Exercício/trainingEdit
Muitas adaptações bioquímicas do músculo esquelético, que ocorrem durante uma única sessão de exercício ou de um longo tempo de treinamento, tais como o aumento da biogênese mitocondrial e capacidade, o aumento do glicogênio muscular, e um aumento nas enzimas especializadas na captação de glicose nas células, tais como GLUT4 e hexoquinase II são pensados para ser mediada, em parte, pela AMPK quando ela é ativada. Além disso, descobertas recentes podem sugerir um papel AMPK direto no aumento do suprimento sanguíneo para as células musculares exercitadas/treinadas, estimulando e estabilizando tanto a vasculogênese quanto a angiogênese. No seu conjunto, estas adaptações muito provavelmente resultam de aumentos temporários e mantidos da actividade AMPK, resultantes de aumentos na proporção AMP:ATP durante períodos de exercício e de formação a longo prazo.durante uma única luta de exercícios agudos, AMPK permite que as células musculares em contração se adaptem aos desafios energéticos aumentando a expressão da hexoquinase II, translocação do GLUT4 para a membrana plasmática, para a captação de glucose e estimulando a glicólise. Se os ataques de exercício continuarem através de um regime de treinamento de longo prazo, AMPK e outros sinais facilitarão a contratação de adaptações musculares, escoltando a atividade das células musculares para uma transição metabólica resultando em uma abordagem de oxidação de ácidos graxos para a geração ATP, em oposição a uma abordagem glicolítica. AMPK realiza esta transição para o modo oxidativo do metabolismo através da regulação e activação de enzimas oxidativas como a hexocinase II, PPARalpha, PPARdelta, PGC-1, UCP-3, citocromo C e TFAM.a actividade de AMPK aumenta com o exercício e o complexo LKB1/MO25/STRAD é considerado o principal AMPKK a montante da proteína 5′-AMP-activada pela cinase fosforilante da subunidade α de AMPK na Thr-172. Este fato é intrigante considerando que, embora a abundância de proteínas AMPK tenha sido mostrado para aumentar no tecido esquelético com treinamento de Resistência, seu nível de atividade tem sido mostrado para diminuir com treinamento de resistência em ambos os tecidos treinados e não treinados. Atualmente, a atividade de AMPK imediatamente após uma luta de 2 horas de exercício de um rato treinado em resistência não é clara. É possível que exista uma ligação directa entre a diminuição observada na actividade do AMPK no músculo esquelético treinado em resistência e a diminuição aparente na resposta do AMPK ao exercício com treino de resistência.
Controvérsia em relação ao papel de AMPK na adaptação de exercícios de treinamento
embora a ativação AMPKalpha2 tem sido considerada importante para adaptações mitocondriais para exercícios de treinamento, um estudo recente investigando a resposta ao treinamento de exercícios em ratos nocaute AMPKa2 se opõe a esta ideia. Seu estudo comparou a resposta ao treinamento de exercício de várias proteínas e enzimas em ratos nocaute de tipo selvagem e AMPKalpha2. E mesmo que os ratos nocaute tivessem marcadores basais mais baixos da densidade mitocondrial (COX-1, CS e HAD), estes marcadores aumentaram de forma semelhante aos ratos de tipo selvagem após treino de exercício. Estes achados são apoiados por outro estudo que também mostra nenhuma diferença nas adaptações mitocondriais para exercícios de treinamento entre o tipo selvagem e os ratos nocaute.
Maximum life spanEdit
The C. elegans homologue of AMPK, aak-2, has been shown by Michael Ristow and colleagues to be required for extension of life span in states of glucose restriction mediating a process named mitohormesis.
metabolismEdit lipídico
um dos efeitos do exercício é um aumento no metabolismo de ácidos gordos, que fornece mais energia para a célula. Uma das principais vias de regulação da oxidação dos ácidos gordos por AMPK é a fosforilação e inactivação da acetil-CoA carboxilase. Acetil-CoA carboxilase (ACC) converte acetil-CoA em malonil-CoA, um inibidor da caritina palmitoiltransferase 1 (CPT-1). O CPT-1 transporta ácidos gordos para as mitocôndrias para oxidação. A inactivação da ACC resulta, portanto, num aumento do transporte de ácidos gordos e subsequente oxidação. Pensa-se também que a diminuição da malonil-CoA ocorre como resultado da malonil-CoA descarboxilase (MCD), que pode ser regulada por AMPK. O MCD é um antagonista do ACC, descarboxilando malonil-CoA ao acetil-CoA, resultando em diminuição do malonil-CoA e aumento da oxidação do CPT-1 e do ácido gordo.AMPK também desempenha um papel importante no metabolismo lipídico no fígado. Há muito tempo que se sabe que a ACC hepática tem sido regulada no fígado por fosforilação. AMPK também fosforilatos e inactiva a 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA redutase (HMGCR), uma enzima chave na síntese do colesterol. HMGR converte 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA, que é feita de acetil-CoA, em ácido mevalônico, que então viaja por vários passos mais metabólicos para se tornar colesterol. AMPK, portanto, ajuda a regular a oxidação de ácidos graxos e síntese de colesterol.a insulina é uma hormona que ajuda a regular os níveis de glucose no organismo. Quando a glicemia é alta, a insulina é libertada das ilhotas de Langerhans. A insulina, entre outras coisas, facilitará a captação de glucose nas células através do aumento da expressão e translocação do transportador de glucose GLUT-4. Em condições de exercício, no entanto, os níveis de açúcar no sangue não são necessariamente elevados, e a insulina não é necessariamente ativada, no entanto, os músculos ainda são capazes de trazer glicose. O AMPK parece ser, em parte, responsável por esta captação de glucose induzida pelo exercício. Goodyear et al. observou-se que com o exercício, a concentração de GLUT-4 foi aumentada na membrana plasmática, mas diminuiu nas membranas microssomais, sugerindo que o exercício facilita a translocação da GLUT-4 vesiculosa para a membrana plasmática. Enquanto o exercício agudo aumenta a translocação GLUT-4, o treino de resistência irá aumentar a quantidade total de proteína GLUT-4 disponível. Foi demonstrado que tanto o tratamento da contracção Eléctrica como o tratamento com AICA ribonucleótido (AICAR) aumentam a activação do AMPK, a captação de glucose e a translocação GLUT-4 no músculo traseiro do rato perfundido, ligando a captação de glucose induzida pelo exercício à AMPK. As injecções crónicas de AICAR, simulando alguns dos efeitos do treino de resistência, também aumentam a quantidade total de proteína GLUT-4 na célula muscular.
duas proteínas são essenciais para a regulação da expressão GLUT-4 a um nível transcritional – factor potenciador dos miócitos 2 (MEF2) e factor potenciador do GLUT4 (GEF). Mutações nas regiões de ligação ao ADN para qualquer uma destas proteínas resultam na ablação da expressão transgene GLUT-4. Estes resultados levaram a um estudo em 2005 que mostrou que AMPK diretamente fosforila o GEF, mas não parece ativar diretamente o MEF2. O tratamento com AICAR demonstrou, contudo, aumentar o transporte de ambas as proteínas para o núcleo, bem como aumentar a ligação de ambas à região promotora GLUT-4.há outra proteína envolvida no metabolismo dos hidratos de carbono que merece ser mencionada juntamente com a GLUT-4. A enzima hexoquinase fosforilata um açúcar de seis carbonos, mais notavelmente a glucose, que é o primeiro passo na glicólise. Quando a glucose é transportada para a célula, é fosforilada pela hexocinase. Esta fosforilação impede a glicose de deixar a célula, e ao mudar a estrutura da glicose através da fosforilação, diminui a concentração de moléculas de glicose, mantendo um gradiente para que mais glicose seja transportada para a célula. Hexokinase II transcription is increased in both red and white skeletal muscle upon treatment with AICAR. With chronic injections of AICAR, total protein content of hexokinase II increases in rat skeletal muscle.
MitochondriaEdit
Mitochondrial enzymes, such as cytochrome c, succinate dehydrogenase, malate dehydrogenase, α-ketoglutarate dehydrogenase, and citrate synthase, increase in expression and activity in response to exercise. A estimulação AICAR de AMPK aumenta o citocromo c e δ-aminolevulinato-sintase (ALAS), uma enzima limitadora da taxa envolvida na produção de heme. A malato desidrogenase e o succinato desidrogenase também aumentam, assim como a actividade da citrato-sintase, em ratos tratados com injecções aicas. Inversamente, em ratos nocaute LKB1, há diminuições na actividade citocromo c e citrato sintase, mesmo que os ratos sejam “treinados” por exercício voluntário.AMPK é necessário para uma maior expressão no músculo esquelético do receptor gama activado pelo proliferador de peroxisoma, em resposta à depleção de creatina. PGC-1α é um regulador transcritional para genes envolvidos na oxidação de ácidos graxos, gluconeogênese, e é considerado o regulador principal para a biogênese mitocondrial.
para fazer isso, ele aumenta a atividade de fatores de transcrição como o fator respiratório nuclear 1 (NRF-1), o fator potenciador de miócitos 2 (MEF2), o fator da célula hospedeira (HCF), e outros. Ele também tem um ciclo de feedback positivo, melhorando sua própria expressão. Tanto o MEF2 como o elemento de resposta do campo (CRE) são essenciais para a actividade do promotor PGC-1α induzida pela contracção. Os ratos nocaute LKB1 mostram uma diminuição na PGC-1α, bem como nas proteínas mitocondriais.a hormona tiroideia e a hormona tiroideia regulam alguns processos semelhantes. Conhecendo estas semelhanças, Winder e Hardie et al. desenhou uma experiência para ver se o AMPK foi influenciado pela hormona da tiróide. Eles descobriram que todas as subunidades de AMPK foram aumentadas no músculo esquelético, especialmente no soleus e quadriceps vermelhos, com tratamento hormonal da tiróide. Houve também um aumento na fosfo-ACC, um marcador de atividade AMPK.foi relatado que a perda de AMPK alterou a sensibilidade das células sensíveis à glucose através de mecanismos mal definidos. A perda da subunidade AMPKa2 nas células beta pancreáticas e nos neurónios hipotalâmicos diminui a sensibilidade destas células a alterações na concentração de glucose extracelular. Além disso, a exposição de ratos a episódios recorrentes de hipoglicemia/glucopénia induzidas pela insulina reduz a activação do AMPK no hipotálamo, ao mesmo tempo que suprime a resposta contra-regulamentar à hipoglicemia. A activação farmacológica da AMPK através da administração de AICAR activador da AMPK, directamente no hipotálamo, pode aumentar a resposta contra-regulamentar à hipoglicemia.
Lysosomal danos, doenças inflamatórias e metforminEdit
AMPK é recrutado para lisossomos e regulamentado em lisossomos através de vários sistemas de significado clínico. Isso inclui o AXIN – LKB1 complexo, agindo em resposta à glicose limitações de funcionar de forma independente do AMP, com sensor que detecta baixa a glicose como ausência de frutose-1,6-bisphosphate através de um conjunto dinâmico de interações entre lysosomally localizada V-ATPase-aldolase em contato com o retículo endoplasmático localizada TRPV. Um segundo AMPK-sistema de controle localizada lisossomos depende do Galectin-9-TAK1 sistema e ubiquitination respostas às controlado por deubiquitinating enzimas como a USP9X levando a ativação da AMPK em resposta a lysosomal dano, uma condição que pode ocorrer bioquimicamente, fisicamente através de agregados de proteína, tais como proteopathic tau na doença de Alzheimer, sílica cristalina causar silicose, cristais de colesterol, causando a inflamação através de NLRP3 inflammasome e ruptura de lesões ateroscleróticas, cristais de urato associados com a gota ou durante a invasão microbiana, tais como Mycobacterium tuberculose ou coronavírus que causam SARS. Ambos os sistemas lisossomalmente localizados acima que controlam o AMPK activam-no em resposta à metformina, um medicamento anti-diabetc amplamente prescrito.algumas evidências indicam que AMPK pode ter um papel na supressão tumoral. Estudos descobriram que AMPK pode exercer a maioria, ou mesmo todas, as propriedades de supressão do tumor da cinase B1 do fígado (LKB1). Adicionalmente, os estudos em que o activador AMPK metformina foi utilizado para tratar a diabetes encontraram uma correlação com um risco reduzido de cancro, em comparação com outros medicamentos. Gene knockout e queda de estudos com camundongos descobriu que ratos sem o gene para expressar a AMPK, têm maiores riscos de desenvolver linfomas, embora o gene foi nocauteado globalmente, em vez de apenas em células B, que era impossível concluir que AMP nocaute tinha célula autónoma efeitos dentro de tumor de células progenitoras.em contrapartida, alguns estudos associaram o AMPK a um papel de promotor de tumor, protegendo as células cancerígenas do stress. Assim, uma vez que as células cancerosas se formaram em um organismo, AMPK pode trocar de proteção contra o câncer para proteger o próprio câncer. Estudos descobriram que as células tumorais com ko AMPK são mais suscetíveis à morte por fome de glicose ou desapego da matriz extracelular, o que pode indicar que AMPK tem um papel na prevenção destes dois resultados. Não há evidência direta de que inibir o AMPK seria um tratamento eficaz do câncer em seres humanos.