ácido folínico

cancro Colorectal

a eficácia do levamisol foi estudada em vários estudos em doentes com carcinoma colorectal . Num ensaio de fase III-fluorouracilo isolado, o 5-fluorouracilo com levamisol e o 5-fluorouracilo com irradiação hepática foram comparados em doentes com metástases intra-abdominais residuais não mensuráveis, após ressecção do carcinoma colorectal . As reacções adversas foram as esperadas e não houve diferenças entre nenhum dos tratamentos. As principais reacções adversas foram hematológicas e gastrointestinais. No entanto, a análise das reacções adversas com risco de vida revelou algumas ligeiras diferenças: houve menos do que o esperado no grupo do 5-fluorouracilo isolado e mais do que o esperado no grupo do 5-fluorouracilo mais irradiação hepática. Não houve vantagem terapêutica para nenhuma das associações em relação ao 5-fluorouracilo isoladamente.o levamisol em associação com 5-fluorouracilo no tratamento adjuvante do cancro do cólon ressecado foi estudado num estudo prospectivo, randomizado, no qual 891 doentes foram aleatorizados para receber fluorouracilo + leucovorina em associação com levamisol, ou um regime padrão de fluorouracilo + levamisol . Os doentes foram então novamente aleatorizados para receberem 6 ou 12 meses de tratamento. O fluorouracilo padrão + levamisol não foi tão eficaz como o fluorouracilo + levamisol + leucovorina, e o tratamento durante 12 meses não foi superior ao tratamento durante 6 meses. Infelizmente, não houve nenhum braço de tratamento apenas com fluorouracilo + leucovorina, que é amplamente considerado como o tratamento da escolha. As reacções adversas graves de grau 3-4 foram mais frequentes nos grupos de tratamento com três fármacos, e consistiram em diarreia (13 versus 3 Doentes nos grupos de 6 meses, 17 versus 7 nos grupos de 12 meses) e estomatite (10 versus 3 nos grupos de 6 meses, 11 versus 6 nos grupos de 12 meses). A leucopenia ocorreu mais frequentemente nos grupos de tratamento padrão (10 versus 18, um dos quais morreu, nos grupos de 6 meses, e 13 doentes, um dos quais morreu, versus 14, um dos quais morreu). Houve quatro mortes associadas ao tratamento.num outro estudo combinado, o fluorouracilo + leucovorina intravenoso e intraperitoneal foi comparado com o tratamento padrão com fluorouracilo + levamisol em 241 doentes com cancro do cólon de Fase 3 ressecada ou de Fase 2 de alto risco . No grupo de tratamento combinado houve um aumento do intervalo sem doença, uma redução estimada de 43% na taxa de mortalidade e uma redução na recorrência local do tumor. Reações adversas foram relativamente incomum e geralmente considerada leve a moderada; eles foram ligeiramente mais comum em pessoas tratadas com fluorouracil + levamisol, e consistia de náuseas e vômitos (18% contra 14%), diarréia (16% contra 10%), mucosite (17% versus 12%), granulocitopenia (29% versus 23%) e trombocitopenia (5% versus 3%). Foram observados quatro casos de toxicidade não especificada no sistema nervoso nos doentes a quem foi administrado fluorouracilo mais levamisol. Houve dor abdominal durante ou pouco depois da administração do fármaco intraperitoneal em 19% dos doentes. Globalmente, 53% dos doentes tratados com fluorouracilo mais levamisol e 56% dos doentes tratados com fluorouracilo mais leucovorina tiveram efeitos adversos ligeiros a moderados. As reacções graves, que requereram uma redução de 20% da dose de fluorouracilo, foram mais frequentes no braço do fluorouracilo mais levamisol (13% versus 3%). Não houve mortes. Infelizmente, neste estudo, nenhum doente foi tratado apenas com fluorouracilo + leucovorina por via intravenosa.é provável que a maioria destas reacções adversas notificadas, embora talvez aumentadas pelo levamisol, com excepção da toxicidade do sistema nervoso observada em alguns indivíduos, tenham sido causadas pelo fluorouracilo. Este facto foi ainda sublinhado por um estudo de determinação da dose para determinar a dose máxima tolerada de levamisol no tratamento do cancro do cólon em 38 doentes com cancro do cólon avançado não ressecável, tratados com fluorouracilo 450 mg/m2 por perfusão intravenosa rápida durante 5 dias . O levamisol foi administrado por via oral três vezes por dia durante 5 dias, de 5 em 5 semanas, até à progressão da doença. Os principais efeitos tóxicos limitantes da dose foram náuseas e vómitos e um sabor metálico desagradável. A dose utilizada foi cerca de cinco vezes superior à quantidade total de levamisol administrada no regime padrão de fluorouracilo mais levamisol. O levamisol aumentou a toxicidade gastrointestinal do fluorouracilo, com anorexia, náuseas, vómitos e diarreia ocasional, mas não aumentou a supressão da medula óssea associada ao fluorouracilo. O aumento da dose de levamisol para 150 mg/m2 de tds durante 5 dias resultou em toxicidade significativa no sistema nervoso, com confusão, vertigens e vómitos graves. Nenhum dos doentes tratados com esta dose foi capaz de completar o esquema.

houve pequenos aumentos no intervalo sem doença e na sobrevivência global a favor do fluorouracilo + leucovorina, embora de significado estatístico limítrofe. A informação sobre toxicidade foi obtida em 98% dos doentes. Dezoito morreram durante a quimioterapia, quatro no grupo do fluorouracilo mais leucovorina, três no grupo do fluorouracilo mais levamisol, e 11 no grupo do fluorouracilo mais leucovorina e levamisol. 3-4 foi relatada igualmente toxicidade de grau 3-4 nos três grupos: fluorouracilo + leucovorina 35%, fluorouracilo + leucovorina e levamisol 36%, e fluorouracilo + levamisol 28%. Consistiam principalmente de reacções adversas atribuídas ao fluorouracilo, tais como diarreia, vómitos e estomatite. A toxicidade hematológica foi mínima (menos de 2% nos graus 3-4) e não significativamente diferente entre os grupos. A neurotoxicidade foi rara. A Ataxia foi a doença neurológica mais frequente, em 2% dos doentes que receberam fluorouracilo mais levamisol e em 1% dos doentes nos outros dois grupos combinados.o QUASAR foi um estudo dos efeitos de uma dose mais elevada de leucovorina ou da adição de levamisol a 5-fluorouracilo e leucovorina na sobrevivência em 4927 doentes com cancro colorectal sem evidência de doença residual após ressecção . A dose elevada de leucovorina não foi associada a um benefício de sobrevivência ou de recorrência em comparação com a dose baixa de leucovorina. A adição de levamisol não teve benefício de sobrevivência aparente em comparação com o placebo, com um número ligeiramente superior de mortes em doentes tratados com levamisol do que com placebo. As recorrências tumorais também foram maiores nos que tomaram levamisol. As reacções adversas dermatológicas foram significativamente mais frequentes nos doentes que tomaram levamisol do que no placebo.

em 680 doentes com cancro do cólon de fase III curativamente ressecado, o tratamento adjuvante com 5-fluorouracilo + leucovorina foi significativamente mais eficaz do que 5-fluorouracilo + levamisol na redução da recidiva do tumor e na melhoria da sobrevivência . Houve menos reacções adversas nos doentes aos quais foi administrado 5-fluorouracilo + levamisol comparativamente com 5-fluorouracilo + leucovorina (820 versus 1190); a diferença deveu-se principalmente à toxicidade gastrointestinal. Apenas alguns doentes desenvolveram reacções adversas de grau 3 ou 4. Não houve mortes relacionadas com o tratamento em nenhum dos grupos.

O Intergrupo Gastrointestinal estudou quimioterapia adjuvante pós-operatória e radioterapia em 1659 doentes com cancro rectal T3/4 e linfonodo-positivo após cirurgia potencialmente curativa para tentar melhorar a quimioterapia e determinar o risco de falência sistémica e local . Não houve vantagem em regimes contendo leucovorina ou levamisol sobre apenas bólus 5-fluorouracilo no tratamento adjuvante do cancro rectal quando combinado com irradiação. As taxas de recorrência locais e distantes foram ainda elevadas, especialmente em doentes positivos para os gânglios linfáticos T3 e T4, mesmo com terapêutica adjuvante completa de quimioradiação.

numa comparação multicêntrica, de Fase 3, aleatorizada de fluorouracilo + levamisol (n = 92) versus fluorouracilo em monoterapia (N = 93) em 185 doentes com cancro do cólon de fase III foi estabelecida a contribuição relativa do levamisol (50 mg tds durante 3 dias consecutivos, repetida de 2 em 2 semanas durante 1 ano). Após um tempo mediano de acompanhamento de 48 meses, 80 doentes apresentaram doença recorrente (40 em cada braço) e não houve vantagens em termos de sobrevivência livre de doença e sobrevivência global para o fluorouracilo + levamisol. No entanto, leucopenia (18% face a 4.3%) e a toxicidade hepática (16% versus 4.4%) foram mais freqüentes em pacientes recebendo fluorouracil + levamisol em comparação com fluorouracil sozinho, enquanto outras reações adversas foram distribuídos igualmente entre ambos tratamento braços. Alguns doentes apresentavam sintomas neurológicos, consistindo em efeitos alteradores de humor e incapacitando a ataxia cerebelar, atribuídos ao tratamento com levamisol. Eles diminuíram quando a terapia foi retirada.num ensaio aleatorizado em 218 doentes com cancro rectal de fase II–III ressecável, a radioterapia adjuvante pós-operatória foi comparada com radioterapia sequencial e quimioterapia com fluorouracilo + levamisol . A adesão à quimioterapia em doentes submetidos a radioterapia sequencial e a quimioterapia foi fraca; 32% dos doentes tiveram de interromper a quimioterapia devido a toxicidade grave, principalmente gastrointestinal. Os autores concluíram que o fluorouracilo + levamisol não é eficaz em doentes com cancro rectal ressecado.