szlaki sygnałowe MAPK w regulacji proliferacji komórek w komórkach ssaków

kaskady kinaz Głównych map w komórkach ssaków

ścieżka ERK

ścieżka ERK była najlepiej charakteryzowaną ścieżką MAPK, a ścieżka RAF-mek-ERK reprezentuje jedną z najlepiej charakteryzowanych ścieżek sygnałowych MAPK.

stymulacja receptorów kinazy tyrozynowej(RTK) wywołuje aktywację MAPK w wieloetapowym procesie. Na przykład, podstawowe łączniki od receptorów naskórkowego czynnika wzrostu do kinazy MAP obejmują białko adaptera Grb2, białko wymiany nukleotydów guaninowych, takie jak Sos, małe białko wiążące GTP, p21ras, kaskadę kinazy białkowej zdefiniowaną kolejno jako MAPKK (reprezentowaną przez C-Raf-1) i MAPKK, takie jak MEK1 i MEK2. MEKs ostatecznie fosforyluje p44 MAPK i P42 MAPK, znane również odpowiednio jako ERK1 i ERK2, zwiększając w ten sposób ich aktywność enzymatyczną2. Następnie aktywowane Erki translokują się do jądra i transaktywują czynniki transkrypcyjne, zmieniając ekspresję genów w celu promowania wzrostu, różnicowania lub mitozy.

receptory sprzężone z białkiem G (GPCRs) mogą również prowadzić do aktywacji Mapków za pośrednictwem stymulacji dużej liczby złożonych kaskad. Jednym z nowych mechanizmów jest to, że stymulacja GPCRs może prowadzić do fosforylacji tyrozynowej RTK, takiej jak EGFR, co ostatecznie prowadzi do aktywacji ERK3. Zamiast RTKs, rusztowanie oparte na integrynie i rusztowanie β-arrestynowe również zaangażowane w GPCRs stymulowały kaskady MAPK. Kilka receptorów cytokin aktywuje szlak ERK poprzez aktywację JAK (JAK1, 2, 3 i Tyk2). JAK może fosforylować Shc prowadząc do aktywacji ścieżki ERK1/24. Wykazano, że kilka białek cytoplazmatycznych jest substratem dla ERK1/2, w tym RSK (90kda rybosomalna kinaza S6, p90rsk, znana również jako MAPKAP-K1), fosfolipaza cytozolowa A2 i kilka białek związanych z mikrotubulami (MAP), w tym MAP-1, MAP-2, MAP-4 i Tau5, 6. Zasugerowano, że ERK1/2 może obejmować kontrolowanie funkcji MTOC7. MTOC kontroluje montaż mikrotubul cytozolowych w komórkach międzyfazowych i wrzeciona mitotycznego dzielących się komórek. ERK1/2 może aktywować C-końcową kinazę RSK, prowadząc do aktywacji n-końcowej kinazy. Substraty RSK obejmują czynniki transkrypcyjne, takie jak CREB, er α, IkB α/NF κ b, c-Fos i kinaza syntazy glikogenu 3 (GSK 3). Tak więc RSK może regulować ekspresję genów poprzez asocjację i fosforylację regulatorów transkrypcyjnych. RSK jest zaangażowany w regulację cyklu komórkowego poprzez inaktywację kinazy białkowej myt1 prowadzącą do aktywacji zależnej od cyklin kinazy p34cdc2 w xenopus laevis oocytes8. RSK może również fosforylować czynnik wymiany Ras GTP / GDP, co prowadzi do hamowania sprzężenia zwrotnego szlaku Ras-ERK.

ERK może translokować do jądra i fosforylować różne czynniki transkrypcyjne, w tym trójskładnikowy czynnik złożony (TCF) Elk-1, czynnik odpowiedzi serum, białko SAP-1A, Ets1, C-Myc, Tal itp. Jedną z odpowiedzi komórkowych indukowanych przez Ras jest transkrypcyjna aktywacja wielu genów, takich jak bezpośredni wczesny Gen c-fos. Tak więc szlak ERK może łączyć mitogenne sygnały G0 / G1 z natychmiastową wczesną odpowiedzią.

klasyczna rodzina ERK (P42 / 44 MAPK) jest znana jako wewnątrzkomórkowy punkt kontrolny dla mitogenezy komórkowej. W hodowanych liniach komórkowych mitogenna stymulacja czynnikami wzrostu korelowała ze stymulacją kinazy MAP P42/44. U fibroblastów płuc chomika chińskiego i komórek jajnika dwufazowa aktywacja MAPK w G1 była skorelowana ze zdolnością do wejścia w fazę S9. Ingerowanie w składniki szlaku sygnałowego ERK z dominującymi ujemnymi mutantami lub antysensownymi konstrukcjami raf-1 lub ERK1 wykazuje znaczące hamowanie proliferacji komórek. Wręcz przeciwnie, stymulowanie aktywności ERK1 skutkuje zwiększoną proliferacją komórki6, 10. Wykazano, że w komórkach PC-12 przejściowy sygnał Ras/Raf indukuje proliferację komórek, podczas gdy trwała aktywacja powoduje różnicowanie się tych komórek i powolne zaprzestanie cyklu komórkowego11. Dane te wykazały, że kaskada ERK odgrywa kluczową rolę w kontroli progresji cyklu komórkowego.

jeden związek pomiędzy progresją cyklu komórkowego a sygnalizacją czynnika wzrostu zapewnia Cyklina D1, której gen jest indukowany jako gen odpowiedzi wtórnej po stymulacji mitogennej. Stwierdzono, że dominujące mutanty mek hamują proliferację komórek NIH-3T3 i wykazano, że konstytutywnie aktywny mek indukuje transformację komórkową lub proliferację12. Wykazano, że aktywowane białka Ras lub mek indukują ekspresję genów reporterowych napędzanych przez promotora cyklind13. Terada i wsp. wykazali, że promotor cyklind1 zawiera dwa potencjalne miejsca ukierunkowane na aktywność funkcji Ras/Raf. aktywność promotora cyklind1 znacznie wzrosła, gdy konstytutywna aktywowana forma MKK1(S222E) została wyrażona i hamowana przez inhibitor MKK1 PD9805914. Element odpowiedzi c-Jun może być ważny dla ekspresji białka Cyklind1, a element reagujący na Ets może być mediatorem dla normalnej odpowiedzi czynnika wzrostu15. Biorąc pod uwagę zależność funkcji Cyklind1/Cdk4 od Rb, funkcja Ras w połowie do końca G1 jest zależna od Rb16. Oprócz regulacji ekspresji cyklind1, Kaskada Raf-MEK-ERK może również regulować posttranslacyjną regulację zespołu cyklind-Cdk4/6. Kompleksy następnie fosforylują białko Rb, powodując aktywację czynników transkrypcyjnych E2F, które regulują transkrypcję genów wymaganych do przejścia G1/s. Kaskada Raf-MEK-ERK odpowiada za regulację progresji G1 / s.

proliferacja komórek jest kontrolowana przez Cdk2, który w połączeniu z Cykliną i Cykliną reguluje Przejście G1/s i progresję fazy S. Aktywacja Cdk2 zależy od jej lokalizacji w jądrze. Blanchard i wsp. stwierdzili, że jądrowa translokacja Cdk2 i wynikająca z tego translokacja G1/s zależnej od IL-2 limfocytów T Kit 225 jest bezpośrednio związana z fizycznym oddziaływaniem Cdk2 z MAPK i zależna od aktywności MAPK17.

w komórkach ssaków CDK są defosforylowane i aktywowane przez fosfatazy Cdc25. Tak więc Cdc25 odgrywają kluczową rolę w regulacji cyklu komórkowego. Wszystkie trzy fosfatazy Cdc25 (Cdc25A, B, C) występują w kompleksach razem z kinazą C-Raf-1. Cdc25A jest bezpośrednio fosforylowany i aktywowany przez kinazę C-Raf-1. kinaza C-Raf-1 bierze również udział w regulacji ekspresji cdc25A poprzez indukcję C-Myc18. Sygnalizacja Ras / Raf bierze udział w indukcji ekspresji C-myc. Białko C-Myc jest białkiem wiążącym DNA, które bierze udział w transkrypcyjnej kontroli ekspresji genów i wykazano, że jest niezbędne do proliferacji komórek. Koekspresja Ras z Myc umożliwia wytwarzanie aktywności kinazy zależnej od cykliny E i indukcję fazy S19. Najnowsze dane pokazują, że wysoki poziom białka C-Myc zapobiega kojarzeniu p27kip1 z kompleksami cykliny e / Cdk2. Białko C-Myc wypycha białko p27kip1 z kompleksów Cdk2 / Cyklina, co następnie ułatwia fosforylację p27 i w ten sposób oznacza białko do ubikwitynacji i degradacji15. Białko p27kip1 jest tłumione przez sygnalizację Ras / Raf. P27kip1 może wiązać Cyklinę-Cdk2, tworząc kompleks i hamując aktywność cykliny-Cdk2, blokując przejście G1/s. Poziom mRNA p27kip1 nie zmienia się pomiędzy komórkami zatrzymanymi a proliferującymi. Szybkość translacji i degradacji poprzez szlak zależny od ubikwityny powoduje różnice w poziomie białka. ERKs może fosforylować białko p27kip1, które może być przyczyną wymuszonej degradacji białka p27kip1 przez szlak ubikwityny-proteasomu. Sami odkryliśmy również, że CKI p15INK4b może opóźnić przejście G1 / s ludzkich komórek czerniaka poprzez hamowanie cząsteczki cykleenginy komórkowej i zwiększenie ekspresji p27kip1, która koreluje ze zmniejszoną aktywnością ERK1 i ERK2. Erki odgrywają centralną rolę w kontroli poziomu p27kip1. ERK może wpływać na postęp cyklu komórkowego przez fosforylację i degradację białka p27kip1 (w prasie).

kinaza MAP (MAPK) również uczestniczy w dojrzewaniu oocytów. Oocyty są uwalniane z zatrzymania profazy I, zwykle przez stymulację hormonalną, tylko po to, aby ponownie zatrzymać się w metafazie II, gdzie czekają na zapłodnienie. Białko Mos, MAPKKK jest kluczowym regulatorem procesu dojrzewania oocytów. Koduje kinazę białkową seryny / treoniny, która może fosforylować i aktywować MEK1. Mos odgrywa kluczową rolę w cyklu komórkowym-regulacyjną podczas mejozy. Białko Mos jest wymagane do aktywacji i stabilizacji czynnika m promującego fazę MPF, mistrza przełącznika cyklu komórkowego, poprzez szlak, który obejmuje kaskadę kinazy białkowej aktywowanej mitogenem (MAPK). Po ekspresji w komórkach somatycznych, Mos powoduje zaburzenia cyklu komórkowego, powodując cytotoksyczność i transformację nowotworową. Wszystkie znane aktywności biologiczne Mos są pośredniczone przez aktywację ścieżki MAPK20, 21.

szlak JNK

szlak transdukcji sygnału JNK jest zaangażowany w wiele procesów fizjologicznych. Istnieją trzy geny kodujące JNK α, β i γ) z 12 możliwymi izoformami pochodzącymi z alternatywnych produktów splicingu22. Kilka Mapkk zostało zgłoszonych do aktywacji szlaku sygnałowego JNK. Należą do nich grupa MEKK, mieszana Grupa kinazy białkowej linii, Grupa ASK, TAKI i Tpl223. JNK może wiązać domenę aktywacji NH2-termianlu c-Jun i fosforylatu C-Jun na Ser-63 i Ser-73. Transaktywacja c-Jun prowadzi do zwiększonej ekspresji genów z miejscami AP-1 w ich promotorach, na przykład samego genu C-jun. Inicjuje więc pętlę dodatniego sprzężenia zwrotnego. Substraty zidentyfikowane dla JNK obejmują c-Jun, ATF-2 (aktywujący czynnik transkrypcyjny 2), Elk-1, p53, DPC4, Sap-1a i NFAT41. Ponieważ czynniki te mogą pozytywnie regulować promotor c-fos, ich aktywacja powoduje zwiększoną ekspresję białka c-Fos, dodatkowo zwiększając poziom AP-1. Co ciekawe, JNK fosforytuje również JunB, JunD i związany z Ets czynnik transkrypcyjny PEA324, 25.

Pedram i wsp.donoszą, że poprzez nową aktywację krzyżową ERK do JNK i późniejsze działanie JNK, ważne wydarzenia dla indukowanej przez VEGF progresji G1 / s i proliferacji komórek są nasilone26. ERKs może aktywować kinazy JNK. Indukowany przez VEGF ERK był konieczny i wystarczający do szybkiej aktywacji JNK i że obie kinazy MAP pośredniczą w efektach proliferacji komórek VEGF. Odkryli, że JNK jest ostatecznym mediatorem ERK do stymulowania proliferacji komórek. Rola ERK polega głównie na indukcji aktywacji JNK po aktywacji przez czynnik wzrostu komórek śródbłonka (EC), taki jak VEGF. Zidentyfikowana rola JNK i znaczenie aktywacji krzyżowej ERK / JNK jest szczególnie widoczne dla stymulacji ważnych zdarzeń cyklu komórkowego G1, które prowadzą do progresji do fazy s (synteza DNA)26. Jest prawdopodobne, że rozmowa krzyżowa między członkami rodziny kinaz MAP przyczynia się do decyzji komórki o podziale lub terminalnym różnicowaniu.

aktywacja JNKs jest związana z transformacją w wielu onkogenach i Szlaku zależnym od czynnika wzrostu. Transakcja c-Jun może odegrać ważną rolę w tym procesie. JNKs może transdukować sygnały do różnicowania w układzie krwiotwórczym i ewentualnie angażować się w rozwój embrionalny. Szlak JNK był zaangażowany zarówno w apoptozę, jak i sygnalizację przeżycia. Stwierdzono, że apoptoza wywołana promieniowaniem UV u fibroblastów wymaga JNK do uwalniania cytochromu C z motochondria27. Ale mechanizm jest niejasny.

szlak p38

Ssacze rodziny MAPK P38 są aktywowane przez stres komórkowy, w tym napromieniowanie UV, szok cieplny, wysoki stres osmotyczny, lipopolisacharyd, inhibitory syntezy białek, prozapalne cytokiny (takie jak IL-1 i TNF-α) i niektóre mitogeny. Zidentyfikowano co najmniej cztery izoformy p38, znane jako P38 α, P38 β, P38 γ i P38 δ28, które mogą być fosforylowane przez kinazę MAPK MKK6 (SKK3). Inne Makki mogą fosforylować niektóre izoformy p38. MKK3 może aktywować P38 α, P38 γ i P38 δ, a MKK4 może aktywować P38 α.

wykazano, że p38 jest niezbędnym składnikiem sygnalizacji IFN, gdzie kieruje fosforylacją i aktywacją cytosolipazy A2. IFN α lub yaktywacja p38 MAPK powoduje również fosforylację czynnika transkrypcyjnego Stat1 na Ser72729. p38 może fosforylować czynnik transkrypcyjny ATF-2, Sap-1a i GADD153 ( zatrzymanie wzrostu i uszkodzenie DNA czynnik transkrypcyjny 153)30. p38 może regulować transkrypcję zależną od NF-κ b Po translokacji do jądra. Niektóre izoformy p38 aktywują również docelowe czynniki nie transkrypcyjne, takie jak aktywowana mitogenem kinaza białkowa aktywowana kinazą białkową (MAPKAPKs, -2, -3 i -5) i powiązane białko MNK1.

P38 MAPK wydaje się odgrywać główną rolę w apoptozie, różnicowaniu, przeżywalności, proliferacji, rozwoju, zapaleniu i innych reakcjach na stres. aktywność p38 jest wymagana w zatrzymaniu cyklu komórkowego indukowanego przez Cdc42 przy G1 / S. ta rola hamująca może być zależna od hamowania ekspresji cyklind1. Aktywowany p38 może powodować zatrzymanie mitotyczne w cyklach komórek somatycznych w punkcie kontrolnym zespołu wrzeciona31, 32. Niedawno stwierdzono, że p38 bierze udział w różnych procesach różnicowania komórek kręgowców, takich jak adipocyty, kardiomiocyty, chondroblasty, erytroblasty, mioblasty i neurony33.

kinaza aktywująca TGF – β (TAK)-1 jest nową MAPKKK. Podaje się, że bierze udział w transdukcji sygnału TGF-β i fosforylacji kinazy p38 i / lub szlaku JNK. Transfekcja kinazy P38 i kinazy P38, MKK3 / 6 powodowała zahamowanie ekspresji cyklind1 wywołanej przez mitogen. Tak więc szlak kinazy tak1-MKK6-P38 może negatywnie regulować ekspresję cyklind1 i progresję cyklu komórkowego. Z drugiej strony szlak MKK1-p44/P42 może regulować aktywność promotora cyklind1 14. Bilans konturowy p42 / 44 MAPK i P38 może odgrywać kluczową rolę w regulacji cyklu komórkowego.

poza wymienionymi powyżej ścieżkami MAPK zidentyfikowano inne rodziny MAPK. Jednym z nich jest BMK1 (Big mitogen-activated protein kinase, znany również jako ERK5), niedawno zidentyfikowany członek rodziny ssaków MAPK. Podaje się, że BMK1 może być aktywowany przez czynniki wzrostu, stres oksydacyjny i warunki hiperosmolarne. MEK5, który jest aktywowany przez MEKK 3, jest specyficzną kinazą bmk1. Ekspresja dominującej negatywnej postaci BMK1 blokuje proliferację komórek wywołaną przez EGF i zapobiega przedostawaniu się komórek do fazy S34.

ścieżki MAPK w sieciach sygnałowych w regulacji proliferacji komórek

sieć sygnałowa jest coraz ważniejsza dla naszego zrozumienia proliferacji komórek. Rozmowa krzyżowa może odbywać się na wielu poziomach od błony do jądra. Obejmuje składniki, które są we wspólnych szlakach, a także pozytywne i negatywne sygnały sprzężenia zwrotnego. Szlaki MAPK są ściśle regulowane i komunikują się krzyżowo z innymi szlakami sygnalizacyjnymi (ryc. 2).

ścieżki MAPK w sieci sygnałowej w komórkach ssaków

jednym z najlepiej scharakteryzowanych szlaków sygnałowych regulujących aktywację mapków jest CAMP. cAMP odgrywa przeciwną rolę w regulacji mapek w zależności od rodzaju komórki i receptora. Małe białka G, takie jak Rap1, Rac i Cdc42, odgrywają kluczową rolę w tej decyzji. cAMP hamuje wzrost komórek fibroblastów, komórek mięśni gładkich i adipocytów przynajmniej częściowo, blokując Wiązanie Raf-1 z Ras, blokując w ten sposób drogę MAPK35. Przeciwnie, w komórkach PC12 cAMP indukuje aktywację MAPK poprzez aktywację indukowaną przez PKA Rap1. Aktywowany Rap1 jest zarówno selektywnym aktywatorem B-Raf, jak i inhibitorem Raf-1. W większości komórek, w których Raf – 1 jest dominującą izoformą Raf, cAMP hamuje ścieżkę MAPK36.

izoformy PKC mogą bezpośrednio regulować aktywność Raf-1. Estry forbolu i makro-cykliczny lakton bryostatin1 mogą aktywować PKC i wykazano, że aktywują kinazę Raf-1 i MAP w wielu typach komórek. Ekspozycja różnych linii komórek białaczkowych na estry forbolu powoduje zależną od kinazy PKC/MAP odpowiedź różnicowania składającą się ze zwiększonej ekspresji p21cip i zatrzymania cyklu komórkowego. Schonwasser i inni ujawnili, że leczenie estrami forbolu spoczynkowych komórek 3T3 aktywuje ERK poprzez MEK i stymuluje syntezę DNA. Wykorzystując przejściową transfekcję sześciu izotypów PKC (α, β1, δ, ɛ, η i ζ) mutantów do komórek Cos-7, wykazali oni ponadto, że PKC może kontrolować aktywację MAPK, a ponadto, że mechanizm aktywacji wykazuje pewną specyficzność izotypową. cPKC-α i NPKC-η są silnymi aktywatorami C-Raf-137. Wykazano, że aktywacja PKC indukuje defosforylację miejsca w C-terminalu c-Jun i zwiększa aktywność wiązania AP-1 przez wzmocnioną fosfatazę lub hamowaną kinazę białkową C-Jun. Ponadto c-Jun jest pozytywnie regulowany przez fosforylację jego n-końcowej domeny aktywacyjnej przez MAPK, co powoduje szybki i znaczący wzrost aktywności AP-138. Sami odkryliśmy również, że aktywator TPA (PKC) Promuje progresję G1/s zsynchronizowanych komórek HeLa i zwiększa aktywność MAPK. Wręcz przeciwnie, progresja komórek HeLa G1/s była hamowana przez leczenie gf-109203x (inhibitor PKC). Inhibicja PKC korelowała ze zmniejszoną aktywnością MAPK w komórkach HeLa 39. Ponadto zaobserwowaliśmy, że ekspresja antysensownego PKCz powoduje zmniejszenie tempa wzrostu i zahamowanie przejścia z fazy G1 do fazy S w ludzkich komórkach keratynocytów Colo16. Poziom i aktywność ERK1 w komórkach Colo16 wyrażających antysensowne PKCz były zmniejszone w porównaniu z komórkami macierzystymi i komórkami kontrolnymi.Wyniki te wykazały, że te dwa szlaki sygnałowe współpracowały w celu regulacji progresji od fazy G1 do fazy S.

wiadomo, że szlak sygnałowy TGF-β działa hamująco na komórki. Wiąże się to z rozmową krzyżową między ścieżkami sygnałowymi. Sygnał TGF-β aktywuje dwa niezależne szlaki, mediowany przez tak1(TGF-β-aktywowana kinaza 1)i mediowany przez SMAD. W szlaku tak1 TGF-β aktywuje kaskadę kinazy tak1-MKK6-p38 prowadzącą do fosforylacji ATF-2, a ATF-2 wiąże się z Smad4 w odpowiedzi na TGF-β. Dlatego kompleksy Smad i fosforylowane ATF-2 mogą wchodzić w interakcje z kompleksem nukleoproteinowym, który wiąże się z DNA i aktywuje transkrypcję genów reagujących na TGF-β40. Możliwe jest, że inne szlaki związane z kinazą MAP, takie jak JNK/SAPK i klasyczne szlaki KINSE MAP, biorą udział w aktywacji transkrypcyjnej poprzez fosforylację czynników transkrypcyjnych związanych z ATF-2 i ATF-2. Dane z Shaochun Yan i wsp. wykazały, że w mysich komórkach C3H10T1/2 TGF-β1 najpierw zmniejsza, a później nasila poziomy aktywowanych EGF MEK1 / MAPK i PKB. Wykazali oni, że szlak MAPK odgrywa ważną rolę w syntezie DNA indukowanej przez EGF, a aktywacja szlaku PI3K-PKB odgrywa niewielką rolę41. Ponadto TGF-b1 może aktywować PKA, hamując aktywowaną przez EGF ścieżkę MEK1-MAPK42.

najnowsze dowody sugerują, że pomiędzy ścieżkami PI3K i MAPK występuje znaczna ilość krzyżówek. PI3K może wchodzić w interakcje z białkiem wymiany Ras PKB / GTP w sposób zależny od GTP. Wykazano, że Ras działa w górę lub w dół PI3K w zależności od konkretnego bodźca. Aktywowany P13Ks może fosforylować i aktywować kolejne cele kinazy p70ribosomalnej S6, PKB / Akt i NF-κ B. W niniejszym artykule jest powiedziane, że PI3K był zamieszany w aktywację MEKK1, jak również aktywację MEK1/ERK43. Logan i wsp. wykazali, że dominująca negatywna postać 3-kinazy PI, jak również inhibitor wortmanniny Bloks indukowana przez EGF aktywacja JNK dramatycznie. Ponadto wykazano, że ukierunkowana na błonę, konstytutywnie aktywna 3-kinaza PI wytwarza produkty in vivo i aktywuje JNK, podczas gdy zmutowana kinaza tego białka nie wykazuje aktywacji. Na podstawie tych doświadczeń zaproponowano, że aktywność 3-kinazy PI odgrywa rolę w aktywacji JNK indukowanej przez EGF44. Wykazano, że Rac może być aktywowany przez region Sos w manerze zależnym od Ras i PI3K45. Rac1 i Cdc42 były zaangażowane w aktywację aktywności promotora Cyklind1, JNK i p70S6K46, 47, 48. Zasugerowano, że ścieżki Raf/MEK/MAPK współpracują ze zdarzeniami sygnalizacyjnymi PI3K i Rac1 w celu indukowania syntezy DNA 49,50. Ale niektóre dane wykazały, że w komórkach C2C12 aktywacja szlaku PI3K-PKB/Akt hamowała aktywację ERK. Akt oddziaływał z Raf i fosforylował to białko w jego domenie regulacyjnej in vivo. Fosforylacja Raf przez Akt hamowała aktywację szlaku sygnałowego Raf-MEK-ERK i przesunęła odpowiedź komórkową z zatrzymania cyklu komórkowego na proliferację w komórkach MCF-751.

receptory cytokin bez wewnętrznej aktywności kinazy mogą przekazywać swoje sygnały regulacyjne głównie przez rodzinę kinaz JAK. Kinaza JAK może fosforylować cząsteczki STAT na resztach tyrozynowych. Aktywowana i dimeryzowana statystyka translokuje się do jądra atomowego i ostatecznie wiąże DNA i reguluje ekspresję genu52. Wykazano, że kilka statystyk, takich jak STAT1a, STAT3 i STAT4, ulega fosforylacji na zachowywanej resztce serynowej. Ta pozostałość serynowa jest celem kinazy serynowo-treoninowej ERK. Fosforylacja na pozostałościach serynowych jest wymagana dla tych statystyk, aby maksymalnie transaktywować ekspresję genu. Doniesiono, że leczenie ludzkich komórek śródbłonka aorty rekombinowanym czynnikiem wzrostu hepatocytów (rHGF) spowodowało znaczny wzrost syntezy DNA i fosforylację ERK przez rHGF. Co ciekawe, leczenie rHGF znacząco zwiększyło fosforylację STAT3 i znacznie zwiększyło aktywność promotora c-fos. Podczas gdy PD98059 (inhibitor MAPKK) całkowicie atenuował fosforylację STAT3 i aktywację promotora c-fos indukowaną przez rHGF. Proliferacja komórek indukowana przez rHGF była znacznie zmniejszona. Dane te wykazały, że stymulowana przez HGF proliferacja komórek poprzez szlak ERK-STAT3 w ludzkich komórkach śródbłonka aorty 53.

wnioski

podsumowując, szlaki transdukcji sygnału kinazy MAP odgrywają ważną rolę w regulacji proliferacji w komórkach ssaków w sposób nierozerwalny z innych systemów transdukcji sygnału poprzez współdzielenie substratu i interakcji kaskadowej. Ponadto ważne jest zbadanie złożonego mechanizmu nakładania się. Wiadomo, że regulacja cyklu komórkowego ma kluczowe znaczenie dla prawidłowej proliferacji i rozwoju organizmów wielokomórkowych. Utrata kontroli ostatecznie prowadzi do raka. Więc zbadanie mechanizmu cyklu komórkowego jest bardzo ważne. Leland Hartwell, Paul Nurse i Tim Hunt otrzymali w 2001 r. Nagrodę Nobla za swój wkład w odkrycie tajemnic cyklu komórkowego54. Ostatnio liczne doniesienia wskazywały, że szlaki kinaz MAP były zaangażowane w wiele stanów patologicznych, w tym raka i innych chorób. Wydaje się, że szlaki sygnalizacji kinazy MAP stanowią potencjalny cel interwencji terapeutycznej. Dlatego lepsze zrozumienie związku między układem transdukcji sygnału kinazy MAP a regulacją proliferacji komórek jest niezbędne do racjonalnego projektowania nowych podejść farmakoterapeutycznych.