Discussão
Em prospectivo, aberto estudo controlado, avaliado regime de prednisona oral (1 mg·kg−1 diária para até 10 dias) em pacientes internados na UTI por exacerbação da DPOC necessitando de suporte ventilatório não teve efeito sobre o paciente-centrada em resultados, tal como UTI, mortalidade, duração da ventilação mecânica, tempo de internação na UTI ou a taxa de VNI falha. A administração de prednisona foi associada a um aumento significativo da taxa de episódios hiperglicémicos que requereram o início ou alteração do tratamento actual com insulina. Dado o estabelecido evidências sobre o impacto negativo dos hyperglycaemic episódios sobre o resultado de pacientes criticamente doentes, em geral, e em particular aqueles admitidos para AECOPD, nosso estudo não defendem a sistemática de administração de corticosteróides em grave exacerbação da DPOC necessitando de internação na UTI e suporte ventilatório.
O presente estudo foi interrompido antes da sua conclusão devido a uma taxa de inclusão lenta. Embora tenha atingido 70% de potência para detectar a redução de 12% atribuída ao risco absoluto de mortalidade da UCI, o presente estudo foi insuficiente e não deve ser considerado um estudo negativo definitivo. Com efeito, o limite inferior do intervalo de confiança para o efeito na mortalidade não pode impedir uma redução de 40% do risco relativo de mortalidade da UCI. De acordo com a taxa de mortalidade aqui observada, um estudo prospectivo aleatorizado levaria nada menos que 2000 doentes para detectar a redução mínima clinicamente importante da mortalidade e tirar conclusões definitivas sobre os efeitos dos corticosteróides sistémicos na mortalidade. São também necessários números semelhantes para a avaliação de outro resultado centrado no doente, como a falência do VNP. O desenho aberto de um ensaio clínico aleatorizado pode provocar enviesamento na notificação de potenciais pontos finais. No entanto, o fato de nosso estudo se concentrar nos chamados Pontos finais “duros” aumenta a confiança nos resultados observados. Não obstante estas limitações, os resultados do nosso estudo põem efectivamente em causa os resultados de Alia et al. 21 e as recomendações explícitas da administração sistemática de esteróides sistémicos na exacerbação da DPOC . No que diz respeito aos doentes admitidos no ICUs, a maioria destas recomendações poderia ser considerada como não totalmente apoiada, uma vez que se baseiam em estudos que excluíam explicitamente os doentes que necessitavam de admissão na UCI e de apoio ventilatório .o único estudo disponível que tratou especificamente doentes que necessitavam de apoio ventilatório, foi recentemente publicado por Alia et al. 21, que conduziu um ensaio multicêntrico, em dupla ocultação, controlado com placebo, avaliando um ciclo de 10 dias de metilprednisolona intravenosa em doentes com exacerbação grave da DPOC. Os doentes foram aleatorizados para receber metilprednisolona intravenosa (2 mg·kg−1 durante 3 dias, 1 mg·kg−1 durante os 3 dias seguintes e depois 0, 5 mg·kg−1 durante os 4 dias restantes) ou placebo. A principal medida de resultado foi a duração da ventilação mecânica, e uma amostra de 198 pacientes foi considerada necessária para reduzir a duração da ventilação mecânica em 2 dias. Devido a uma baixa taxa de inclusão que impede a conclusão do estudo, apenas 83 doentes foram eventualmente incluídos no ensaio (43 no grupo de tratamento activo e 40 no grupo placebo). Ainda assim, os autores relataram uma redução pequena, mas estatisticamente significativa, de um dia na duração da ventilação mecânica (de 4 dias no grupo de controle para 3 dias no grupo de esteróides). O tratamento com esteróides só teve impacto marginal na mortalidade da UCI e na duração da estadia. O efeito mais marcante do tratamento com esteróides neste estudo foi observado no subgrupo de 37 doentes que receberam VNP com uma redução na taxa de insucesso do VNP: 0 em 18 no grupo de tratamento com esteróides em comparação com sete (37%) em 19 (risco relativo 0, 07) no grupo de controlo. Embora este efeito pareça clinicamente relevante, o pequeno número de doentes em que este foi observado deve ser cauteloso na interpretação destes resultados, que merecem confirmação adicional. O VNP foi, de facto, utilizado como primeiro modo ventilatório em apenas 44%, em comparação com 76% dos doentes no nosso estudo.a aparente contradição entre os nossos resultados e os de Alia et al. 21 não deve ser facilmente explicada pela diferença no esquema de administração de esteróides escolhido. Apenas as diferenças relacionadas com a dose corticóide inicial e a via de administração poderiam ser consideradas relevantes e poderiam explicar os resultados aparentemente discrepantes. No estudo de Alia et al. 21, Os doentes receberam (durante os primeiros 3 dias por via intravenosa) uma dose equivalente de prednisona duas vezes que a recebida pelos nossos doentes. No entanto, questões como a dose diária de esteróides, a via de administração e a duração do tratamento são mal padronizadas no tratamento da exacerbação da DPOC. Em estudos anteriores foram utilizadas doses diferentes (dose inicial baixa versus doses mais elevadas) 18, via de administração (por via oral ou intravenosa) e duração do ciclo (3 dias, 7 dias ou mesmo para além) 27, e pouca, se alguma, evidência sugere que estes parâmetros possam ter um impacto drástico na eficácia dos esteróides. Para a questão específica da dose inicial de esteróides, uma comparação meta-analítica da dose inicial elevada (ou seja, ≥80 mg de dose equivalente de prednisona) e da dose inicial baixa de esteróides sistémicos não mostrou superioridade do regime de dose elevada sobre o regime de dose baixa 18. No que se refere a estas considerações, não vemos uma grande diferença de concepção entre o nosso estudo e o de Alia et al. 21, e as potenciais causas das diferenças, incluindo o efeito sobre a falha do VNP, devem ser procuradas noutro local. Como reconheceram os autores, o fato de que NVI falhou em nenhum dos 18 sem ventilado pacientes do grupo esteróide, contribuiu para um maior impacto em ventilação mecânica duração na NVI subgrupo (menos 2 dias de ventilação mecânica deste subgrupo), e poderia explicar a redução estatisticamente significativa da ventilação mecânica duração de 1 dia no conjunto da população. De facto, as taxas de insucesso do VNP comunicadas por Alia et al. 21, quer as observadas no grupo de controlo (37%), quer as registadas no grupo de intervenção (0%), são muito diferentes da média (16%) registada até à data na literatura 28. Na verdade, o impacto do tratamento com esteróides na taxa de falência do VNP pode sugerir que, apesar da aleatorização, duas populações com características inflamatórias e biológicas diferentes foram realmente incluídas em cada braço do estudo no ensaio clínico aleatorizado por Alia et al. 21. A AECOPD é realmente heterogênea em relação à inflamação, que é na maioria das vezes predominantemente neutrofílica, mas pode ser eosinofílica em um número significativo de casos . Os doentes com inflamação eosinofílica comportam-se como doentes asmáticos, com uma forte expressão em exacerbações broncospásticas e um elevado potencial de reversibilidade sob tratamento com corticosteróides. Clinicamente, estes doentes são muito difíceis de distinguir dos outros no momento da exacerbação. A auscultação de sibilos reflecte apenas obstrução brônquica e não indica o seu potencial de reversibilidade. A medição do VEF1 e um teste de reversibilidade por inalação de broncodilatadores é virtualmente impossível de realizar em tais doentes dispneicos. Alguns estudos demonstraram que a eosinofilia do sputum pode prever uma resposta positiva ao tratamento com corticosteróides na DPOC estável ou pode ser utilizada para titular o tratamento com esteróides de manutenção . O padrão eosinofílico de inflamação na exacerbação da DPOC também se reflecte num aumento da contagem de eosinófilos no sangue periférico 30, e Bafadhel et al. Validou recentemente a utilização da contagem de eosinófilos no sangue periférico para orientar a prescrição de corticosteróides sistémicos durante a AECOPD. Os diferentes resultados do estudo de Alia et al. 21 e o nosso estudo sugere que foram incluídas diferentes subpopulações e pode–se colocar a hipótese de que uma estratégia de prescrição de corticosteróides com base no sangue periférico ou na contagem de eosinófilos de sputum pode ser uma abordagem interessante, considerando o equilíbrio risco-benefício nesta população. Testar esta abordagem poderia ajudar a determinar melhor uma subpopulação específica de doentes com exacerbação da DPOC que poderiam beneficiar de corticosteróides sistémicos.
Mesmo se o nível de significância estatística não foi alcançado, os efeitos da administração de esteróides sobre o resultado primário, UTI, mortalidade, parecem bastante diferentes em pacientes ventilados sem invasão (risco relativo de 0,93), em comparação com o entubado população onde o risco relativo de mortalidade na UTI é aumentaram 28% (risco relativo de 1.28). Não podemos facilmente explicar estas tendências estatísticas, mas podemos especular que, em doentes entubados, os esteróides sistémicos podem alterar o prognóstico geral, quer favorecendo a pneumonia associada ao ventilador, quer induzindo uma maior taxa de episódios hiperglicémicos. A amostra reduzida do subgrupo de pacientes entubados em nosso estudo exclui essa análise post hoc, que tem um valor científico limitado.
não vemos impedimentos ou viés que possam impedir a extrapolação dos resultados deste estudo de dois centros para outros pacientes/configurações. As características clínicas, a gestão e os resultados dos doentes aqui incluídos são semelhantes aos geralmente notificados na exacerbação grave da DPOC que requer a admissão na UCI e suporte ventilatório. Este facto é particularmente observado através da gravidade do episódio de índice (inferido a partir de Pas medianos e pH na inclusão), das taxas de utilização e falência do VNP e das taxas de mortalidade, que se encontram nos níveis habitualmente notificados em estudos que lidam com exacerbação grave da DPOC .em resumo, a administração de esteróides em doentes com episódios graves de exacerbação da DPOC e que necessitavam de apoio ventilatório não demonstrou qualquer benefício, não alterou a taxa de insuficiência do VNP e resultou em episódios mais frequentes de hiperglicemia. Estes resultados não apoiam a recomendação desta abordagem até que seja possível uma identificação mais precisa dos potenciais respondedores.