Wpis OMIM – # 147791-zespół Jacobsena; JBS

tekst

znak liczbowy (#) jest używany w tym wpisie, ponieważ zespół Jacobsena (JBS) jest ciągłym zespołem delecji genu obejmującym końcowy chromosom 11Q.

zespół Jacobsena (JBS) jest ciągłym zespołem delecji genów z głównymi cechami klinicznymi opóźnienia wzrostu, upośledzenia psychomotorycznego, trigonocephaly, rozbieżnego przerywanego zeza, epicanthus, telecanthus, szerokiego mostu nosowego, krótkiego nosa z nozdrzami przednimi, górnej wargi w kształcie karpia, retrognathia, nisko osadzony dysmorficzne uszy, obustronne camptodaktylia, hammertoes i małopłytkowość izoimmunologiczna (Fryns et al., 1986, Epstein, 1986).

zespół Jacobsena jest klinicznie charakterystycznym zaburzeniem spowodowanym delecją pasma końcowego 11q23. Zespół ten znany jest z dziedzicznego Fragile site wrażliwego na folat (Sutherland i Hecht, 1985). Zaburzenie zostało po raz pierwszy zaobserwowane przez Jacobsen et al. (1973).

In a 45,x male with a translokation (Y; 11) (q11.2;q24), Van Hemel et al. (1992) found features characteristic of Jacobsen syndrome: trigonocephaly, opadanie powiek, „głęboko osadzony” krótki nos, karpiowate usta, wysoko osadzone krótkie kciuki, wąska klatka piersiowa, diastasis recti i przedni Odbyt. Oprócz cech dysmorficznych chłopiec miał hipoglikemię i pancytopenię. Aalfs et al. (1999) opisał pacjenta z zespołem Jacobsena z translokacją de novo obejmującą(6; 11) (p21; q25).

w przeglądzie 48 opublikowanych przypadków delecji i translokacji 11q, Lewanda et al. (1995) okazało się, że 80% były związane z nieprawidłowym kształtem głowy. Opisali 2 pacjentów skierowanych na nieprawidłowy kształt głowy związany z częściową monosomią 11q.

Pivnick i in. (1996) zgłosiła 2-letnią dziewczynkę z zespołem Jacobsena,u której analiza chromosomów wykazała kariotyp 46,XX, del(11) (q23q25) de novo. Oprócz typowych objawów, ta dziewczyna miała colobomata tęczówki, naczyniówki i siatkówki, wadę poduszki wsierdzia, niedobór hormonu wzrostu i centralną niedoczynność tarczycy. Wady endokrynologiczne nie były wcześniej opisywane u pacjentów z tym zespołem.

wykorzystanie mikroskopii elektronowej do badania płytek krwi niemowlęcia z delecją 11q23.3-qter i cechami klinicznymi zespołu Jacobsena, Krishnamurti i in. (2001) zidentyfikowano gigantyczne Alfa-granulki identyczne z opisanymi w zespole Paris-Trousseau (188025) Zasugerowali, że tcpt może być wariantem zespołu Jacobsena i że trombocytopenia we wszystkich przypadkach delecji 11q23.3 jest spowodowana dysmegakariopoezą, z tworzeniem gigantycznych granulek Alfa podczas przedłużonego pobytu w szpiku kostnym.

Laleye i in. (2002) opisał dziecko z delecją 11q24-qter, które miało ciężką hipotonię, dolichocephalię, hiperteloryzm, długi Filtrum oraz słabo wykształcone i nisko osadzone uszy. Miała również bardzo łagodną małopłytkowość i gigantyczne płytki krwi ze średnią objętością płytek 12,8 fL (normalny, 7-9, 5 fL). Oznaczono kilka glikoprotein płytkowych i stwierdzono ich normalną ekspresję.

Favier i in. (2003) zgłosiło 10 niepowiązanych dzieci z delecją 11q23 i trombocytopenią Paris-Trousseau, z których 9 uznano za heterozygotyczne dla delecji genu FLI1 (193067) Favier et al. (2003) zauważył kliniczne, hematologiczne i cytogenetyczne podobieństwa między tą kohortą pacjentów a pacjentami z zespołem Jacobsena i stwierdził, że ich wyniki wykazały wyraźne nakładanie się dwóch zespołów.

(2004) przebadano 9 dzieci z zespołem Jacobsena, z których 8 miało niski wzrost. Niski poziom insulinopodobnego czynnika wzrostu-1 (IGF1; 147440) stwierdzono u 4 z 8 dzieci o niskim wzroście, 3 były niskie w wieku i 1 niskie w stadium Tannera. Wnętrostwo występowało u 4 z 6 mężczyzn, co sugeruje hipogonadyzm.

(2005) odnotowano 4-letniego chłopca i kuzyna matki, którzy mieli identyczne zaburzenia równowagi chromosomowej obejmujące 9,3-do 9,5 – Mb częściowej monosomii chromosomu 11q24.2-qter i 4,9-do 5,4 – Mb częściowej trisomii chromosomu 16q24.1-qter. Wyniki uzyskane u tych pacjentów dodatkowo poprawiły mapę fenotypu dla kilku cech zespołu Jacobsena, w tym nieprawidłowego obrazowania mózgu, wad rozwojowych nerek, małopłytkowości/pancytopenii, przepukliny pachwinowej, ektopii jąder, pes equinovarus i niedoboru słuchu.

Giampietro et al. (2006) opisał 15-letnią dziewczynkę z delecją obejmującą 11q24.2-q25, który miał cechy zgodne z zaburzeniem delecji 11q, ale także miał osteopenię i odbiorczy ubytek słuchu. Ponieważ nie było w rodzinie osteoporozy lub utraty słuchu, Giampietro et al. (2006) stwierdził, że cechy te są najprawdopodobniej związane z delecją chromosomu 11Q i rozszerzają spektrum kliniczne zespołu.

w badaniu z udziałem 4 pacjentów z zespołem Jacobsena, Miller i wsp. (2006) zidentyfikował następujące objawy oczne: hiperteloryzm / telecanthus, nieprawidłowo skośne szczeliny powiekowe, nieprawidłowe wyniki siatkówki (w tym łagodna przejściowa wiśniowo-czerwona plamka, niedorozwój plamki żółtej, coloboma i niespecyficzny ziarnisty wygląd nabłonka barwnikowego siatkówki), niedrożność kanału nosowo-łzowego, anomalne mięśnie zewnątrzgałkowe, niedowidzenie i microcornea (średnica 9,5 mm). W przeglądzie literatury zidentyfikowali następujące najczęstsze nieprawidłowości oczne w zespole Jacobsena: telecanthus i / lub hiperteloryzm, opadanie powiek, fałdy epikantalne i zeza. Inne Zaburzenia oka obejmowały jednostronną lub obustronną colobomę z mikroftalmią lub bez, zaćmę jądrową, nieprawidłowe rzęsy/brwi i przebarwienia tęczówki.

Maas i in. (2008) zbadał charakterystykę snu i problemy u 43 pacjentów z zespołem Jacobsena i stwierdził, że 10 (23%) zgłaszało problemy ze snem, w tym problemy z osiadaniem, częste nocne budzenie się i wczesne budzenie. 22 osoby (54%) miały problemy ze snem w wywiadzie, 25 (60%) wykazywało niespokojny sen, a 23 (54%) spało w nietypowej pozycji. Nie stwierdzono istotnego związku między problemami ze snem a innymi zmiennymi, takimi jak problemy z oddychaniem, wady serca lub diagnoza behawioralna.

związek z poprzecznymi wadami kończyn

Von Bubnoff et al. (2004) zgłosił 34-letniego Niemca z cechami zespołu Jacobsena, w tym niski wzrost, upośledzenie umysłowe, zeza, wrodzoną chorobę serca, wnętrostwo, dystalną spodziectwo glandis i łagodną małopłytkowość. Analiza chromosomu wykazała kariotyp mozaiki 46,XY,del(11)(q24.1)/46,XY z bardzo niskim odsetkiem prawidłowych komórek. Ponadto pacjent miał imperforate odbytu i upośledzenie słuchu, a także poprzeczną wadę kończyny górnej, polegającą na całkowitym braku prawej ręki i nadgarstka z hipoplastycznym przedramieniem, które wykazało 4 szczątkowe skórne „kawałki” palca. Anomalie komórkowe obejmowały upośledzenie czynnościowe i niedobór komórek pomocniczych T oraz małe stężenie IgM w surowicy. Von Bubnoff et al. (2004) stwierdził, że zakres nieprawidłowości obserwowanych w zespole Jacobsena powinien zostać poszerzony o ciężką wadę kończyny górnej poprzecznej, pierwotny niedobór odporności i imperforate anus.

(2010) odnotowano Japońskie niemowlę urodzone z wydatnym czołem, zębami porodowymi i nieobecną przednią połową lewej stopy, z nagłym obcięciem normalnie uformowanego łydki. Ocena szmeru serca metodą echokardiografii wykazała wady przegrody międzykomorowej i przedsionkowej. Pacjent miał małopłytkowość bez innych nieprawidłowości hematologicznych. Analiza chromosomu wykazała kariotyp 46,XX, del(11) (q23.2); Analiza tablicy CGH wykazała delecję regionu 11Q24.3, w tym genu FLI1 (193067). Zauważając, że połączenie zespołu Jacobsena i poprzecznej wady kończyny zostało wcześniej zgłoszone przez von Bubnoffa i wsp. (2004), Fujita et al. (2010) zasugerował, że małopłytkowość i poprzeczna wada kończyny mogą być związane przyczynowo.

Fryns i in. (1986) zidentyfikował zespół kluczowy dla tego zespołu jako 11q24.1; bardzo dystalna delecja 11q24.2 doprowadziła do zupełnie innego fenotypu. W typowym przypadku Hausmann et al. (1988) nie byli w stanie zidentyfikować wrażliwego na kwas foliowy fragile site w 11q23.2 w limfocytach obu rodziców. Voullaire et al. (1987) zasugerował, że źródłem delecji 11q23.3, którą wykazali w kariotypie pacjenta z typowym zespołem Jacobsena, była rodzinna wrażliwa na kwas foliowy kruchość 11q23.3 przenoszona przez matkę. Zasugerowali oni, że kruchy chromosom 11 został przeniesiony do zarodka, a następnie złamał się w miejscu kruchości, tworząc dominującą linię komórkową z usuniętym chromosomem 11, podczas gdy nieodeletowany chromosom utrzymywał się w mozaice jako linia podrzędna.

(1994) przedstawił dowody zgodne z rolą dziedziczonego wrażliwego na folat fragile site w paśmie 11Q23.3, FRA11B (600651) w etiologii tego zespołu delecji chromosomu. Z eksperymentami hybrydyzacji fluorescencji in situ z wykorzystaniem YAC i kosmodromu z obszaru 600 kb 11q23.3, Jones i wsp. (1994) zlokalizowano FRA11B w odstępie około 100 kb zawierającym 5-pierwszorzędowy koniec onkogenu CBL2 (165360), który zawiera powtórzenie TRINUKLEOTYDU CCG. Jones et al. (1994) wykazał, że punkt przerwania delecji dziecka z zespołem Jacobsena zgłoszony przez Voullaire et al. (1987) mapowane w tym samym odstępie co fragile site. Punkt przerwania został najwyraźniej naprawiony i ustabilizowany przez dodanie telomeru de novo. Jak stwierdzono przez Jones et al. (1995), który przedstawił dalsze dowody na rolę FRA11B w generowaniu delecji, był to pierwszy pokaz bezpośredniego związku między kruchym miejscem a złamaniem chromosomu in vivo. Wykazanie odziedziczonego składnika w rozwoju przynajmniej niektórych przypadków zespołu Jacobsena podważa dogmat, że delecje chromosomowe i rearanżacje związane z objawami klinicznymi występują de novo, z niewielkim lub żadnym wpływem tła genetycznego.

aby zdefiniować region krytyczny odpowiedzialny za kliniczne nieprawidłowości zespołu Jacobsena, Penny i wsp. (1995) przebadano 17 osób z De novo terminalnymi delecjami 11q. pacjentów scharakteryzowano w analizie utraty heterozygotyczności przy użyciu polimorficznych powtórzeń dinukleotydu. Punkty przerwania w kompletnych rodzinach 2-pokoleniowych były zlokalizowane ze średnią rozdzielczością 3,9 cM. U 8 pacjentów z największymi delecjami (rozciągającymi się od 11q23.3 do 11qter) wartości graniczne stwierdzono między D11S924 a D11S1341. Ten region cytogenetyczny dotyczy większości pacjentów z grupy 11q i może być związany z kruchym miejscem FRA11B w grupie 11Q23. 3. U jednego pacjenta z małą, terminalną delecją dystalną do D11S1351 występował dysmorfizm twarzy, wady serca i małopłytkowość, co sugeruje, że geny odpowiedzialne za te cechy mogą leżeć dystalnie do d11s1351.

(1998) odnotowano u 2 pacjentów z zespołem Jacobsena i delecją 11q23. 3. W obu przypadkach analizy hybrydyzacji mikrosatelitarnej i fluorescencyjnej in situ wykazały, że punkt przerwania delecji wynosił około 1,5 do 3 Mb telomerycznej do FRA11B. nie było dowodów na ekspansję powtórzenia cbl2 (CCG)n u rodziców obu pacjentów. Usunięty chromosom był pochodzenia Ojcowskiego w obu przypadkach, chociaż był pochodzenia matczynego w przypadkach rzekomo spowodowanych przez FRA11B.

Jones et al. (2000) zidentyfikował i scharakteryzował 6 powtórzeń CCG-trinucleotide w obrębie 40-Mb YAC Contig obejmujących dystalny chromosom 11q23.3-q24. Punkty przerwania w 11 przypadkach zespołu Jacobsena colocalized z jednym z tych 6 powtórzeń CCG. Autorzy doszli do wniosku, że dane te dostarczyły mocnych dowodów na niezaangażowanie punktów przerwania delecji chromosomu z powtórzeniami CCG i zasugerowali, że mogą one odgrywać ważną rolę we wspólnym mechanizmie łamania chromosomów.

(2000) okazało się, że wszyscy 14 pacjenci z zespołem Jacobsena, w którym małopłytkowość jest cechą, hemizygous Terminal delecje 11q w tym Gen FLI1 (193067). Na podstawie badań na myszach autorzy zasugerowali, że hemizygotyczna utrata FLI1 była odpowiedzialna za dysmegakariopoezę u tych pacjentów.

Gadzicki i in. (2006) opisał niemowlę z typowymi cechami klinicznymi zespołu Jacobsena, takimi jak trygonocephalia, małopłytkowość, wrodzona wada serca, zwężenie cewki moczowej i częściowa ageneza ciała modzelowatego. Konwencjonalne kariotypowanie, ryby, kariotypowanie spektralne (SKY) i porównawcza hybrydyzacja genomowa (CGH) wykazały, że region dystalny do locus MLL (159555) na 11q23 został utracony i zastąpiony przez region dystalny 11P, prowadząc do częściowej trisomii 11P i częściowej monosomii 11Q. Analiza tablicy CGH pozwoliła Gadzickiemu i wsp. (2006) aby zawęzić punkty przerwania do 11p15. 1 i 11q24. 1. Analiza metylacji genów zlokalizowanych na 11p wykazała zwiększony poziom niemetylowanego allelu Ojcowskiego genu KCNQ1OT1 (604115), potwierdzając jednocześnie obecność zespołu Beckwitha-Wiedemanna (BWS; 130650).

w ocenie kognitywnej 14 pacjentów z terminalną delecją 11Q, Coldren i wsp. (2009) stwierdził, że wszystkie 9 z delecją co najmniej 12,1 Mb miało poważne globalne upośledzenie funkcji poznawczych, podczas gdy wszyscy 5 pacjentów z mniejszymi delecjami mniejszymi lub równymi 11,8 Mb mieli łagodniejsze upośledzenie funkcji poznawczych. Opierając się na fenotypie, odkrycia sugerowały rolę obecności proksymalnego regionu krytycznego na chromosomie 11Q, który zawiera Gen ważny dla globalnych funkcji poznawczych w regionie proksymalnym i gen ważny dla uwagi słuchowej w regionie dystalnym. Coldren et al. (2009) zidentyfikował BSX (611074) w regionie proksymalnym i neurograninę (nrgn; 602350) w regionie dystalnym jako możliwe geny kandydujące.

(2009) badał punkty przerwania paracentrycznej inwersji w dystalnym chromosomie 11Q u samicy z hipoplastycznym lewym sercem i ciężką małopłytkowością i odkrył, że dystalny punkt przerwania znajdował się w obszarze 70 kb obejmującym ekson 1 genu JAM3 (606871) Autorzy przeprowadzili kompleksową analizę serca u myszy z delecją mysigo genu Jam3 i zaobserwowali prawidłowy fenotyp serca, wskazując, że haploinuefficiency JAM3 jest mało prawdopodobne, aby powodować wrodzone wady serca, które występują u pacjentów z delecją 11q.

(2010) odnotowano 2 niepowiązanych chińskich pacjentów z zespołem Jacobsena stwierdzonym z kohorty 451 pacjentów z niewyjaśnionym opóźnieniem rozwojowym/opóźnieniem umysłowym. Badania Multiplex ligation-dependent probe amplification (MLPA) wykazały, że u 1 pacjenta doszło do De novo U 4.Delecja 1 Mb chromosomu 11q25, a druga miała de novo delecję 12,8 Mb chromosomu 11q23. 3-q25. U obu pacjentów stwierdzono ciężkie opóźnienie rozwoju, małogłowie i dysmorfizm twarzy. Pacjent z większą delecją miał również ubytek przegrody międzykomorowej i anomalie szkieletowe. Ani małopłytkowość w momencie rozpoznania. Ji i in. (2010) zauważył, że usunięcie 4,1-Mb było najmniejszym zgłoszonym w związku z zespołem Jacobsena, a zatem może zdefiniować region krytyczny dla opóźnienia rozwoju/upośledzenia umysłowego.

Grossfeld i in. (2004) wcześniej zidentyfikował około 7-Mb krytyczny region serca w dystalnym chromosomie 11Q, który zawierał przypuszczalny Gen(Y) sprawczy dla wrodzonej choroby serca człowieka. Ye i in. (2010) używane chromosomowe mikromacierze mapowanie scharakteryzować 3 pacjentów z wrodzonymi wadami serca i śródmiąższowe dystalne delecje 11Q, które nakładają się na 7-Mb regionu krytycznego serca. 1,2-Mb regionu nakładania zawiera 6 genów, w tym Gen ETS1 (164720), który ulega ekspresji w śródsierdziu i grzebieniu nerwowym podczas wczesnego rozwoju serca myszy. Genowa delecja ets1 u myszy C57/B6 powodowała Duże błoniaste ubytki przegrody międzykomorowej i rozszczepialny wierzchołek serca, a rzadziej lewą komorę nie tworzącą wierzchołka. Ye i in. (2010) zaproponował ważną rolę ETS1 w rozwoju serca ssaków i zasugerował, że hemizygosity dla tego locus może być odpowiedzialny za zmiany sercowe obserwowane w zespole Jacobsena.

Grossfeld et al. (2004) dostarczył analizę molekularną wartości granicznych delecji u 65 pacjentów z 11Q terminalnym zaburzeniem delecji i zdefiniował genetyczne „regiony krytyczne” dla 14 fenotypów klinicznych.

Bernaciak i in. (2008) zgłosiła 4-letnią dziewczynkę z częściowym JBS związanym z delecją 5 Mb na chromosomie 11q24.3-qter. Miała opóźnienie psychomotoryczne (IQ 45), przewlekłe zaparcia i dysmorficzne rysy twarzy, w tym kwadratową twarz, wysokie czoło, hiperteloryzm, fałdy epikantalne, szeroki płaski most nosowy, zniekształcone uszy i krótką szyję. Nietypowe cechy u tego pacjenta obejmowały nieprawidłowości istoty białej w MRI mózgu i niewrażliwość na ból. Historia rodzinna ujawniła, że jej matka i wujek mieli tę samą delecję i mieli łagodne cechy zaburzenia, w tym przewlekłe zaparcia i łagodny dysmorfizm twarzy. Matka miała IQ 97. Wujek miał IQ 70, demencję i urojenia psychoorganiczne. U żadnego z pacjentów nie wystąpiła trombocytopenia. Delecja nie obejmowała genu FLI1 (193067), co sugeruje, że delecja tego genu jest odpowiedzialna za małopłytkowość występującą u większości pacjentów z JBS. Bernaciak i in. (2008) zauważył, że jest to najmniejsza delecja zgłoszona w JBS.

(2010) zauważył, że częstość występowania delecji dystalnych 11Q w populacji jest trudna do oszacowania, ale JBS występuje w około 1 na 100 000 urodzeń, a stosunek kobiet do mężczyzn wynosi 2: 1.