najnowocześniejsze badania nad rakiem często koncentrują się z precyzją na drobnych zmianach w kodzie genetycznym . To jak praca z literówkami w książce telefonicznej. Więc zeszłego lata, kiedy naukowcy odkryli, że może być znacząca różnica między rakiem jelita grubego, który pojawia się po prawej stronie ciała, a rakiem powstającym po lewej stronie, onkolodzy bardzo się zaciekawili tym pozornie prostszym odkryciem.
od lat obserwuje się, że pacjenci z prawym rakiem jelita grubego mieli gorsze wyniki niż pacjenci z chorobą lewostronną. Nikt nie wiedział dlaczego i chociaż istnieją pewne dowody na różnice molekularne w zależności od tego, gdzie pojawił się rak jelita grubego, konsensus wydawał się rozsądny: prawostronni pacjenci radzili sobie gorzej, ponieważ ich choroba była mniej prawdopodobna na wczesnym etapie.
stolec jest bardziej płynny po prawej stronie, a jelita są większe. „Założyliśmy, że potrzebujesz bardziej zaawansowanego raka po prawej stronie, aby manifestować objawy”, wyjaśnia dr Alan Venook, onkolog przewodu pokarmowego (GI) w UCSF Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center, w Kalifornii. Pacjenci z guzem prawostronnym byli zatem bardziej narażeni na rozpoznanie choroby w późniejszym stadium. To był szczęśliwy zbieg okoliczności, który zmusił Venooka do przemyślenia sprawy na lewo i prawo. W kwietniu 2016 roku został zaproszony do wygłoszenia Memorialnego wykładu w Cornell Medical School na cześć Scotta Wadlera, specjalisty od nowotworów układu pokarmowego, który zmarł w 2007 roku. Badając swój wykład, Venook znalazł artykuł z 2001 roku, który wykazał pięciomiesięczną różnicę w przeżywalności między leworęcznym i praworęcznym rakiem jelita grubego. – To mnie rozwaliło-mówi Venook. Ponieważ schemat terapii w artykule był przestarzały, badania nigdy nie zwróciły uwagi, na którą zasługiwały.
Venook był zmotywowany do ponownego zbadania danych, które pomógł wygenerować jako główny badacz na raka i białaczki grupy B / Southwest Oncology Group 80405, badanie, które badało niektóre terapie skojarzone raka jelita grubego z przerzutami. Jak sugeruje jego ponura nazwa i numer, był to jeden z tysięcy ogólnie anonimowych badań, które krok po kroku przyspieszają leczenie raka.
badanie 80405 zostało w dużej mierze zakończone do 2014 roku, ale nigdy nie zbadano, gdzie pojawił się nowotwór. „Nie przyszło nam do głowy, że jest to istotne”, mówi Venook. „W prawie żadnym badaniu w tamtych czasach nie uchwyciliśmy tej informacji.”Przez sześć tygodni mały zespół przeczesywał ponad tysiąc akt pacjentów, wyciągając pierwotną lokalizację choroby w okrężnicy.
Kiedy sprawdzali numery, różnice wyskakiwały ze strony. Żeby to sprawdzić, przeszukał inne badania. „To mnie rozwaliło. Nie miałem pojęcia, że to taka duża różnica”, mówi Venook.
koledzy byli podobnie zaintrygowani, gdy Venook przedstawił swoją analizę w 2016 roku (nie została jeszcze opublikowana). U pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami, stwierdził, że boczność pierwotnego guza w obrębie jelita grubego wydaje się wpływać zarówno na przeżycie, jak i skuteczność powszechnie stosowanych środków biologicznych Avastin (bewacyzumab) i Erbitux (cetuksymab), które mają za zadanie zakłócać tworzenie naczyń krwionośnych, które zasilają nowotwór, oraz sygnalizację receptora czynnika wzrostu. U pacjentów z chorobą lewostronną mediana całkowitego przeżycia wynosiła 33 miesiące w porównaniu z 19,4 miesiąca w przypadku choroby prawostronnej. Porównanie Avastin i Erbitux wykazało, że Erbitux może być szkodliwy dla pacjentów z guzami prawostronnymi.
ponieważ badanie nie zostało pierwotnie zaprojektowane w celu zbadania boczności, naukowcy uważają, że potrzebne są dalsze badania w celu potwierdzenia. Ale problem ma uwagę onkologów GI. „Większość z nas uważa, że to odkrycie może zmienić praktykę”, mówi Mohamed Salem, M. D., Z Lombardi Comprehensive Cancer Center na Uniwersytecie Georgetown w Waszyngtonie.
zrozumienie raka jelita grubego
anatomicznie okrężnica lub jelito grube wydaje się być pojedynczym organem, jednolitym kawałkiem ludzkiej kanalizacji. Przez lata podstawowym narzędziem badań przesiewowych raka jelita grubego był sigmoidoskop, który widzi tylko lewą stronę jelita grubego. Założenie: brak polipów-potencjalnie przedrakowych narośli-po lewej stronie oznaczało, że prawe okrężnicy byłoby w porządku, ponieważ więcej nowotworów, w rzeczywistości, powstają w odbytnicy, lub po lewej stronie jelita grubego. To zostało ostatecznie obalone, jeden z powodów, dla których kolonoskopia, która może zbadać całą okrężnicę, jest obecnie preferowana przez wielu dostawców. Elastyczna sigmoidoskopia jest nadal używany do badań przesiewowych, ale wykonywane co pięć lat w porównaniu do każdego dziesięciolecia dla kolonoskopii.
w rzeczywistości obie strony okrężnicy wyłaniają się z różnych części zarodka. Każda komórka w ciele schodzi z pierwszego połączenia między jajkiem a plemnikiem, ale gdy zarodek rośnie, komórki te zaczynają się rozwijać w różnych kierunkach. Niektóre komórki stają się skórą, podczas gdy inne komórkami stają się neuronami w mózgu. Niektóre komórki stają się prawą okrężnicą, podczas gdy inne stają się lewą okrężnicą. Prawa okrężnica pochodzi z jelita środkowego, podczas gdy lewa pochodzi z jelita tylnego i mają różne zapasy krwi. Komórki po lewej i prawej stronie funkcjonują nieco inaczej, a zatem, chociaż posiadają te same geny, nie wszystkie mogą być włączone do ekspresji tego samego zestawu białek. „Nie oznacza to, że ich wzorce ekspresji genów są różne, ale z pewnością byłoby to wiarygodne”, mówi Venook.
zakłada się również, że mikrobiom, który wpływa na sposób działania organizmu, odgrywa rolę. Mikrobiom składa się ze wszystkich genów w kolekcji drobnoustrojów (głównie bakterii), które żyją w i na ludziach. Zdecydowana większość mikrobiomu przewodu pokarmowego znajduje się w okrężnicy, gdzie stale oddziałuje z układem odpornościowym poprzez wyściółkę jelita. Może wpływać na skład chemiczny zawartości jelita grubego, w tym na to, co jest wchłaniane do organizmu, ale mikrobiom jest ruchomym celem: różne w różnych częściach okrężnicy, różne u każdej osoby i różne w czasie. „Mikrobiom jest bardzo trudny do zrozumienia w raku jelita grubego”, mówi Venook. Jest to również zakłócone przez procedury stosowane do diagnozowania i leczenia raka jelita grubego. „To jest czarna skrzynka. Niewątpliwie jest to ważne, ale po prostu nie wiemy jak.”
chociaż rak jelita grubego jest zazwyczaj chorobą osób starszych, Salem donosi” alarmujące odkrycie: „w ciągu ostatnich 10-15 lat wzrost raka jelita grubego u pacjentów w wieku od 20 do 49 lat. I chociaż nastąpił nieznaczny ogólny spadek raka jelita grubego, wydaje się, że częstość występowania raka jelita grubego jest coraz większa. Ale podział prawy / lewy jest bardziej złożony niż tylko pacjenci z chorobą lewostronną, którzy radzą sobie nieco lepiej. Jest nieco więcej chorób lewostronnych niż prawostronnych. Pacjenci z chorobą prawostronną również wydają się być starsi i są bardziej narażeni na kobiety.
choroba prawostronna jest również subtelnie inna: bardziej zaawansowana, z większymi guzami, które wyglądają inaczej i mają różne sygnatury chemiczne.
informacje na temat bocznościowości również pojawiają się po piętach poważnego ulepszenia w naszym rozumieniu raka jelita grubego. Ponieważ nasza zdolność do dekodowania genetyki i biologii molekularnej nowotworów stała się zarówno tańsza, jak i potężniejsza, rak jelita grubego jest obecnie uznawany za więcej niż jedną chorobę. Mutacje genów, takie jak HER2 i BRAF, które mogą być ukierunkowane za pomocą leków, są tylko częścią obrazu, ponieważ eksperci uczą się, że ogólna Biologia guza jest również ważna, jeśli chodzi o projektowanie leczenia. W 2015 roku naukowcy podzielili chorobę na tzw. „konsensusowe podtypy molekularne:” CM1, CM2, CM3 i CM4.
między tym nowym systemem klasyfikacji a świadomością lewej / prawej strony, przyszłe badania kliniczne są bardziej obiecujące niż kiedykolwiek. Jednym z pierwszych zadań jest ustalenie, co oznacza sidedness. „Naszym zadaniem jest dowiedzieć się, do czego służy surogatka”, mówi Venook. „Czy jest to niezależny prognostyk, czy jakiś rodzaj voodoo, którego nie rozumiemy?”
” wszelkie przyszłe badania kliniczne będą rozwarstwiać pacjentów w zależności od strony ” – dodaje Salem.
zastosowanie nowych pomysłów
ale czy ta informacja może być teraz wykorzystana? Po pierwsze, ważne jest, aby zrozumieć, że choroba prawostronna nie jest wyrokiem śmierci. „Pacjenci mówili:” mam raka prawostronnego. Jestem tostem ” – mówi Venook. „To są ogólniki, to są średnie. W grupie są pacjenci, którzy radzą sobie dobrze.”Rzeczywiście, jeśli zostanie złapany wystarczająco wcześnie, operacja akcyzy na prawostronną chorobę jest zazwyczaj mniej skomplikowana niż operacja na lewostronnego raka jelita grubego.
alternatywnie, Informacje mogą być pocieszające dla niektórych z chorobą lewostronną. Podczas gdy C. Damon Hecker, Kierownik z Wirginii, byl w srodku chemioterapii dla jego stadium raka jelita grubego 3, jego zona, Karen, zrobil wiekszosc edukacji rodzinnej, czytajac artykuly w czasopismach i polaczenie z Colon Town i innych społeczności pacjentów. Kiedy dowiedziała się o różnicy prawa/lewa, szczęśliwie przekazała wiadomość mężowi — była to w końcu jedna z bardziej zachęcających statystyk w obliczu utraty prawie stopy lewej okrężnicy.
„szczerze mówiąc, nie obchodziło mnie to” – wyznaje-Chemia mocno go uderzyła. „Byłem dość skupiony na innych rzeczach, ale to jej pomogło.”Zgadza się:” zawsze szukasz krawędzi.”
gdy choroba jest przerzutowa, zmieniają się możliwości leczenia. Salem i Venook używają teraz sidedness jako jednej z wielu zmiennych, w każdym przypadku indywidualnie.
Po pierwsze, dowiedzenie się, że Erbitux jest bardziej ryzykowny dla pacjentów prawostronnych dobrze wróży na dłuższą metę. „Jako lekarz, pierwszą dyrektywą jest, aby nie zaszkodzić pacjentowi”, mówi Salem. Bardzo ważne są również pomysły pacjenta dotyczące jakości życia i ambicji leczenia. Wystarczająco często – i w przypadku braku potwierdzonych wytycznych sugerujących, że Erbitux nie może być stosowany w prawostronnych nowotworach jelita grubego – wybór leczenia jest regulowany przez działania niepożądane, takie jak chęć uniknięcia wysypki lub wcześniej istniejących schorzeń, takich jak nadciśnienie. Ponadto Erbitux nie jest stosowany w nowotworach jelita grubego z mutacjami KRAS.
„nie możemy wyleczyć większości pacjentów z rakiem jelita grubego” – przyznaje Salem. „Jednak mediana przeżycia całkowitego wzrosła z sześciu miesięcy 20 lat temu do prawie trzech lat. Główną zmianą jest to, że mamy więcej leków. Ważne jest, aby otrzymać wszystkie linie terapii. Im więcej dostępnych opcji, tym lepiej.”
choroba prawostronna może również oznaczać wybór badań klinicznych. „Możemy traktować cię bardziej agresywnie”, mówi Venook. Lek Herceptin na raka piersi, którego celem jest nadekspresja białka HER2, jest obecnie badany w kierunku raka jelita grubego i możliwości terapii immunologicznej są kwitnące. I nie powinno zająć dużo czasu, zanim społeczność badawcza włączy lewą / prawą dynamikę i nowe podtypy molekularne do całej masy nowych prób.
„jest to powód, aby upewnić się, że jesteś w kontakcie z, lub rzeczywiście zobaczyć, lekarz w głównym ośrodku,” mówi Venook. „To jest ewolucja, a oni są ludźmi, którzy o tym wiedzą.”
„