10 anos de sobrevivência a longo prazo de um doente com cancro do pulmão de células não pequenas com mutação EGFR metastático

ao Editor:

10 anos atrás, a Food and Drug Administration dos EUA aprovou o erlotinib na segunda e terceira linhas para doentes com cancro do pulmão de células não pequenas, não seleccionados. A activação das Mutações do EGFR foi descoberta através da análise dos subgrupos de doentes que responderam ao inibidor da quinase reversível do EGFR (TKI) oral de primeira geração. Nove ensaios aleatorizados, de fase III, controlados por quimioterapia, em doentes sem CPPC mutantes EGFR, mostraram a superioridade de gefitinib, erlotinib e afatinib, respectivamente, em termos de taxa de resposta e sobrevivência livre de progressão. A taxa de resposta situa-se no intervalo de 70% e a sobrevivência sem progressão é de cerca de 1 ano. As exclusões exon 19 in-frame representam cerca de 45% das mutações globais EGFR e metade das sensibilizantes . A nova geração de terapias direcionadas está atualmente em desenvolvimento clínico. No entanto, a sequência de tratamento ainda é debatida após uma primeira linha de regime EGFR TKI nestes doentes seleccionados com radicais moleculares. We herein report a case of a metastatic EGFR-mutated lung adenocarcinoma patient who achieved a prolonged survival of 10 years through multiple surgical and medical treatments(Fig. 1).

a nossa doente do sexo feminino tinha 60 anos quando uma tosse crónica levou ao diagnóstico de um adenocarcinoma do lobo inferior direito em janeiro de 2005. Ela tinha fumado cinco a seis cigarrilhas por dia dos 53 aos 58 anos de idade, foi tratada para hipertensão e foi submetida a uma histerectomia em 1999 por conveniência pessoal. Ela apresentou uma efusão pericárdica inicial com citologia positiva. O tumor foi então classificado como fase IV (cT4N1pM1a), de acordo com a actual classificação do Sétimo TNM. Assim, ela foi tratada com um duplo de quimioterapia de seis ciclos à base de platina. O tumor progrediu em novembro de 2006 e novas biópsias revelaram uma deleção E746 A750 no exon 19 do gene EGFR. Neratinib foi então administrado sem sucesso durante 3 meses com diarreia de grau 2 e ulceração cutânea de grau 1 do dedo indicador. O tumor progrediu através de três ciclos de pemetrexedo. Foi proposto que o nosso doente se junte a um ensaio de Fase 1 testando um inibidor de transdução de sinal oral com ambas as funções anti-angiogénicas (inibição VEGFR1−3) e anti-HER (HER1, HER2, HER4): BMS690514 . Apresentou foliculite facial de grau 1, diarreia de grau 2 e hipertensão de grau 3, apesar de uma associação entre o inibidor da enzima de conversão da angiotensina e o diurético tiazídico. Assim, a dose do fármaco diminuiu 25%. A BMS690514 foi interrompida após 1 mês devido a uma cardiomiopatia Tako-Tsubo e reiniciada com meia dose. Após 15 meses de tratamento, o paciente passou por um procedimento cirúrgico prolongado em um contexto de notável resposta parcial. Foram encontrados resíduos tumorais em adenopatias mediastinais que levaram à irradiação local. A BMS690514 foi descontinuada após uma terapêutica adjuvante de 5 meses. Curiosamente, as análises moleculares pós-operatórias não revelaram qualquer mutação EGFR, mas sim uma polissomia do cromossoma 7. Um ano depois, o tumor teve uma recaída em todos os parênquima pulmonares. O Gefitinib foi administrado sem sucesso durante 1 mês e passou a prescrever uma sexta linha de 85% de erlotinib em dose integral (devido a toxicidade cutânea de grau 2). A doença manteve-se estável durante 3 anos num contexto de toxicidade cutânea de grau 2 controlável e de um carcinoma basocelular ressecado. Em outubro de 2013, o doente foi incluído no ensaio AZD 9291 de Fase 1 que testou este inibidor EGFR irreversível por via oral. Após 1 ano, ela ainda apresenta uma excelente resposta parcial com excelente condição física e atividades diárias normais.tanto quanto sabemos, este artigo apresenta a sobrevivência mais longa de um doente com cancro do pulmão metastático com mutação EGFR. Uma doente chinesa que abrigava um cancro metastático do pulmão com mutação EGFR conseguiu uma sobrevivência de 8 anos. Ela foi tratada com duas sequências alternadas de quimioterapia convencional e gefitinib . Vários casos publicados relataram sobrevivência de 3 anos para doentes com cancro do pulmão metastático. Todos foram tratados com pelo menos uma linha TKI EGFR . A dependência oncogénica do cancro do pulmão de células NSCLC mutado pelo EGFR é bem conhecida: o momento da primeira administração do TKI não afecta a taxa de resposta, nem a sobrevivência global dos doentes . Ao contrário dos dados in vitro, não existe resistência cruzada clínica entre sais de platina e EGFR TKI. No entanto, a sequência de terapias direcionadas e administração convencional de quimioterapia ainda está em debate após a primeira linha. Mok et al. recentemente relatado que, após progressão na terapêutica de primeira linha com gefitinib, a quimioterapia padrão isolada sem continuação de gefitinib deve ser a terapêutica de segunda linha preferida.

Cerca de 60% dos doentes que progrediram através do EGFR TKI de primeira linha desenvolvem uma mutação de resistência tal como o T790M. a segunda geração do EGFR TKIs, tal como o afatinib e o dacomitinib, não conseguiu ultrapassar a resistência adquirida significativa ao erlotinib e ao gefitinib . CO1686 e AZD9291 são EGFR TKI de terceira geração que podem se ligar irreversivelmente a mutações sensibilizantes EGFR, bem como a mutação T790M adquirida, com alta seletividade em comparação com EGFR de tipo selvagem . Outros mecanismos de resistência podem implicar amplificação c–Met ou HER2, transformação fenotípica em câncer de células pequenas ou transição epitelial-mesenquimal. 20% dos mecanismos moleculares de resistência ao EGFR TKI ainda são desconhecidos. O presente caso tem valor no que respeita à inibição do EGFR. A nossa doente mostrou uma resistência primária ao neratinib, o seu EGFR TKI inicial (um inibidor da Pan-HER com actividade indiscutível no cancro da mama). Esta falência está em linha com a falta de actividade do neratinib nas mutações sensitivas EGFR clássicas (isto é, mutações exon 19 e exon 21). Um ensaio de fase II não confirmou qualquer relevância clínica deste inibidor irreversível da Pan-HER De segunda geração em doentes com cancro do pulmão . O doente foi então exposto ao composto BMS690514. Trata-se de um inibidor de transdução de sinais pleiotrópicos com actividade indiscutível em mutações sensibilizantes EGFR, mas em que o desenvolvimento foi interrompido após um ensaio de fase II aleatorizado versus erlotinib, que demonstrou leituras de eficácia semelhantes, mas aumentou a toxicidade. Curiosamente, a mutação inicial do EGFR não foi encontrada após a cirurgia (sequenciação de Sanger). Introduzimos o gefitinib em 2010 por três razões principais: 1) o tumor continha uma deleção exon 19 EGFR em 2006; 2) a ausência de mutação EGFR na amostra cirúrgica de 2008 está provavelmente relacionada com o contexto da excelente resposta parcial concomitante (o clone EGFR foi provavelmente um clone menor naquele momento); e 3) o doente tinha beneficiado da BMS690514, que é também um inibidor EGFR. Após recidiva, o doente foi exposto ao gefitinib sem sucesso, mas adequadamente controlado pelo erlotinib. As explicações mais prováveis para a falta de eficácia de 250 mg de gefitinib versus a actividade clara com 100 mg de erlotinib são as seguintes: 1) exposição plasmática subóptima com gefitinib ; e 2) resistência cruzada entre EGFR TKIs. De facto, três casos publicados referem uma eficácia significativa do erlotinib no cancro do pulmão resistente ao gefitinib . No geral, através de inibidores sequenciais de EGFR, nosso paciente alcançou três sobrevivências livres de progressão de mais de 1 ano na quarta, sexta e sétima linhas, respectivamente. A eficácia actual da terceira geração de EGFR TKI AZD9291 neste caso é consistente com os resultados clínicos recentemente notificados . Finalmente, o procedimento cirúrgico muito prolongado realizado 3 anos após o diagnóstico inicial deve ter sido um ponto chave na sobrevivência a longo prazo de nosso paciente. Na verdade, ao reduzir a carga tumoral, a cirurgia pode ter permitido uma diminuição no número de clones restantes da resistência EGFR, atrasando assim a recaída e permitindo um intervalo sem tumor de 2 anos.

apesar das limitações de um relatório de caso, esta sobrevivência a longo prazo de um doente com mutação EGFR metastático do CPPC fornece um exemplo de uma sequência terapêutica óptima. Os ensaios clínicos prospectivos são, portanto, necessários para validar tal terapia sequencial e o seu tempo.