acetilação por histona
a acetilação por histona é a melhor estudada das modificações de cromatina que têm sido associadas aprendizagem e memória.Isto faz sentido,uma vez que a acetilação de histona está associada à transcrição activa, 18 e a transcrição activa de um subconjunto de genes é necessária tanto para a formação da memória como para alterações a longo prazo na plasticidade sináptica.63,64 Schmitt e Matthies65 foram os primeiros a demonstrar alterações na acetilação no cérebro após a aprendizagem. Usando acetato radiomarcado, eles mostraram que a acetilação de histona após o treinamento comportamental foi sub-regulado no hipocampo, mas em outras regiões do cérebro. Levou um pouco mais de duas décadas para a acetilação de histona para obter outra olhada, desta vez no modelo Invertebrado clássico de aprendizagem de Aplysia californica66 onde a facilitação a longo prazo da força sináptica em resposta à administração de 5-HT aumentou a acetilação de histone H3 e histone H4.ao longo da última década, a acetilação da histona tem sido repetidamente ligada à aprendizagem e plasticidade tanto em sistemas de modelo invertebrados como em mamíferos, sendo hoje conhecida como um mecanismo vital subjacente tanto à consolidação da memória28,67-70 como à potenciação a longo prazo (LTP).69, 70 as alterações na acetilação da histona que acompanham a aprendizagem ocorrem rapidamente, atingindo um máximo de aproximadamente 60 minutos após o treino. Contudo, estas alterações globais na acetilação por histona são relativamente transitórias e voltam aos níveis basais 24 horas após o treino.69 o curso Temporal destas alterações na acetilação de histona combina muito bem com o seu papel proposto na transcrição de genes relacionados com a memória, ocorrendo na mesma escala de tempo que a onda inicial de transcrição que facilita a consolidação de memória e LTP.64 ,71-74
Quais são as marcas específicas de acetilação da histona que interagem com os processos de consolidação da memória e plasticidade? Na Aplysia, a facilitação a longo prazo está associada à acetilação de histona H3K14 e histona H4K8.66 os achados em modelos de roedores são mais variados. Por exemplo, o condicionamento contextual do medo aumenta a histona H3, mas não a histona H4, a acetilação na área hipocampa CA1, enquanto o treino de inibição latente tem o resultado oposto.O condicionamento do medo aumenta também a expressão do ARNm homer1 no hipocampo, que é acompanhado por um aumento da acetilação de histona H3 no promotor homer1 sem alteração na acetilação de histona H4.75 estudo sobre envelhecimento e memória mostrou que, em ratos jovens, o medo condicionado aumento da acetilação em H3 (K9 e K14) e H4 (K5, K8, e K12), enquanto que os camundongos mais velhos tinham deficiências de memória e eram deficientes H4K12 acetilação.76 Morris Water Maze treinamento aumenta a acetilação de H3 (K9 e K14), H4 (K12), e H2B, mas a acetilação da H3 também foi encontrado em um visual-versão de plataforma esta tarefa, indicando que H3 acetilação poderia estar envolvido em mais passiva, espacial learning77; outro estudo constatou que o labirinto de água de formação aumenta H3K18 acetilação.78 ratinhos com uma deleção da enzima histona deacetilase HDAC2 tiveram memória aumentada e plasticidade sináptica, e aumentaram a acetilação H4K5 e H4K12.Em fatias hipocampais, a indução do LTP pela estimulação forskolin aumentou a acetilação H3K14.É evidente que diferentes paradigmas de formação revelaram que padrões específicos de acetilação de histona estão associados a formas específicas de memória e plasticidade, mas a acetilação de resíduos de lisina de histona H3 ou histona H4 são as modificações mais frequentemente notificadas.os grupos acetilo são adicionados aos resíduos de lisina da cauda da histona pelas enzimas da acetiltransferase (HAT). CREB-binding protein, CBP, is a transcriptional co-activator with intrinsic HAT activity. CBP binds CREB, a transcription factor that is a well-known mediator of transcription of memory-related genes.81,82 muitos grupos têm usado ferramentas genéticas para dissecar o papel do CBP na memória, E agora entendemos que tanto a atividade Hat 68 e CREB-binding activity83 do CBP são importantes para a formação de memória de longo prazo e LTP de fase tardia. HDAC inibição pode resgate de déficits de memória em algumas cepas de ALFÂNDEGA e camundongos mutantes,28,68, mas a valorização da memória e plasticidade por HDAC inibição requer CREB e a interação do CBP com CREB,70,84, que implica CREB mediada por genes alvos de regulação por parte da histona modificação na memória. Os chapéus estreitamente relacionados p300 e PCAF também foram implicados na aprendizagem e memória, embora seus papéis precisos e os alvos de sua atividade acetiltransferase parecem diferir dos do CBP.85-88
As enzimas histone deacetilase (HDAC) são responsáveis pela remoção dos grupos acetilo das caudas de histona, agindo em oposição aos chapéus. Existem actualmente 18 enzimas HDAC identificadas, divididas em quatro classes diferentes baseadas na sequência e estrutura. No SNC dos mamíferos, as enzimas de classe I (HDAC1, HDAC2, HDAC3 e HDAC8) são as mais ativas na regulação da formação da memória, enquanto outras estão envolvidas em diferentes processos plásticos, tais como estresse, depressão e dependência.89 a evidência de apoio é farmacológica e genética. A sobreexpressão do HDAC2 resulta em perda de memória a longo prazo e LTP hipocampal, enquanto o nocautear tem o efeito inverso. A sobreexpressão do HDAC1 não produz quaisquer diferenças na aprendizagem ou plasticidade, indicando que o HDAC2, mas não o HDAC1, é particularmente importante para a memória.Em ratinhos,a eliminação condicional do HDAC3 no hipocampo dorsal aumenta a memória contextual do medo a longo prazo, 90 um efeito que é fenocopiado por inibição farmacológica específica do HDAC3. A perfusão intra-heppocampal do inibidor HDAC específico da classe I, MS-275, aumenta a memória a longo prazo para a localização do objecto; O MS-275 inibe preferencialmente o HDAC1 e o HDAC2 sobre o HDAC3 e o HDAC8, o que suporta a importância do HDAC2 na memória.91 as enzimas HDAC não se ligam directamente ao ADN, mas funcionam como partes de complexos grandes e multisubunit repressores.92 HDAC1 e HDAC2 podem ser encontrados como parte dos complexos de repressores Sin3a, NurD e Co-REST, enquanto HDAC3 é encontrado com os co-repressores N-CoR e SMRT. Adicionalmente, o complexo Co-repressor Sin3a interage com SMRT e N-CoR, então HDAC2 e HDAC3 podem ser encontrados em promotores juntos ou separadamente, adicionando outra camada de complexidade e especificidade para a regulação da modificação histona.93 ainda falta ver onde e quando os vários complexos Co-repressores estão localizados, e exatamente o que os recruta. Um grande número de fatores reguladores da transcrição foram identificados que poderiam interagir e recrutar a atividade repressiva da deacetilase, tornando o quebra-cabeça desses reguladores a montante da acetilação de histona ainda mais interessante e complicado.os inibidores da histona deacetilase de molécula pequena estão agora amplamente disponíveis, e têm sido usados em muitos sistemas experimentais. Estes medicamentos pertencem a uma variedade de famílias químicas e ostentam vários graus de especificidade em que as enzimas HDAC são alvo.As experiências realizadas na Aplysia revelaram que o tratamento com trichostatina-a (TSA) melhorou a facilitação a longo prazo.Em roedores, TSA e outro inibidor de HDAC, butirato de sódio (NaB), melhorar a LTP em fatias hipocampais ex vivo 69,70 e formação de memória in vivo após administração sistémica.69 a perfusão de TSA directamente no hipocampo também aumenta a memória contextual do medo, mas não a memória de curto prazo ou o medo alimentado independente do hipocampo.70 os efeitos potenciadores da memória dos inibidores do HDAC não se limitam à memória contextual e espacial, o que nos diz que a inibição do HDAC pode facilitar a hiperacetilação da histona em processos plásticos fora do hipocampo. Por exemplo, a perfusão de um inibidor de HDAC diretamente na amígdala lateral aumenta a memória para a associação tom-footshock do condicionamento do medo, e LTP na amígdala também é potenciado pela inibição de HDAC.Os processos de memória para além da aquisição e consolidação são também influenciados pela acetilação de histona. Reconsolidation, o fenômeno de um consolidado de memória, tornando-se temporariamente lábil quando recorde-se, envolve muitos dos mesmos mecanismos moleculares como o inicial de consolidação, e a extinção, que é o enfraquecimento de uma anteriormente aprendidas associação, compartilhar muitos comportamentais e mecanismos bioquímicos com a aquisição de memória.96-100 O córtex frontal desempenha um papel importante na extinção dos processos, e que tem sido relatado que o tratamento sistêmico com o inibidor de HDAC ácido valpróico (VPA) melhora a extinção do medo condicionado pelo aumento da acetilação de bdnf promotor regiões P1 e P4 (e, portanto, aumento da expressão de BDNF exão IV) no córtex pré-frontal.101 pesquisadores também descobriram que a administração do VPA facilita tanto a reconsolidação quanto a extinção de uma memória condicionada do medo, dependendo das condições de recuperação da memória.102 o hipocampo também desempenha um papel na aprendizagem da extinção, demonstrada pela extinção aumentada da memória do medo que resulta da injeção intrahippocampal do inibidor HDAC TSA antes da recuperação da memória.103 a extinção da memória do medo, que é dependente da amígdala, também é potenciada por um único tratamento com butirato de sódio.Embora os agentes altamente específicos estejam actualmente em desenvolvimento e tenham visto alguma utilização experimental limitada,78,90,91,105 a maioria dos inibidores de HDAC (TSA, VPA, SAHA, NaB) afectam uma vasta gama de enzimas de HDAC.Nem sempre é possível ter a certeza se os efeitos da inibição do HDAC são atribuíveis à acetilação alterada de histona ou proteinas não histona106; estes medicamentos são ferramentas poderosas no arsenal do investigador, mas tendem a ser marretas em vez de bisturis finos. O uso de inibidores de HDAC forneceu evidências poderosas de que a acetilação de histona desempenha um papel fundamental nos processos normais de memória e plasticidade. Eles também nos mostraram que as enzimas HDAC são capazes de regular negativamente a memória, como a aprendizagem e plasticidade são ambos potenciados por sua inibição.
O regulamento multifactor, Multicamadas, da acetilação de histona em processos de memória molecular apresenta dificuldades para a pesquisa, e será necessário um grande esforço para dissecar os mecanismos que permitem as atividades precisas e opostas dos complexos HAT e HDAC. Esta complicação apresenta um grande número de potenciais alvos para a manipulação farmacológica e genética à espera de ser explorada por experimentadores. Outras enzimas modificadoras da histona, envolvidas na fosforilação e metilação e implicadas na memória, estão sendo encontradas para interagir com os complexos contendo chapéu e HDAC. A acetilação histona é importante, mas, quando se trata de memória, está longe de ser o único jogo na cidade. A investigação dos detalhes da acetilação da histona, juntamente com a acção combinada e a conversa cruzada com as metiltransferases da histona complexadas e com as histonas cinases, proporcionarão pistas de investigação para os próximos anos.