wieńcowe

zidentyfikowano ważne czynniki ryzyka choroby sercowo-naczyniowej (CVD), ale nie wyjaśniają, dlaczego niektórzy pacjenci z miażdżycą stają się objawowi i mają nawracającą chorobę objawową, a inni nie. Oprócz stopnia miażdżycy naczyń wieńcowych (m.in.) znaczenie ma prawdopodobnie wrażliwość narządów na epizody niedokrwienia. Organ może być mniej wrażliwy na epizody niedokrwienia, jeśli zaopatrzony jest w wystarczający przepływ krwi przez dobrze rozwinięte naczynia poboczne. Niestety, niektóre narządy lub nawet niektóre osoby nie wydają się mieć dobrze rozwiniętych naczyń pomocniczych, jeśli w ogóle są rozwinięte. Obecnie nie jest jasne, dlaczego istnieją różnice między jednostkami w ich zdolności do rozwijania wystarczającego obiegu zabezpieczenia. Potencjał osób do rozwoju krążenia wieńcowego był do tej pory w dużym stopniu zaniedbywany, ale może odgrywać główną rolę w określaniu wrażliwości mięśnia sercowego.

w niniejszym artykule proponujemy, dlaczego zabezpieczenia wieńcowe są ważne i dlaczego ten indywidualny potencjał do rozwoju zabezpieczeń powinien być uważany za dodatkowy wskaźnik wrażliwości serca. Ponadto przeglądamy determinanty, które odgrywają rolę w dodatkowym dopływie krwi wieńcowej.

krążenie wieńcowe: aktualna wiedza

zabezpieczenia wieńcowe lub „naturalne obejścia” są połączeniami zespolonymi bez pośredniego łoża kapilarnego między częściami tej samej tętnicy wieńcowej i między różnymi tętnicami wieńcowymi (ryc. 1).1 obieg uboczny potencjalnie stanowi ważne alternatywne źródło dopływu krwi, gdy pierwotne naczynie nie zapewnia wystarczającej ilości krwi.2 terminowe rozszerzenie zabezpieczeń może nawet uniknąć przezmuralnego zawału mięśnia sercowego (MI) i śmierci u pacjentów z objawami.3 już w 1956 roku Baroldi i wsp.4 wykazali obecność przy urodzeniu w normalnych ludzkich sercach, głównie korkociąg w kształcie pierścieni, o średnicy światła od 20 do 350 µm i długości od 1 lub 2 cm do 4 lub 5 cm. W sercach z typowymi objawami choroby wieńcowej podczas autopsji zwiększono liczbę zastawek wieńcowych, zwłaszcza w przypadkach, w których w przeszłości występowała powoli ewoluująca niedrożność wieńcowa.W ostrych zawałach mięśnia sercowego stwierdzono 4 obszary jałowe. Baroldi i wsp. 4 zasugerowali, że funkcjonalne krążenie wieńcowe wynika z przerostowej ewolucji naczyń, obecnych w normalnych sercach. Rzeczywiście, w 1964, Fulton et al5 wykazały, że im dłuższa historia dławicy piersiowej, tym większa liczba wielkokalibrowych zabezpieczeń wieńcowych w badaniu pośmiertnym. Kiedy pomiary średnicy światła zostały przełożone na zdolność do przepływu krwi, funkcjonalne znaczenie kilku dużych kanałów było przytłaczające w porównaniu z dużą liczbą małych kanałów. Od tego czasu przeprowadzono wiele badań mających na celu zrozumienie mechanizmów wzrostu naczyń pomocniczych: naczyniotwórczości, angiogenezy i arteriogenezy.6-12waskulogeneza odnosi się do początkowych zdarzeń wzrostu naczyń, w których prekursory komórek śródbłonka (angioblasty) migrują do oddzielnych lokalizacji, różnicują się in situ i gromadzą się w stałe sznury śródbłonka, później tworząc splot z rurkami wsierdzia.10 termin angiogeneza był dawniej używany do opisania tworzenia nowych naczyń włosowatych przez kiełkowanie z wcześniej istniejących żyłek postkapilarnych.9 obecnie angiogeneza jest uważana za późniejszy wzrost, ekspansję i przebudowę tych prymitywnych naczyń w złożoną, dojrzałą sieć naczyniową.10 wreszcie, arteriogeneza odnosi się do przekształcenia istniejących wcześniej (pobocznych) tętnic w funkcjonalne (mięśniowe) tętnice poboczne, ponieważ dodaje się grubą warstwę mięśniową, równocześnie z nabyciem właściwości wiskoelastycznych i naczynioruchowych.10

czynniki ryzyka, czynniki wyzwalające i wrażliwość mięśnia sercowego

czynniki ryzyka chorób sercowo-naczyniowych

wiele wiadomo o patogenezie miażdżycy13 oraz o czynnikach ryzyka inicjacji i progresji choroby.14 czynniki silnie związane z CVD, obejmują (między innymi) wiek, płeć męską, palenie tytoniu, podwyższony poziom cholesterolu w surowicy, zaburzenia metabolizmu węglowodanów i podwyższone ciśnienie krwi.Wiedza ta jest jednak niewystarczająca, aby odpowiednio przewidzieć rozpoczęcie i postęp choroby sercowo-naczyniowej oraz wystąpienie (nowych) objawów niedokrwiennych. Prewencja wtórna ma na celu wykrycie i leczenie tych czynników ryzyka, aby spowolnić postęp procesu miażdżycowego i zapobiec dalszej chorobowości i śmiertelności.Jednak większość pacjentów z objawowym CVD ma podobny poziom tradycyjnych czynników ryzyka, a wszyscy mają miażdżycę w większym lub mniejszym stopniu.

prawdopodobnie, oprócz stopnia miażdżycy naczyń wieńcowych, ważna jest wrażliwość narządów na epizody niedokrwienia. W związku z tym inne czynniki mogą również odgrywać rolę: w szczególności obecność obiegu pobocznego. Organ może być mniej wrażliwy na epizody niedokrwienia, jeśli jest zaopatrzony w wystarczający przepływ krwi przez dobrze rozwinięte naczynia poboczne. W ten sposób mogą chronić serce i zapobiegać niedokrwiennym zdarzeniom sercowym.

czynniki wyzwalające

do 1986 r.Oliver18 wprowadził schemat podsumowujący najważniejsze czynniki determinujące występowanie zdarzeń sercowo-naczyniowych w obecności miażdżycy: miażdżyca tętnic wieńcowych, czynniki wyzwalające i wrażliwość mięśnia sercowego (ryc. 2).Obecność miażdżycy lub wrażliwego mięśnia sercowego sama w sobie nie musi prowadzić do wystąpienia objawów. W tym momencie czynniki wyzwalające mogą odgrywać ważną rolę. Czynniki wyzwalające są czynnikami, które promują szybką niedrożność naczyń tętniczych już zagrożoną przez miażdżycę, a tym samym „wyzwalające” nagłe zmniejszenie przepływu wieńcowego i niedokrwienie.Chociaż jest to szczególnie wyraźne w przypadku choroby niedokrwiennej serca, może to dotyczyć również występowania zdarzeń niedokrwiennych w innych łóżkach naczyniowych, takich jak mózg. Pojęcie czynników wyzwalających ma kluczowe znaczenie w zrozumieniu końcowej fazy miażdżycy, kiedy przechodzi z bezobjawowej do objawowej choroby – fazy, w której zakrzepica ma centralne znaczenie.Pęknięcie płytki nazębnej z nałożoną zakrzepicą jest główną przyczyną ostrych zespołów wieńcowych, w tym niestabilnej dławicy piersiowej, zawału mięśnia sercowego i nagłej śmierci sercowej.19 wiele czynników mechanicznych i biologicznych bierze udział w określaniu stabilności płytki nazębnej i w procesie prowadzącym do jej pęknięcia, w tym m.in. Architektura płytki nazębnej (grubość włóknistej nasady, lokalizacja rdzenia lipidowego), siły mechaniczne (naprężenia ścinające, powtarzające się odkształcenia), Biologia macierzy pozakomórkowej (synteza i degradacja) oraz stan zapalny.Ostatnio Moons i wsp. 19 wykazali, że czynnik tkankowy, będący silnym inicjatorem kaskady krzepnięcia, może odgrywać kluczową rolę w określaniu trombogenności płytki nazębnej.

oprócz czynników trombogennych, inni kandydaci mogą działać jako czynniki wyzwalające, chociaż mogą ostatecznie wpływać również na trombogenezę, takie jak aktywność współczulnego układu nerwowego, hormony wazoaktywne, palenie tytoniu i stres psychospołeczny.14,21

wrażliwość mięśnia sercowego

równie ważne jest pojęcie wrażliwości mięśnia sercowego na epizody niedokrwienia spowodowane zmniejszonym przepływem wieńcowym. Epizod niedokrwienny musi przekraczać określoną wartość progową czasu trwania lub ciężkości, aby wywołać zdarzenia kliniczne, takie jak nagły zawał serca lub nawet nagła śmierć sercowa. Ta wartość progowa zależy od wrażliwości mięśnia sercowego na niedokrwienie, które jest określone (między innymi) przez jego poziom ochrony—na przykład przez obecność krążenia pobocznego.

obecnie istnieje kilka metod, aby po prostu zmierzyć wrażliwość mięśnia sercowego na niedokrwienie z powodu nagłego częściowego lub całkowitego zmniejszenia dopływu krwi.18,17 ważnymi czynnikami, które okazały się negatywnie wpływać na wrażliwość mięśnia sercowego, są przerost lewej komory serca (LVH), rozkurczowa niewydolność serca i wcześniejszy zawał mięśnia sercowego. Warunki te są często obecne u osób starszych.14,22 obecność LVH predysponuje do niedokrwienia poprzez kilka mechanizmów.23 występuje niewystarczający wzrost wieńcowy w stosunku do masy mięśniowej, co powoduje zmniejszenie gęstości naczyń włosowatych. Zwiększona grubość ścianki zwiększa odległość epikardial-endocardial, co powoduje większą przezmuralną utratę ciśnienia perfuzji subendocardial i niższe ciśnienie perfuzji subendocardial. Przebudowa wieńcowa występuje ze zwiększoną grubością przyśrodkową i zwłóknieniem okołonaczyniowym. Powoduje to zmianę napięcia spoczynkowego naczyń wieńcowych i ograniczoną zdolność do zwiększenia perfuzji mięśnia sercowego i przepływu wieńcowego oraz wzrost zapotrzebowania na tlen w odpowiedzi na stres. Powstaje błędne koło, w którym LVH predysponuje do niedokrwienia, niedokrwienie powoduje nadmierne upośledzenie relaksacji w sercu z LVH, a to z kolei pogarsza nasilenie niedokrwienia subendokardialnego.

inne czynniki, które wpływają na wrażliwość mięśnia sercowego obejmują palenie tytoniu, przewlekłą niewydolność nerek, cukrzycę, nadciśnienie układowe, kardiomiopatię restrykcyjną (najczęściej amyloidozę), zwężenie zastawki aortalnej i kardiomiopatię przerostową.

wyznaczniki krążenia pobocznego wieńcowego

niedokrwienie mięśnia sercowego

przyjmuje się, że nawracające i ciężkie niedokrwienie mięśnia sercowego stymuluje rozwój krążenia pobocznego wieńcowego.2 Takeshita i wsp. 24 zasugerowali, że zabezpieczenia wieńcowe rozwijają się w odpowiedzi na przerywane niedokrwienie mięśnia sercowego i że zabezpieczenia te są zachowane, nawet jeśli są zamknięte w spoczynku, w celu zapewnienia natychmiastowego działania w ostrej niedrożności tętnic wieńcowych po rekrutacji. Rzeczywiście, Herlitz i wsp. 25 wykazali, że pacjenci z przewlekłą dławicą piersiową (AP) przed ostrym zawałem mieli mniejsze zawały w porównaniu z pacjentami z krótkotrwałym AP przed ostrym zawałem. Miały one jednak wyższy roczny wskaźnik śmiertelności i większe ryzyko ponownego zawału serca. Prawdopodobnie odzwierciedla to bardziej rozległą chorobę wieńcową (CAD) u tych pacjentów, z wyższym ryzykiem zgonu. Poza tym, fakt, że pacjenci z przewlekłym AP mieli mniejsze zawały, może pozostawić ich z większym obszarem ryzyka, a zatem będą bardziej narażeni na ponowny zawał.Niedokrwienie mięśnia sercowego jako takie może być wystarczającym bodźcem do wywołania rozwoju zastawki wieńcowej, prawdopodobnie poprzez sygnały biochemiczne, w tym uwalnianie angiogennych czynników wzrostu.2 narażenie na niski poziom tlenu, zarówno in vitro, jak i In vivo, powoduje nagromadzenie mRNA czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF).Wiele innych genów bezpośrednio lub pośrednio zaangażowanych w angiogenezę jest również regulowanych w odpowiedzi na niedotlenienie – m.in. receptory VEGF i transformujący czynnik wzrostu (TGF)-β. Kompleks transkrypcyjny, składający się z czynników indukujących hipoksję, służy do zwiększenia ekspresji kilku genów zaangażowanych w angiogenezę i przetrwanie komórek.Wzrost tętnic pobocznych w wyniku arteriogenezy nie zależy jednak od niedokrwienia.W tkance niedotlenienia rozwija się 8,11 tętnic pobocznych. Podczas gdy angiogeneza jest indukowana przez niedotlenienie, arteriogeneza jest indukowana przez wzrost stresu ścinającego. Chemokiny i czynniki wzrostu biorące udział w obu procesach również różnią się. Czynniki indukujące angiogenezę (m.in. TGF-α, VEGF i podstawowy czynnik wzrostu fibroblastów ) indukują proliferację komórek śródbłonka, natomiast czynniki stymulujące arteriogenezę (m.in. TGF-β, czynnik stymulujący kolonie granulocytów i makrofagów oraz b-FGF) również indukują proliferację komórek mięśni gładkich.11

Gradient ciśnienia i naprężenia ścinające

w procesie arteriogenezy pośredniczy mechanicznie wzrost naprężeń ścinających.11 na przykład, w przypadku hemodynamicznie istotnego zwężenia głównej tętnicy zasilającej, powstaje gradient ciśnienia i rekrutuje się tętnice poboczne. Ze względu na spadek ciśnienia tętniczego dystalnego do zwężenia, przepływ krwi jest redystrybuowany przez istniejące wcześniej tętnice, które teraz łączą wysokie ciśnienie z obszarem niskiego ciśnienia.2,11 powoduje to zwiększenie prędkości przepływu, a tym samym zwiększenie naprężeń ścinających we wcześniej istniejących tętnicach pobocznych, co prowadzi do wyraźnej aktywacji śródbłonka, zwiększenia regulacji cząsteczek adhezji komórkowej i zwiększonego przylegania monocytów, które przekształcają się w makrofagi. Następnie następuje kilka zmian morfologicznych i przebudowa naczyń.

czynniki wzrostu

w angiogenezie i arteriogenezie biorą udział różne czynniki wzrostu i chemokiny.11,10 należą do nich VEGF, TGF-α i kwaśny czynnik wzrostu fibroblastów (a-FGF) w angiogenezie; i GM-CSF, chemoatrakcyjne białko monocytów-1 (MCP-1) i TGF-β w arteriogenezie. Niektóre czynniki wzrostu odgrywają rolę w obu procesach: na przykład b – FGF i PDGF (czynnik wzrostu pochodzenia płytkowego).11,10 w tkance niedokrwiennej wykazano zwiększoną ekspresję kilku czynników angiogennych i ich receptorów.10 odwrotnie, upośledzone krążenie poboczne w cukrzycy, hiperlipidemii i starzeniu było związane ze zmniejszoną ekspresją czynników angiogennych.W kilku badaniach odnotowano zwiększenie poziomu krążących czynników angiogennych u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca, udarem mózgu lub niedokrwieniem kończyn, prawdopodobnie w odpowiedzi na niedokrwienie tkanek i uraz.12 wreszcie, Sasayama i al2 zaobserwowali, że komórki tuczne są związane z neowaskularyzacją poprzez zwiększenie migracji komórek śródbłonka jako najwcześniejszego zdarzenia w tworzeniu kapilarnego kiełka. Zaproponowali nawet leczenie choroby niedokrwiennej serca lekami (heparyną)w celu promowania rozwoju krążenia wieńcowego. Od tego czasu ta koncepcja angiogenezy terapeutycznej i arteriogenezy przyciąga wiele uwagi.Niedawno opublikowano 11 interesujących wyników na temat angiogenezy terapeutycznej w chorobie tętnic obwodowych poprzez zwiększenie rozwoju zabezpieczenia poprzez podawanie angiogennych czynników wzrostu.27,28 w chorobie niedokrwiennej serca wczesne badania z wykorzystaniem rekombinowanych białek lub genów kodujących czynniki wzrostu naczyń wykazały zachęcające wyniki z poprawą kliniczną i sugerowały nieznacznie lepszą perfuzję mięśnia sercowego w leczonym obszarze. Jednak późniejsze badania nie wykazały efektu leczenia.11,12

krążenie pooperacyjne i rokowanie

zabezpieczenia wieńcowe mogą pomóc w ochronie mięśnia sercowego u pacjentów z CAD. Ograniczają one niedokrwienie mięśnia sercowego podczas okluzji wieńcowej u pacjentów.Fukai i wsp. 30 stwierdzili, że dobrze rozwinięte zabezpieczenia wieńcowe mogą minimalizować obszar zawału i przewidywać obecność żywotnego mięśnia sercowego u pacjentów z zawałem mięśnia sercowego w wywiadzie. Sabia i wsp. 31 wykazały, że mięsień sercowy może pozostać żywotny przez dłuższy czas u pacjentów z niedawno przebytym ostrym zawałem mięśnia sercowego i zamkniętą tętnicą wieńcową związaną z zawałem w obecności zabezpieczeń. Żywotność mięśnia sercowego wydaje się być związana z obecnością wieńcowego przepływu krwi w łożu zawału. W przypadku ostrego zawału mięśnia sercowego obecność zabezpieczeń wieńcowych może wydłużyć czas dostępny do udanej reperfuzji wieńcowej.32,33

krążenie poboczne można zobrazować w angiografii wieńcowej.Stopień wypełnienia zabezpieczenia w angiografii był związany z AP i zakresem wcześniejszego zawału mięśnia sercowego u pacjentów z CAD.29,30 podobnie stopień wypełnienia pobocznego może przewidywać obecność resztkowego żywotnego mięśnia sercowego u pacjentów ze starym zawałem mięśnia sercowego.Jednakże badania, w których stopień i funkcja zabezpieczenia są badane jako prognostyczne czynniki determinujące wynik naczyniowy, są prawie niedostępne. Dopiero niedawno Antoniucci i al35 opublikowali badanie dotyczące znaczenia przedinterwencji angiograficznych dowodów na krążenie wieńcowe u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego, którzy przeszli pierwotną angioplastię lub stentowanie w ciągu 6 godzin od wystąpienia objawów. Po 6 miesiącach śmiertelność była niższa u pacjentów z krążeniem wieńcowym w porównaniu z pacjentami bez zabezpieczenia, bez wyraźnego wpływu na wyniki kliniczne.

jednak w badaniu tym uwzględniono jedynie obecność zabezpieczeń wieńcowych u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego. Ponadto czas trwania obserwacji był dość krótki. Oczywiście konieczne są badania punktu końcowego układu sercowo-naczyniowego z długoterminową obserwacją, w których analizuje się stopień i funkcję zabezpieczenia jako czynniki prognostyczne wyniku naczyniowego u pacjentów ze znaczną miażdżycą.

postulujemy, że potencjał osób do rozwoju zabezpieczeń należy uznać za dodatkowy wskaźnik wrażliwości serca. Zdolność do rozwoju zabezpieczeń może stanowić ważną odpowiedź na chorobę okluzyjną naczyń krwionośnych i częściowo określić nasilenie uszkodzenia tkanki niedokrwiennej.

wnioski

potencjał osób do rozwoju krążenia wieńcowego jest często zaniedbywany, ale ma potencjalne duże znaczenie w wrażliwości mięśnia sercowego. Dobrze rozwinięte zabezpieczenia wieńcowe mogą pomóc w ochronie mięśnia sercowego przed zawałem podczas epizodów niedokrwienia i mogą przedłużyć ograniczoną liczbę cennych „złotych godzin” od wystąpienia ostrego zawału mięśnia sercowego do udanej reperfuzji wieńcowej. Obiecujące wyniki zostały niedawno opublikowane na terapii genowej w CVD poprzez promowanie rozwoju zabezpieczenia poprzez podawanie angiogennych czynników wzrostu. Mimo to, badania sercowo-naczyniowego punktu końcowego z długoterminową obserwacją, w których stopień i funkcja zabezpieczenia są badane jako prognostyczne determinanty wyniku naczyniowego, są potrzebne do określenia pozycji zabezpieczeń w mechanizmach prowadzących do zdarzeń niedokrwiennych u pacjentów ze znaczącą miażdżycą. Może to wskazywać na nowe możliwości zapobiegania ponownym zdarzeniom u pacjentów cierpiących na CAD lub zapobiegania zdarzeniom u osób z zaawansowaną miażdżycą naczyń wieńcowych.

Przypisy