach, przed objawową utratą pola widzenia .

wczesne defekty retinopatii HCQ wykazały utratę okołoporodowego fotoreceptora segmentu wewnętrznego/segmentu zewnętrznego (IS/OS) połączenia z nienaruszoną zewnętrzną siatkówką bezpośrednio pod fovea, tworząc znak „latający spodek”, czasami nawet przed zmianami dna oka oftalmoskopowego są widoczne .

ostatnie badania wykazały, że SD-OCT jest czułym narzędziem badawczym, wykrywającym zakłócenie połączenia fotoreceptora okołoporodowego jest/OS nawet przed nieprawidłowościami nabłonka barwnikowego siatkówki .

badanie siatki Amslera, badanie widzenia barwnego, angiografia fluoresceinowa, elektroretinogram w pełnym polu i elektrookulogram nie są już zalecane .

nowe obiektywne testy są bardziej czułe, ponieważ dokonują dokładnej oceny zmian siatkówki nawet od wczesnych stadiów, gdy nie ma widocznych objawów, ale obserwuje się nieprawidłowości pola widzenia i zmiany OCT lub MF-ERG.

pacjenci powinni być świadomi ryzyka toksyczności i przesłanek badań przesiewowych w celu wykrycia wczesnych zmian i zminimalizowania utraty wzroku, nie jest to konieczne, aby temu zapobiec .

toksyczność siatkówki jest bardzo rzadkim działaniem ubocznym terapii hydroksychlorochiną, ale gdy wystąpi, utrata wzroku może być trwała i może się rozwijać nawet po latach od zaprzestania stosowania leku. Pacjenci będą badani co 3 miesiące, a następnie co roku, dopóki nie zostaną stabled.

leki powinny zostać przerwane, gdy toksyczność jest rozpoznawana lub silnie podejrzewana, ale jest to decyzja, którą należy podjąć w połączeniu z pacjentem – reumatologiem, odpowiedzialnym za podawanie hydroksychlorochiny i – okulistą, odpowiedzialnym za badanie przesiewowe.