wpływ kliniczny doustnej suplementacji witaminą D2 na łuszczycę: podwójnie ślepe, randomizowane, kontrolowane Placebo badanie

Streszczenie

Tło. Istnieją ograniczone randomizowane kontrolowane badania doustnej suplementacji witaminy D w łuszczycy, zwłaszcza w Azji, a wyniki są niejednoznaczne. Cel. W celu zbadania klinicznego wpływu doustnej suplementacji witaminą D na łuszczycę. Metody. Pacjentów z łuszczycą randomizowano do grupy otrzymującej witaminę D2 60 000 J.M. lub podobne tabletki placebo raz na 2 tygodnie przez 6 miesięcy. Pierwszorzędowym wynikiem była poprawa wskaźnika Pasi (łuszczyca Area and Severity Index) po 3 i 6 miesiącach po leczeniu. Monitorowano stężenia 25(OH)D, wapnia, fosforanów, parathormonu i białka C-reaktywnego w surowicy oraz działania niepożądane. W analizie statystycznej wykorzystano test chi-kwadrat, test dokładny Fishera, test t Studenta i analizę korelacji Spearmana. Wyniki. Spośród 50 badanych, 45 kwalifikowało się do badania i randomizowano do grupy przyjmującej doustnie witaminę D2 (n=23) lub placebo (N=22). W momencie rejestracji średni wynik PASI wynosił 4,45 i 26.7% pacjentów miało niedobór witaminy D. Po 3 miesiącach, w grupie przyjmującej doustnie witaminę D2 stwierdzono znamiennie większą poprawę PASI niż w grupie placebo (średnia poprawa PASI: 1,43 w porównaniu do -0,33, wartość p=0,034; średnia %poprawa PASI: 34,21% w porównaniu do -1,85%, wartość p=0,039). Średnie stężenie 25(OH)D w surowicy było znamiennie wyższe w grupie przyjmującej doustnie witaminę D niż w grupie placebo (27,4 vs 22,4 ng/mL, wartość p=0,029). Stężenia 25(OH) D w surowicy były istotnie odwrotnie skorelowane z wynikami PASI po 6 miesiącach obserwacji. Ogólnie nie obserwowano większych działań niepożądanych. Wniosek. Doustna suplementacja witaminą D2 u pacjentów z łuszczycą zwiększyła poziom witaminy D w surowicy i znacznie poprawiła wynik leczenia bez nasilenia działań niepożądanych. Rejestracja Próbna. To badanie jest zarejestrowane w tajskim rejestrze badań klinicznych TCTR20180613001.

1. Tło

łuszczyca jest przewlekłą, zapalną chorobą skóry o podłożu immunologicznym, o złożonej patogenezie. Łuszczycowe zmiany skórne wynikają z hiperproliferacyjnego naskórka z nieprawidłowym różnicowaniem. Infiltracja zapalna składa się głównie z komórek dendrytycznych, makrofagów i komórek T w skórze właściwej . Skóra służy zarówno jako miejsce biosyntezy witaminy D, jak i organ docelowy dla aktywności witaminy D. Witamina D odgrywa rolę w metabolizmie kości i wapnia, a także jest ważna w regulacji proliferacji, różnicowania keratynocytów i apoptozy. Badania kliniczne i laboratoryjne potwierdziły, że 1,25-dihydroksywitamina D3 (1,25(OH)2D3) jest skuteczna w promowaniu różnicowania końcowego i zmniejszaniu proliferacji hodowanych ludzkich keratynocytów w sposób zależny od dawki . Ponadto witamina D odgrywa rolę w hamowaniu proliferacji komórek T i indukowaniu regulatorowych komórek T. Miejscowe analogi witaminy D były badane od 1985 roku i wykazały skuteczność w łuszczycy; dlatego były one stosowane jako standardowe leczenie przez dziesięciolecia .

łuszczyca jest wielosystemową chorobą zapalną z wieloma powiązanymi chorobami współistniejącymi, takimi jak łuszczycowe zapalenie stawów, otyłość, zespół metaboliczny, choroby sercowo-naczyniowe i mózgowo-naczyniowe . W kilku badaniach wykazano, że stężenia 25 hydroksywitaminy D (25(OH)D) w krążeniu były znacząco niższe u pacjentów z łuszczycą niż u zdrowych osób z grupy kontrolnej . Nieprawidłowy metabolizm witaminy D może odgrywać rolę w patogenezie łuszczycy . Do tej pory istnieją ograniczone dane dotyczące działania witaminy D u azjatyckich pacjentów z łuszczycą. Dlatego przeprowadziliśmy badanie, aby ocenić jego skuteczność przeciwko łuszczycy u pacjentów z Tajlandii i jego wpływ na metabolizm witaminy D.

2. Pacjenci i metody

to badanie zostało zatwierdzone przez naszą lokalną Komisję Etyki i zostało zarejestrowane w tajskim rejestrze badań klinicznych, numer badania TCTR20180613001. Wszyscy pacjenci wyrazili pisemną świadomą zgodę. Badanie zostało przeprowadzone zgodnie z wytycznymi dobrej praktyki klinicznej oraz deklaracją Helsińską. Badanie to było randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniem, które odbyło się w listopadzie 2016 r.i listopadzie 2017 r. w Szpitalu Uniwersyteckim Thammasat w Północnej konurbacji Bangkoku w Tajlandii. Do badania włączono pięćdziesięciu pacjentów, u których nie wystąpiła zadowalająca odpowiedź na leczenie łuszczycą. Zakwalifikowano 45 pacjentów. Kryteriami włączenia byli pacjenci z przewlekłą łuszczycą typu plackowatego, pacjenci w wieku 18-70 lat oraz pacjenci z łagodną łuszczycą (wskaźnik obszaru i ciężkości łuszczycy <10). Kryteria wykluczenia to pacjenci obecnie lub niedawno poddawani terapii układowej lub fototerapii w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania; pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby, zaburzeniami czynności nerek i nowotworami; osoby otrzymujące leki immunosupresyjne lub chemioterapię, witaminę D, suplement wapnia, bisfosfoniany, leki przeciwpadaczkowe i przeciwzakrzepowe; osoby z hiperkalcemią w wywiadzie, kamicą nerkową i chorobą przytarczyc; kobiety w ciąży; i kobiety karmiące piersią.

2.1. Schemat terapeutyczny

pacjentów randomizowano przy użyciu generowanego komputerowo bloku składającego się z czterech osób, aby otrzymywali doustnie witaminę D2 (kapsułki kalcyferolu, British Dispensary, Samutprakarn, Tajlandia) lub placebo. Interwencja obejmowała trzy kapsułki witaminy D2 (20 000 j.m./kapsułkę) co 2 tygodnie przez okres 6 miesięcy. Uczestnicy grupy placebo otrzymywali trzy identycznie wyglądające tabletki placebo co 2 tygodnie przez 6 miesięcy. Badacze, leczeni lekarze i pacjenci byli zaślepieni na przydzielenie leczenia. Nie stwierdzono zmian w dotychczasowym schemacie leczenia łuszczycy innych niż interwencja badana w okresie badania.

3. Wyniki i działania następcze

3.1. Pierwszorzędowe i drugorzędowe wyniki

pierwszorzędowym wynikiem była poprawa punktacji PASI po 3 i 6 miesiącach ciągłego leczenia. Wtórnymi wynikami były występowanie niedoboru i niedoboru witaminy D wśród uczestników oraz poprawa stężenia 25(OH)D w surowicy po 3 i 6 miesiącach po leczeniu. Niedobór witaminy D określono jako poziom witaminy D w surowicy 25(OH)<20 ng/ml, a niedobór witaminy D jako poziom witaminy D w surowicy 25(OH) 21-29 ng/ml . Stężenia 25(OH)D w surowicy oceniano metodą chemiluminescencji. Zmiany w innych parametrach laboratoryjnych, w tym w surowicy wapnia, fosforanów, parathormonu i białka C-reaktywnego (CRP), były monitorowane po 3 i 6 miesiącach w okresie leczenia. Monitorowano również działania niepożądane.

3.2. Obserwacja

podczas pierwszej wizyty, wyjściowa ekspozycja na słońce, spożycie witaminy D z pożywienia, wskaźnik masy ciała (BMI), współwystępowanie i obecne leki, w tym leki na łuszczycę, były rejestrowane za pomocą kwestionariusza. Zmiany łuszczycowe zostały sfotografowane, a punktacja PASI była oceniana przez jednego dermatologa na początku badania, 3 i 6 miesięcy. Stężenia w surowicy 25(OH)d, parathormonu, wapnia, fosforu, kreatyniny i CRP były rejestrowane przed rozpoczęciem leczenia, 3 i 6 miesiącami. Podczas wizyt kontrolnych poszukiwano klinicznych zdarzeń niepożądanych (ang. Clinical adverse events, AE). Działanie niepożądane było definiowane jako pojawienie się nowego objawu lub znaku lub zaostrzenie objawu lub znaku występującego na początku badania. Podczas badania, przypomnienia przez telefon były prowadzone dwa razy w tygodniu dla każdego pacjenta w celu monitorowania zgodności i oceny wszelkich zmian w lekach.

4. Analiza statystyczna

wielkość próby obliczono z błędem typu I wynoszącym 95% i mocą 90%. Oczekiwany średni procent zmiany PASI w doustnej grupie witaminy D wynosił 50% według Pereza A. i wsp. ucz się . Oszacowaliśmy średni odsetek zmian PASI w grupie placebo na 25%. Biorąc pod uwagę wskaźnik porzucania nauki wynoszący 25%, całkowita liczba wymaganych badań wynosiła 46 osób.

poprawę wyników PASI w obu grupach analizowano metodą intention-to-treat. Porównano średnią poprawę wyników PASI w obu grupach za pomocą testu t ucznia, testu chi-kwadrat i dokładnego testu Fishera, a cechy demograficzne i częstotliwości działań niepożądanych porównano między grupami za pomocą testu t ucznia. Korelację pomiędzy poziomem 25(OH) D w surowicy a wskaźnikiem PASI określono za pomocą analizy korelacji Rho Spearmana. Test Mantela Haenszela posłużył do porównania proporcji w grupach. Wszystkie analizy statystyczne zostały przeprowadzone przy użyciu SPSS, Wersja 22.0 (SPSS, Chicago, IL, USA). Istotność statystyczna została zdefiniowana jako wartość p <0,05.

5. Wyniki

przebadano pięćdziesięciu pacjentów. Wykluczono pięciu pacjentów, z których 3 odmówiło udziału w badaniu, a 2 przyjmowało leki immunosupresyjne o działaniu ogólnoustrojowym ze względu na historię choroby. Ostatecznie do badania zakwalifikowano 45 pacjentów i przydzielono ich losowo do grupy otrzymującej witaminę D (23 pacjentów) lub do grupy otrzymującej placebo (22 pacjentów) (rycina 1).

charakterystyka wyjściowa pacjentów i dane demograficzne przedstawiono w tabeli 1. Nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy w średnim wieku, BMI i lekach stosowanych w łuszczycy między grupami. Średnie wyjściowe stężenia 25(OH)D w surowicy nie różniły się istotnie statystycznie pomiędzy grupami (grupa witaminy D: 24,77±5,42 ng / mL w porównaniu do grupy placebo: 24,13±7,74 ng/mL, P=0,75). Nieco ponad jedna czwarta pacjentów (26,7%) miała niedobór witaminy D w momencie włączenia, a ponad połowa pacjentów (57.8%) had vitamin D insufficiency. The baseline PASI scores were not statistically significantly different between the groups (vitamin D: 4.68±3.12 vs. placebo group: 4.21±2.53, p=0.58).

5.1. Skuteczność doustnej witaminy D2 w leczeniu łuszczycy

W 3-miesięcznym okresie obserwacji średni wynik PASI w grupie otrzymującej witaminę D zmniejszył się z 4,68±3,12 do 3,11±2,43, co stanowiło poprawę o 34,21±35,24%, podczas gdy średni wynik PASI w grupie otrzymującej placebo wzrósł z 4,21±2,53 do 4,73±3,94, co stanowiło -1,85 ±66,73% pogorszenie zmian (Tabela 2). W grupie otrzymującej doustnie witaminę D 38,1% osiągnęło PASI50 i 14,3% osiągnęło PASI75, podczas gdy w grupie placebo 11,8% osiągnęło PASI50 i 11,8% osiągnęło PASI75, podobnie. Grupa witaminy D wykazywała znamiennie większą poprawę PASI niż grupa placebo (p=0.039) (Rysunek 2). Poprawa ta utrzymywała się u pacjentów z grupy witamin D. Dwóch pacjentów z grupy placebo zostało wykluczonych w okresie badania z powodu nasilenia łuszczycy. Jeden z nich wymagał fototerapii, a drugi potrzebował dodatkowych leków do zwalczania choroby.

Figure 2

Po 6 miesiącach obserwacji średnia punktacja PASI w grupie otrzymującej witaminę D stale zmniejszała się do 2,39±1,97, co stanowiło poprawę o 42,79±3,62% w stosunku do wartości wyjściowych. Średni wynik PASI w grupie placebo zmniejszył się do 3,35±2,49, co stanowiło poprawę o 21,57±53,22% (Tabela 2). Chociaż średnia poprawa PASI nie była statystycznie istotnie różna w obu grupach po 6 miesiącach obserwacji (p = 0,055), zaobserwowano tendencję do większej poprawy punktacji PASI w grupie otrzymującej witaminę D niż w grupie placebo. Wśród pacjentów z grupy witaminy D odpowiedź kliniczna na leczenie wystąpiła u 47,6% i 23,8%, osiągając odpowiednio PASI50 i PASI75. W grupie placebo u 31,3% pacjentów uzyskano PASI50, a u 25% pacjentów PASI75. Poziom 25 (OH)D był istotnie i odwrotnie skorelowany z wynikiem PASI w całym badaniu po 6 miesiącach (R=-0,359, p=0,029) (rycina 3). Odsetek pacjentów z niedoborem witaminy D w ramieniu z witaminą D spadł znacząco (p≤0,001) z 17,4 do 0%, podczas gdy w grupie placebo z prawidłowym stanem witaminy D spadł znacząco (p≤0,001) z 18,2 do 12.5% (Figure 4).

Figure 3

Figure 4

5.2. Wpływ doustnej witaminy D2 na poziom chemii we krwi

na początku u ponad 80% pacjentów z każdej grupy stwierdzono stężenie 25(OH)D w surowicy < 30 ng/ml. Nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy w stężeniu 25(OH)D w surowicy pomiędzy obiema grupami (p=0,24). Po 3 miesiącach średnie stężenie 25(OH)D w surowicy w grupie witaminy D nieznacznie wzrosło z 24,77±5,42 ng/mL do 26,61±6,38 ng/ml. W grupie placebo średnie stężenie 25(OH)D w surowicy pozostawało bliskie wartości wyjściowej (24, 38±7, 89 ng/mL). Średnie stężenie 25 (OH)D nie różniło się istotnie statystycznie w obu grupach w okresie obserwacji. Po 6 miesiącach średnie stężenie 25(OH)D w surowicy było statystycznie znamiennie wyższe w grupie otrzymującej witaminę D niż w grupie placebo (27,39±5,89 ng/mL vs 22,44±7,28 ng/mL, P=0,029). Żaden pacjent w grupie otrzymującej witaminę D nie miał niedoboru witaminy D w 6-miesięcznej obserwacji i był on statystycznie istotnie różny w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (0,0% vs. 43,8%, p=0,003) (Tabela 3, rycina 4).