Callies przeprowadziła się do Nowego Jorku w 2003 roku, a następnie szybko dostała swoją pierwszą rolę telewizyjną jako Kate O ’ Malley, powracającą rolę w krótkotrwałym serialu CBS Queens Supreme. Jej pierwszą główną rolą była rola Detektyw Jane Porter w serialu WB ’ s Tarzan.
Prison BreakEdit
po wystąpieniach różnych gości na temat prawa & zamów: Special Victims Unit, Dragnet (2003) i NUMB3RS, Callies zyskały główną rolę w serialu Fox Prison Break jako Sara Tancredi. Grała tę rolę w pierwszych dwóch sezonach, ale jej postać została zabita na trzeci sezon, zanim została przywrócona na czwarty sezon. Według producenta wykonawczego Prison Break, Matta Olmsteada, chociaż scenarzyści, the network, sama Callies i on wszyscy chcieli, aby została w serialu, postać została wypisana z powodu sporów kontraktowych. Oświadczyła przez rzecznika TV Guide jesienią 2007 roku:
„mimo, że wszyscy staraliśmy się, Prison Break powers, który był i nie byłem w stanie znaleźć sposobu, aby zaspokoić zarówno potrzeby historii, jak i potrzeby mojej rodziny. Rozstaliśmy się składając sobie życzenia. Spędziłem wspaniały czas pracując z zespołem kreatywnym i mam świat szacunku dla wszystkich z nich; bardzo dbali o Sarę. Jestem również ogromnie wdzięczny fanom. Byli tak łaskaw i pomocni, i mam nadzieję, że nadal będą cieszyć się programem.”
The Walking DeadEdit
w 2010 roku Callies została obsadzona w głównej roli Lori Grimes w serialu AMC The Walking Dead, opartym na serii komiksowej o tym samym tytule. Dramat stał się najwyżej ocenianym serialem w historii tego kanału. Callies grał rolę od początku serialu do trzeciego sezonu.
Inne projektyedit
Callies wystąpił także w dwóch filmach fabularnych – szept Universal Pictures oraz niezależnym filmie przepowiednia Celestynów. W kwietniu 2010 roku pojawiła się w serialu telewizyjnym Fox House jako pacjentka tygodnia, której otwarte małżeństwo fascynuje House ’ a i zespół. W sierpniu 2010 roku, pierwszy scenariusz Calliesa, będący adaptacją książki Dla Dzieci Campbella Geeslina „Elena’ s Serenade”, został zakupiony przez francuską firmę produkcyjną Fulldawa Films. Callies zagrała w nigeryjskim filmie Czarne Złoto (2011) i jednej z głównych ról kobiecych w kanadyjskim thrillerze Faces in the Crowd (2011). W 2015 roku zagrała u boku Nicolasa Cage ’ a w thrillerze Uli Edel Pay the Ghost. W 2016 roku powróciła do telewizji w głównej roli Katie Bowman w filmie Colony.